Download - ERİŞKİNDE ASTIM FENOTİPLERİ
ERİŞKİNDE ASTIM FENOTİPLERİ
Dr.BİLUN GEMİCİOĞLU
İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları ADİmmünoloji ve Allerji
Hastalıkları BD
Fenotip kavramı ve klinik fenotipler
Küme analizleri
Hücresel ve bronkoskopik fenotipler
Endotip Kavramı
Erişkinde astım içtipleri (Fenotip-Endotip) tedavisi
Sunum Planı
TEDAVİ ÖNCESİ KLİNİK ÖZELLİKLERSemptomlar Noktürnal
SemptomlarFEV1 veya PEF
Hafif intermitan
< Haftada 1Ataklar dışında asemptomatik, normal PEF
≤ Ayda 2 Beklenenin ≥ % 80Değişkenlik < % 20
Hafif persistan
> Haftada 1Ancak her gün değil > Ayda 2 Beklenenin ≥ % 80’i
Değişkenlik % 20 - 30
Orta persistanHer günFiziksel aktivitede etkilenme
> Haftada 1 Beklenenin % 60 – 80’iDeğişkenlik > % 30
Ağır persistanSürekliGünlük aktivitede kısıtlanma
Sık Beklenenin ≤ % 60’ıDeğişkenlik > % 30
HASTALIK AĞIRLIĞINA GÖRE SINIFLAMA
Kontrol belirlemeÖzellikler Tam Kontrol
(hepsi olmalı)Kısmi Kontrol(herhangi biri/ hafta)
Kontrolsüz
Gün içi semptom Haftada ≤2 kez yada YOK
Haftada 2’den fazla
Gece uyanma YOK Varsa
Aktivite kısıtlaması YOK Varsa
Rahatlatıcıgereksinimi
Haftada ≤2 kez yada YOK
Haftada 2’den fazla
FEV1 ya da PEF Normal < %80 veya kendi en iyisi
Alevlenme YOK 1 veya fazla/yıl Haftada 1 kez
Anket ya da testler AKT= 25ACQ ≤0.75
AKT= 20-24ACQ 0.75-1.5
AKT ≤ 19ACQ ≥1.5
Bir haftada kısmen
kontrol atındaki
astımdaki 3 veya
daha fazla
özelliğin
bulunması
Astımda basamaklı tedavi şeması
Hasta Eğitimi ve Çevresel Kontrol
Gerektiğinde hızlı etkili β2-agonist
İLK SEÇENEK KONTROL EDİCİ TEDAVİDüşük doz İKS Düşük doz İKS
+ LABAOrta-yüksek
doz İKS+LABA4. basamak tdv+ oral KS
alternatif tdv alternatif tdv ve gerektiğinde ve gerektiğinde
LTRA Orta doz İKS LTRA Anti-IgE tdv
veya ve/veya
Düşük doz İKS + LTRA
Oral teofilin
veya
Düşük doz İKS + oral teofilin
Düz
enli
kont
rol
edic
iye
gere
k yo
k1.Basamak 2.Basamak 3.Basamak 4.Basamak 5.Basamak
LTRA: Lökotrien reseptör antagonistiLABA: Uzun etlili beta agonist
İKS: İnhaler kortikosteroid
azalt arttır
GOAL: oral steroid sonrası +7% kontrol artışı
20
80
100
0
60
40
Hastalar (%) SFC Faz IIFP Faz IISFC Faz IFP Faz I
Steroid kullanmamış (S1)
Düşük doz ICS (S2) Orta doz ICS (S3)
SFC ve oral kortikosteroidler
%+4
%+7
%+5
%+10
%+9%+7
Bateman ED. AJ RCCM 2004;170:836-844.
%70%78
%60
%75
%47
%62
Tedaviye beklenen yanıtı etkileyen faktörler (kontrolsüzlük nedenleri)
Yanlış tanı Duyarlı olunan ajana maruziyetin sürmesi Komorbiditelere bağlı kontrolsüzlük Tedaviye kompliansın inhaler teknik veya
uygun seçimin olmaması Zor astım fenotipleri (endotipleri ?)
Bel EH. Breath 2006; 3:2; 129-139
gen 1 + gen 2 + gen 3 ...+ çevre faktörü 1 + çevre faktörü 2 + ...
gen 1 gen 2 çevre faktörü 1
çevre faktörü 2
HASTALIK FENOTİPİ
Astım poligenik multifaktoryel farklı fenotipleri bulunan bir hastalıktır
+
Klinikte Fenotip Kavramı
Benzer klinik bulgular göstermekle birlikte;
farklı prognoz gösteren tedavisi farklı tedavi yanıtları farklı
Klinik ve fizyolojik fenotipler◦ Şiddete göre fenotipler◦ Alevlenme eğilimli◦ Tedaviye dirençli◦ Başlama yaşına göre◦ Obez◦ Fiks obstrüksiyonlu
Tetikleyicilere göre fenotipler◦ Aspirin ve/veya diğer nonsteroidal antiinflamtuar ilaçlar◦ Çevresel Allerjen◦ Mesleki allerjen veya irritan◦ Menstrüasyon◦ Egzersiz
İnflamatuar fenotipler◦ Eozinofilik◦ Nötrofilik◦ Pauci-granülositik
İlk Fenotip Sınıflamaları
Wenzel SE. Lancet. 2006, 26;368:804-13.
