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SENEP 2014, Palma de Mallorca
COMUNICACIÓN NEURONAL Y METABOLISMO SINÁPTICO
en epilepsia infantilÀ. Garcia-Cazorla, Elisenda Cortès Saladelafont.. NEUROLOGÍA
Sofia Duarte. INSTITUTO DE MEDICINA MOLECULAR, Lisboa.
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Comunicación neuronal Metabolismo sináptico
ENFERMEDADES NEUROPEDIATRICA
S
ECM
NT
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIÓN Y COMUNICACIÓN SINÁPTICA en
epilepsia, trastornos cognitivos , neuropsiquiátricos,…
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EPILEPSIA Y SINAPSIS MECANISMOS
• ¿Vías de NTs y señalización sináptica?
• ¿Vías metabólicas sinápticas?
• ¿Fenotipos sinápticos?
• ¿Patrones de conectividad?
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Síntesis NT
Transportadores V, M
Ciclo vesicular
Proteínas SNARE
Zona activa
Canales, Receptores
Mitocondrias preS
PRESINÁPTICO
Receptores:
Glut:NMDA,AMPA
GABA (A)
Canales
Densidad Post-S
Vías de señalización
POSTSINÁPTICO
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¿CÓMO ESTUDIAR LA SINAPSIS?
BIOLOGÍA CELULAR METABOLISMO (lecciones de los ECM)
Proteínas, Receptores, Vías de señalización
Aminoácidos, glutamato, GABA
Lípidos
Neurotransmisores
Glucosa, Lactato, ATP, mitocondrias
Alto consumo energético
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PROCESO DINÁMICO
EQUILIBRIO E/I
PLASTICIDAD
SINAPSIS y CEREBRO EN DESARROLLO
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EPILEPSIA PEDIÁTRICA Y :
EQUILIBRIO EXCITATORIO/INHIBITORIO
BIOLOGÍA CELULAR, PROTEÍNAS SINÁPTICAS
METABOLISMO DE LA SINAPSIS
Conceptos Literatura
Ejemplos experiencia grupo HSJD
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EQUILIBRIO EXCITATORIO/INHIBITORIO
Nueva perspectiva comprensión de la función cerebral Equilibrio GABA----GLUTAMATOGABA excitatorio en primeras etapas desarrolloReceptores NMDA y AMPA hiperexpresadosCerebro del niño tiende a la hiperexcitabilidad
PLASTICIDAD aumentada en el niño.
Mayor expresión de R de AA excitatorios y neurotrofinas. Implicación de la “synaptic strenght“, LTP, LTD
Holmes et al, 2013
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RETT, MECP2 EE PRECOCES tipo Ohtahara
y West
EQUILIBRIO E/I en diversas encefalopatías precoces
KCC2/NKCC1 disminuido en LCR
NKCC1 KCC2
NKCC2 aumenta durante los 2 primeros años de vida y contribuye al paso del GABA de excitatorio a
inhibitorio
Duarte et al, 2013
KCC2/NKCC1 disminuido en LCR
O-105
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KCC2/NKCC1
alterado• Síndrome de Rett ( Duarte et al, 2013)
• Encefalopatías epilépticas precoces (Duarte et al, unpublished)
• Esclerosis tuberosa (Talos et al, 2012)
• Síndrome X Frágil ( Tyzio et al, 2014)
• Autismo (Kant et al, 2013)
• Convulsiones neonatales (Scott et al, 2012)
MECANISMO COMÚN EN DIVERSAS PATOLOGÍAS
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SV2
MUNC 18-1
VAMP 2
SNAP 25
Syntaxin 1
SHANK
MAGI 2GRIN2AGRIN2B
NEUREXINA
NEUROLIGINA
PROTEÍNAS SINÁPTICAS EN EPILEPSIA PEDIÁTRICA.
Algunos ejemplos
VAMP-2: E. idiopática generalizada
MUNC18-1 o STXBP1: Ohthara, West, Dravet
SV2: fisiopatología E. temporal. Unión levetiracetam.
GRIN 2A, 2B: EE precoces, discapacidad intelectual
GABA a
MAG12: West.
GABA a: crisis febriles plus, EJ mioclónica. SHANK3: Phelan-McDermid (TEA, crisis)
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NEUROLIGINA2
SNAP25
Proteínas sinápticas en tejido cerebral de displasias corticales (N:18; 2-17 años; predominio frontal y FCD2a). Unidad Epilepsia, HSJD and IMM, Lisbon unpublished
mRNA
TNPSi. RATON
TEA
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PROTEIN
AS SINÁPTICAS Y
EPILESIA PEDIATRICA
• Mutaciones en proteínas sinápticas determinan síndromes epilépticos concretos
• Una misma proteína implicada en epilepsias diferentes o trastornos no epilépticos (discapacidad intelectual, TEA)
• Estudio de expresión de las proteínas sinápticas nos puede informar sobre la fisiopatología de comunicación neuronal en diferentes patologías
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ASTROCITO
GLIOTRANSMISORES:Glutamato, Serina, ATP….
EPILEPSIA : PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL METABOLISMO
SINÁPTICO
Neurotransmisores
Lípidos
ATP
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GLY
GABAGLUT
NEUROTRANSMISORESSISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN IMPLICADOS EN EPILEPSIA
GABAGLUT
NT excitatorioNKH, GlyT
Adenosina, neuroprotector, antiepiléptico ?
