Download - Esclerose Múltipla 4º ano de Medicina Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC
Esclerose MúltiplaEsclerose Múltipla 4º ano de Medicina 4º ano de Medicina
Lívia Diogo SousaLívia Diogo SousaConsulta de doenças desmielinizantes HUCConsulta de doenças desmielinizantes HUC
O que é a Esclerose Múltipla?O que é a Esclerose Múltipla?
Doença inflamatória, desmielinizante específica para o SNCDoença inflamatória, desmielinizante específica para o SNC
Início no adulto jovem Início no adulto jovem
Padrão mais frequente - evolução por surtos Padrão mais frequente - evolução por surtos
Maior causa de incapacidade por doença neurológica não Maior causa de incapacidade por doença neurológica não
traumáticatraumática
Prevalência Portugal Prevalência Portugal 50/100000 50/100000 (Dr João Sá)(Dr João Sá)
EM PatologiaEM Patologia
Placas de desmielinização multifocal distribuidas Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal)espinhal)
J.Cruveillier (1781-1874)
R. Carswell (1793-1857)
Charcot 1825-1893
Condução nervosa normal e na EMCondução nervosa normal e na EM
Doenças desmielinizantesDoenças desmielinizantes
SNPSNP Sindroma de Guillain Sindroma de Guillain
BarréBarré
Polineuropatia Polineuropatia
Inflamatória CrónicaInflamatória Crónica
Polineuropatia Polineuropatia
Inflamatória Crónica Inflamatória Crónica
RecorrenteRecorrente
SNCSNC Encefalomielite pós Encefalomielite pós
infecciosa (ADME)infecciosa (ADME) Esclerose múltipla Esclerose múltipla
forma primária forma primária progressiva progressiva ±15%±15%
Esclerose múltipla Esclerose múltipla protótipo forma Surto-protótipo forma Surto-
RemissãoRemissão
Sintomas iniciais na EMSintomas iniciais na EM
Fraqueza em 1 ou + membros 40%Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22%Nevrite óptica 22% Parestesias 21%Parestesias 21% Diplopia 12%Diplopia 12% Vertigem 5%Vertigem 5% Alterações da micção 5%Alterações da micção 5% Outros < 5%Outros < 5%
Sintomas “major” na MS / sistemas Sintomas “major” na MS / sistemas envolvidosenvolvidos
Nevrite óptica...............................................N. ÓpticoNevrite óptica...............................................N. Óptico
Espasticidade e Espasticidade e FM...................................Sist. Motor FM...................................Sist. Motor
Disestesias,formigueiros,queimar...............Sist.sensitivoDisestesias,formigueiros,queimar...............Sist.sensitivo
Incoodenação desequilíbrio e tremor................CerebeloIncoodenação desequilíbrio e tremor................Cerebelo
Diplopia,disfagia disfonia.......................Tronco cerebralDiplopia,disfagia disfonia.......................Tronco cerebral
Disfunção da bexiga, intestino e sexual.......AutonómicosDisfunção da bexiga, intestino e sexual.......Autonómicos
Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentaisDepressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais
Fadiga e sintomas paroxísticosFadiga e sintomas paroxísticos
Distribuição Mundial da EM
ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS
IRMÃOS
Esclerose Múltipla - formas clínicasEsclerose Múltipla - formas clínicas
Surto -Remissão
Primária Progressiva Progressiva com Surtos
Seundária Progressiva
a seguir à Surto-Remissão
Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.
Relapse Remitting Secondary Progressive
Disability
Cerebral Volume
Clínical threshold
Inflammation
Axonal Loss
Inflammation, Plasticity and Remyelinization
Axonal loss InfammationRemyelinization
Axonal loss
Early inflammation and axonal lesion Early treatment
Forma Surto-RemissãoForma Surto-Remissão
Mais frequente Mais frequente 80-85% casos 80-85% casos
Evolui por episódios de agravamento neurológico “surtos” Evolui por episódios de agravamento neurológico “surtos”
(24H a 1 Mês)(24H a 1 Mês)
Após um surto a recuperação espontânea “parcial” é a Após um surto a recuperação espontânea “parcial” é a
regraregra
Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do
tempotempo
Não há relação directa entre o nº de surtos e a Não há relação directa entre o nº de surtos e a
incapacidadeincapacidade
Critérios essenciais de diagnóstico de MSCritérios essenciais de diagnóstico de MS
Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaçoespaço
Exclusão de condições capazes de originar Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhantequadro clínico semelhante
Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial
Doenças Autoimunes•Encefalomielite Aguda Dessiminada•LES•S Sjögren•Behecet•Poliarterite Nodosa•Sarcoidose
Doenças Infecciosas•Lyme•Sífilis•HIV
Outras•Adrenoleucodistrofia•Citopatias Mitocondriais•Malformação Arnold Chiari•Déficit de B12•AVC•Trauma
MS-critérios de diagnóstico Mc DonaldMS-critérios de diagnóstico Mc Donald
Clínica Lesões objectivas Exames ComplementaresClínica Lesões objectivas Exames Complementares
2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS
2 ou + 12 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 2
ou outro surto c/ outra localizaçãoou outro surto c/ outra localização
1 2 ou +1 2 ou + disseminação no tempo por RMN disseminação no tempo por RMN
ou 2º surtoou 2º surto
1 ( CIS ) 11 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN disseminação no espaço por RMN
ou LCR + e MRI ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS 2 consistente c/ MS
Progressiva 1Progressiva 1 LCR + e RMNce LCR + e RMNce 9 lesões T2 9 lesões T2
ou RMN medular ou RMN medular 22
ou RMN ce ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 4-8 lesões T2 e RMN medular 11
ou RMN ce ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ 4-8 lesões T2 e VEP+
ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+1 e PEV+
Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencialexames complementaresexames complementares
Ressonância Magnética NuclearRessonância Magnética Nuclear
Estudo do Liquor CefalorraquideoEstudo do Liquor Cefalorraquideo
– citoquímico e electroforético citoquímico e electroforético
Potenciais Evocados Potenciais Evocados
– VisuaisVisuais
– SomatossensitivosSomatossensitivos
– AuditivosAuditivos
– MotoresMotores
Estudos bioquímicos e serológicos do sangueEstudos bioquímicos e serológicos do sangue
Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo
normal anormal
LCR LCR
Bandas Oligoclonais
ausentes
Bandas Oligoclonais
presentes
Potenciais Evocados Visuais
normal
anormal
Características da EMCaracterísticas da EM
Autoimune?Autoimune?