Wenzel SE. Lancet 2006; 368: 804-13
Klinik fenotip çalışmaları
İnflamatuar fenotipler
Nötrofilik astım
Eozinofilik astım
Karışık granülositik
astım
Paucigranülositik astım
0 5 10 15 20 25 30 35 40
%20
%41
%8
%31
Simpson JL. Respirology 2006; 11: 54-61
İnflamasyona göre fenotiplerNon-eozinofilik astım Eozinofilik astım
Normal eozinofil sayısı (<%1,9)
Yüksek eozinofil sayısı
Normal nötrofil sayısı (<%61)
PaucigranulositikKontrol altında veya intermitan astımBaşka tanı
EozinofilikTipik astım, sıklıkla atopik hastalıkla birlikteYetersiz IKS tedavisi
Yüksek nötrofil sayısı NötrofilikAkut infeksiyon (viral veya bakteriyel)Kronik infeksiyon (chlamydia, adenovirus)Hava kirliliği (ozon, NO2)Mesleksel ajanlarEndotoksin maruziyetiObezite
Karışık granülositik(Ağır) astım atağıDirençli astım
Haldar P et al JACl 2007:119;1043
Küme Analizi
1. Bir popülasyonda önceden belirlenen çok sayıdaki değişkene göre benzerlikleri belirlemek
2. Benzer özelliklerin ağırlıkta olduğu kişileri kümelerde toplamak
Çalışmaya alınan hastalar;1. Birinci basamak / hafif-orta astımlı
olgular / n:1842. İkinci basamak / zor-dirençli astımlı
olgular / n: 1873. Daha önce başka bir çalışmaya
katılmış zor astımlı olgular / n:68
Haldar P et al AJRCCM 2008;178:218-224
Küme Analizi ile Astım Fenotipleri
Küme analizinde araştırılan özellikler
Atopi Değişken havayolu obstriksiyonu İndükte balgamda eozinofil Semptomlar (modifiye astım kontrol skoru) Cinsiyet, yaş Vücut kitle indeksi Metakolin PC20 (bazı olgularda)
Haldar P. Am J Respir Crit Care Med 2008, 178: 218-24
Birinci basamak kümeleri(hafif-orta astımlı)
Erken başlayanAllerjikSemptom +Eozinofilik inf +
ObezKadınSemptom +Non-eozinofilik
Benign astımAktif semptom yokAtak seyrek
Küme 1 Küme 2 Küme 3
Haldar P. Am J Respir Crit Care Med 2008, 178: 218-24
İkinci basamak kümeleri
1. Erken başlayan allerjik astım
◦ Eozinofilik◦ Sık atak
2. Obez, kadın◦ Non-eozinofilik◦ Semptom yoğun
3. Erken başlayanAllerjikSemptom yoğunNon-eozinofilik
4. Geç yaşta başlayan
EozinofilikSık atakAz semptom
Haldar P. Am J Respir Crit Care Med 2008, 178: 218-24
Haldar P. Am J Crit Care Med 2008
Küme analizli fenotip çalışması
Severe Asthma Research Program’ a katılan hastalar n:726
Analizde kullanılan değişkenlerDemografik özelliklerBaşlangıç yaşı, süresiSemptomlar, ilaç gereksinimiAstım kontroluSFT, atopiSağlık harcaması
Moore WJ. Am J Crit Care Med 2010; 181: 315-23
SARP Çalışmasından Zor Astım Fenotipleri
Çoğu kadın Çoğu gençÇoğu atopikErken yaşta başlamış%40 ilaç kullanmıyor
Çoğu kadınYaşları biraz daha ileriÇoğu atopikErken yaşta başlamış%26 ilaç kullanmıyor
Obez kadınlarOrtalama yaş 50Daha az atopiGeç yaşta başlamışSFT orta derecede obstrüksiyon
K=EÇoğu atopikErken yaşta başlamışYüksek doz ilaç kul.