Agonistas A1R beneficiosos en modelo Dravet y conv febriles. Gu et al, 2014
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ALGUNOS RESULTADOS INTERESANTES EN NEUROTRANSMISIÓN (LCR) Y EPILEPSIA
EE precoz de diversa etiología (N: 50).
Disminución severa metabolitos SEROTONINA y DOPAMINA en epilepsia neonatal.
Alteración VMAT? AADC?
Sigatullina et al, unpublished
Pacientes con disminución de Vit B6 (N: 10) y EE en la mayoría. PNPO negativo. Diversas etiologías.
5/10 mejoran la epilepsia, algunos considerablemente, con Piridoxal P
Cortès –Saladelafont et al, unpublished. O-96
PLP
Rilstone et al, 2013
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EPILEPSIA Y METABOLISMO ENERGÉTICO
Aumento demanda energética:
TransporteMovilizaciónLiberación VESÍCULAS (RRP)
MantenimientoPOTENCIAL MEMB(40% ATP consumido por la bomba Na/K)
Tras despolarización repetida y desincronizada : DÉFICIT ENERGÉTICO
ATP actúa como un NT. Receptores P2X : DIANA EN ESTATUS
Hengel et al, 2013
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Astrocito
Capilar
Neurona
glucosa
glucosaglucosa
acetat
GABA
GABA
GABA
lactato lactato piruvato
glutamina
glutamina
glutamato
glutamato
glutamato
Glut1 Glut1
Ciclo de Krebssuccinato
AcetilCoA
α-cetoglutarato α-cetoglutarato
succinato
AcetilCoA
Glut1
Ciclo de Krebs
T. AnapleróticaA.Triheptanoico
Marín-Valencia, 2013
LÍPIDOSLÍPIDOS
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METABO
LISMO
ENERG
ÉTICO
Y EPILEPSIAAumento demanda energética con posterior
déficit, disfunción glial
MECANISMO COMÚN EN DIVERSAS EPILEPSIAS
Lactato
Acetil-CoA
ATP
Lípidos membrana
Alt GABA/GLUT
Alteración potencial membrana, modulación prot y receptores
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EPILEPSIA Y LÍPIDOS SINÁPTICOS (regulan la NT)
Ciclo vesicular Interacción proteínas SNARE
Phospholipasa D (exocitosis)Colesterol (biogenesis vesículas, fusión, formación R)
Sphingosine,Arachidonic acid, Palmitic FA Esfingolípidos: formación R
2-AG (2-arachidonoyl-glycerol), endocanabinoide, estimula CBR1 y suprime la liberación de glutamato
Efectos antiepilépticos cannabinoidesEpilepsia, Mayo 2014
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Glycero-phospholipids
LCFAVLCFA
Glucose 1-P
Glucose 6-P
F 1,6-BP
GA3-P
6-P-gluconolactone
Ribulose 5-P
DHAPSerine Glycerol 3-P
Oxaloacetate
citrate
Acetyl-CoA
Pyruvate
Acetyl-CoA
citrate
NADH
Vitamine B5
Coenzyme A
Acetoacetyl CoA
HMGCoA
Mevalonate
CholesterolUbiquinone
Dolichol
NADPH
1,3-DPG
3-PG
Acyl-DHAP
Alkyl-DHAP
Plasmalogens
Diacylglycerol
3-Ketosphinganine
Ceramide
Sphingolipids
FattyAldehyde
Fatty acyl-CoA
NAD+
Isocitrate
NADP+
NADPH
NADPHNADP+
NADPH
NADPH
+
NADPHFatty alcohol
Fatty acids
PhosphatidateNAD
Malonyl-CoA
NAD
CoA
phosphopantetheine.
DEFECTOS DE LA SÍNTESIS DE LÍPIDOS COMPLEJOS (Categoría emergente de ECM)
Algunos defectos son causa de EPILEPSIA REFRACTARIA PRECOZ
GM 3 SINTASA (Lactosilceramida)
Defectos anclaje GPI
EOVL-4: Elongasa ácidos grasos (ictiosis, cataratas)
FA2H: Hidrolasa ácidos grasos tipo 2 (similar INAD, tipo de NBIA)
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¿PODEMOS INTEGRAR ESTOS MECANISMOS DE UNA MANERA COMPRENSIBLE?
¿NUEVAS CLASIFICACIONES FISIOPATOLÓGICAS?
¿NUEVAS APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS?
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Neurona
Glía
Glía
Glía
Disrupción neuronal
Disrupción astroglial
↑ Expresión de R glutamatérgicos↓Transmisión GABAérgica↑Vesículas sinápticas de liberación rápidaAlteración metabolismo energético y lípidos sinápticos
↓ Expresión canales K↓ GAP junctions Disfunción de aquoporinas↑ Adenosina quinasa↓ Glutamina sintasaDisminuye la producción de lactatoDisminuye la recaptación de glutamato
MECANISMOS COMUNES
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![Page 26: Epilepsia y sinapsis](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062300/55924a1e1a28ab2f1f8b4609/html5/thumbnails/26.jpg)
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Epilepsia como ejemplo muy ilustrativo del estudio de las enfermedades neuropediátricas a través de la disfunción sináptica
Necesidad de integrar la neurobiología en nuestros conocimientos clínicos
Visión más “realista” y orientada al tratamiento
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