Çoğu kadınDaha az atopiGeç yaşta başlamışYarısı obezNötrofil ön planda%80 ağır astım
Moore WJ. Am J Crit Care Med 2010
Mavi: Hafif atopik astımYeşil: Hafif-orta atopik astımSarı: Geç başlangıçlı non atopik astımTuruncu:Ağır atopik astım Kırmızı: Fiks hava yolu obstrüksiyonu olan ağır astım
Moore WJ. Am J Crit Care Med 2010; 181: 315-23
ECRHSIIn:1895
EGEA2n:641
19 değişken (demografik öz., semptom, atak, tedavi, başlama yaşı, atopi, SFT, BHR)
Siroux V. Et al Eur Respir J. 2011; 38: 310-17
AVRUPA KÜME ANALİZİ SONUÇLARI
Aktif, ilaç kullanan, allerjik,
çocuklukta başlayan astım
(%36/34)
Aktif, ilaç kullanan,
yetişkin yaşta başlayan astım
(%19/15)
İnaktif, hafif, ilaç
kullanmayan, allerjik astım
(%28/24)
İnaktif, hafif, ilaç
kullanmayan, nonallerjik
astım(%15/25)
Siroux V. Eur Respir J. 2011; 38: 310-17
AVRUPA KÜME ANALİZİ SONUÇLARI
Epitel fırçalamaTh2 mRNA
Hafif-orta astımN:42
Th2 yüksekN: 22
Th2 düşükN:20
KontrolN:28
Th2 negatif
Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395
Hücresel Fenotipler: Th2’ye göre ayırım
Th2 yüksek
Atopik +++ Bronş aşırı duyarlılığı
daha belirgin Serum IgE daha
yüksek Eozinofili daha fazla Subepitelial fibrozis
Th2 düşük
Atopik
Non-eozinofilik fenotip
Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395
Hücresel Fenotipler: Th2’ye göre ayırım
Th2 yüksek grupta inhaler steroide daha iyi yanıt
Woodruff PG. Am J Respir Crit Care Med 2009; 108: 388-395
İndükte balgamda lökosit sayımı, IL-8, NESerumda CRP ve IL-6
Astımlı olgularN: 132
Non-nötrofilik astımN: 106
Nötrofilik astımN: 26
Kontrol N: 83
Wood LG. Chest 2012
Hücresel Fenotipler: Nötrofiliye göre ayırım
CRP ve IL-6 düzeyleri
Komorbid durumlar
Hücresel Fenotipler: Nötrofiliye göre ayırım
Wood LG. Chest 2012 prepublished
GERN: 22
SBIN: 13
EozinofiliN: 4
KombineN: 13
Nonspesifik
N: 6
Zor astımlı olgular n:58
Bronkoskopi: visuel skorlama (üst ve alt HY)BAL, endobronşial biopsi, fırçalamaTedaviye yanıt değerlendirilmesi; AKT ve FEV1
GER: gastro özofagial refluSBI: subakut bakteriel enfeksiyon
Good JT. Chest 2012; 141(3):599–606
Zor Astımda Bronkoskopiye göre Fenotipleme ve Tedavi
4 aylık astım tedavisi sonrası ACT ve FEV1 de değişiklik yok, bronkoskopi sonrası tedavi yanıtı (+)
Good JT. Chest 2012; 141(3):599–606
Zor Astımda Bronkoskopiye göre Fenotipleme ve Tedavi
Yanıtları
Bronkoskopik fenotipe özgün tedavi yanıtları
Good JT. Chest 2012; 141(3):599–606
Endotip kavramı (Biyolojik Mekanizma)
1. Klinik özellikler
2. Biomarker’lar
3. Akciğer fizyolojisi
4. Genetik
5. Histopatoloji
6. Epidemiyoloji
7. Tedaviye cevap
Anderson GP. Lancet. 2008Lötwall J. JACI 2011
Endotip:
Hastalığın, bir moleküler mekanizma veya tedavi yanıtı aracılığı ile patolojik ve fonksiyonel olarak tanımlanmasıdır.
Egzersiz ile indükte astım
Allerjik astımKayakçı astımıElit atletlerde görülen diğer astım tipleri
Erişkin yaşta başlayan astım
Aspirin duyarlı astımEnfeksiyon ile indüklenen astım Geç başlangıçlı hipereozinofilik astım
Fikshava yolu obstrüksiyonu
Non eozinofilik (nötrofilik) astım
Steroid cevabı zayıf astım
Non eozinofilik (nötrofilik) astımSteroid duyarlı olmayan eozinofilik astımObezite ile ilişkili hava yolu obstrüksiyonu
Fenotip Endotip
Anderson GP. Lancet. 2008
Fenotip’ten endotipe sınıflama
Fenotip Endotip Eozinofilik astım Allerjik astım
Aspirin duyarlı astımCiddi, geç başlangıçlı hipereozinofilik astım Allerjik Bronkopulmoner Mikozis [ABPM]
Atak eğilimli Allerjik AstımAspirin duyarlı astımGeç başlangıçlı hipereozinofilik ağır astım API pozitif okul öncesi wheezer ABPM Viral exacerbated asthma Premenstrual astım
Obezite ile ilişkili astım Obezite ile ilişkili hava yolu obstrüksiyonuSteroid bağımlı ağır astımGeç başlangıçlı hipereozinofilik ağır astım
Anderson GP. Lancet. 2008
Aspirin duyarlı astm
ABPA Allerjik astım
API + preschool wheezer
Ağır astımGeç
başlangıçlı/ hipereozinofilik
Cross-country
kayakçılarda astım
ASTIM ENDOTİPLERİ
Lötwall J. JACI 2011
nötrofilik
Allerjik Astım
Aspirin duyarlı astım
Allerjik Bronkopulmoner Aspergillozis
Geç başlangıçlı ağır astım
Klinik Rinit ve astım Sıklıkla ağır astım Mukus yapımı, sinüzit
Geç başlangıç, ağır astım
Mekanizma Th2 inflamasyon
Sisteinil lokotrien (LT) artışı
Havayolu kolonizasyonu
Non atopik inflamasyon
Histopatoloji Eozinofiller Eozinofiller BronşektaziEozinofili
Eozinofili
Biomarker Deri prick test (+), Sp IgE(+)
İdrar LT artmış Total IgE artmışEozinofili
Eozinofili
Akciğer fizyolojisi
Reversible obstrüksiyonAllerjen pozitif yanıt
Aspirin provokasyonu pozitif
Kısmi reversibilite, fiks hava yolu obstrüksiyonu
Reverzibl değil
Tedaviye yanıt SteroidlerAni-IgE
Anti-lökotrienlerAspirin desensitiz.
SteroidAntifungal
SteroidAnti-Il-5
Lötwall J. JACI 2011
Düşük FEV1
Semptomlar
Erken Başlangıç NötrofilikHafif, Orta şiddet ve ciddi allerjik
astımABPM
Geç başlangıç,kadın
Eozinofili az
Geç başlangıç
AERD/AERD-
Eozinofilik Obez
Karakteristikler
Endotip fonksiyonel ve fizyopatolojik mekanizmalarla belirlenmiş subtiplerdir. Son yıllarda 6 endotip tanımlanmıştır. Dördü ciddi astımlı hastalardır.
Küme analizlerinde tedavi yanıtlarına göre astımlı hastalar
iki ana gruba ayrılır
Tedavi sorunları yaşanan hastalar
(%30-40)
Tedaviye iyi yanıt veren,
erken yaşta başlayan, FEV1 leri
normal veya normale dönebilen, atopik astımlı hastalar
(%60-70)
Tedavi sorunları yaşanan astım fenotipleri(Astım İçtipleri)
• Cinsiyet• Yaş ve başlangıç yaşı
• Tetikleyen etken veya risk faktörü
• Fonsiyonel patoloji
• İnflamatuar özellikleri
• Tedaviye komplansı
• Komorbit durumları
• Stabilite durumu
• Farmokogenetik problemler
Gemicioğlu B.
İçtipe göre tedavi yaklaşımı• Cinsiyet: Kadınsa premenstrüel astım: LTRA- Progesteron
• Başlangıç yaşı: Geç başlangıçlı: hızlı fonksiyonel kayıp, çok azı allerjik
• Tetikleyen etken: etken yok edilmeli, sigara içmişse teofilin, aspirinde LTRA veya
desensitiz, atipiklerde makrolid
• Fonsiyonel patoloji: Küçük hy; HFAlı steroid denenebilir, fiks obs: termoplastı
• İnflamatuar özellikleri: Eoz: Anti-IL5, Nötrof: Anti TNFa, makrolid, zayiflat
• Tedaviye komplansı: psikolojik değer., inh. tekniği
• Komorbit durumları: Var olanı tedavi et
• Stabilite durumu: Tiotropium ekle veya Brittle, nocturnal astım; SC Betaagonist
• Farmokogenetik problemler: Steroid rezistansı: Anti TNFa
Premenstrüel astım…………….. ProgesteronAllerjik astım …………………….Anti-IgE, anti IL13, desen.Smoker Astımlı .......................... Sigara bıraktırılmalı, teofilinObez Astımlı ……………………...ZayıflatAspirinle tetiklenen astım………LTRa., desens.Mesleksel astım…………………..UzaklaştırmaPersistan eozinofili………………Steroid - Anti-IL5Nötrofilik astım …………………..Makrolid, Anti-TNFα, Teof, zayıflat KHY tutulumu veya fiks obs… Steroidi kes, HFA ICS; termoplastiBrittle astım ………………………Subkütan epinefrinSteroid rezistan astım …………. Anti-TNFα, Anti-IL5
İçtipe göre tedavi yaklaşımı
Astımda kişiye özgün yaklaşım
Teşekkürler….