Lesões desmielinizantes espalhadas Lesões desmielinizantes espalhadas
pelo SNC “placas”pelo SNC “placas”
Diferentes sítios atingidos em Diferentes sítios atingidos em
tempos diferentestempos diferentes
Dois fenómenos patológicos Dois fenómenos patológicos essenciais:essenciais:
Inflamatório – responsável pelos Inflamatório – responsável pelos surtossurtos
Degenerativo – responsável pela fase Degenerativo – responsável pela fase progressiva progressiva a outras doenças a outras doenças
Qual é o 1º ?Qual é o 1º ?
? MS initiation? MS initiation
Deregulated Immune Response Inflammatory
CNS injury
Degenerative CNS injury
PadrõesPadrões de Demielinização de Demielinização
I –I – Demielinização Demielinização
15%15%
mediada por macrofagosmediada por macrofagos ( imunidade celular)( imunidade celular)
inflamação mediada por inflamação mediada por Células T - activação dos Células T - activação dos macrofagos e microgliamacrofagos e microglia
II – DemielinazaçãoDemielinazação
58%
Anticorpos e complemento
( imunidade celular +humural)
inflamação mediada por Células T inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e - activação dos macrofagos e microgliamicroglia + +
Anticorpos activação do Anticorpos activação do complemento dirigidos contra complemento dirigidos contra componentes da mielinacomponentes da mielina
C.F. Lucchinetti, H. Lassmann
Padrões de DemielinazaçãoPadrões de Demielinazaçãofase precoce activafase precoce activa
III –III – Distrofia Distal Distrofia Distal do do Oligodendrocito Oligodendrocito
26%26%
Inflamação Inflamação Cels T +Macrófagos + Cels T +Macrófagos +
vasculite vasculite + Degenerescência distal OG+ Degenerescência distal OG-apoptosis OG -apoptosis OG --remielinizaçãoremielinização limitada limitada CausaCausa : Hypoxia, Virus? : Hypoxia, Virus?
(PML)(PML)
IV- Lesão Primária do Oligodendrocito
1%
Desimelinização secundaria associada a Macrófagos
(inflamação Tipo I, mas… periplaca)
Degenerescência extensa dos OG!
Causa: Defeito Genético dos OG?
C.F. Lucchinetti, H.Lassmann
Reação inflamatória e Reação inflamatória e destruição da mielinadestruição da mielina
4 padrões4 padrões
1-desmielinização 1-desmielinização por macrofagos por macrofagos
2-desmielinização 2-desmielinização por macrofagos por macrofagos
imunoglobulinas e complementoimunoglobulinas e complemento
3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal 3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal
dos oligodendrócitos e apotosis destesdos oligodendrócitos e apotosis destes
4-degeneração primária dos oligodendrócitos 4-degeneração primária dos oligodendrócitos
c/destruição secundária da mielina c/destruição secundária da mielina
Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease durationregardless of the disease duration
EM - alterações observáveis nos estudos EM - alterações observáveis nos estudos patológicos:patológicos:– EdemaEdema– InflamaçãoInflamação– DesmielinizaçãoDesmielinização– RemielinizaçãoRemielinização– Gliose (esclerose- cicatriz)Gliose (esclerose- cicatriz)– Lesão do axónioLesão do axónio
Consequência da inflamação trans-secção axonalConsequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo Processo degenerativo
Imunomodulação na EMImunomodulação na EM
CÉLULASPRO-INFLAMATÓRIAS
CÉLULASREPARADORAS
Th1Th2
INF-γ, TNF α/β
IL-1, 2 e 12
Macrófagos
INF- β, TGF β
IL-4, 5, 6 e 10
Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE
Abordagem terapêutica da MSAbordagem terapêutica da MS
Tratamento Modificador da Tratamento Modificador da
DoençaDoençaCIS, RRMS, RPMS, CIS, RRMS, RPMS, SPMS, PPMS, SPMS, PPMS,
CATASTROFICA MSCATASTROFICA MS
Tratamento dos SurtosTratamento dos Surtos
Tratamento dos Tratamento dos
SintomasSintomas
Reabilitação - multidisciplinar Reabilitação - multidisciplinar
Fármacos Modificadores da MSFármacos Modificadores da MS ImmunomoduladoresImmunomoduladores
Interferons and CopaxoneInterferons and Copaxone IImunoglobulina G IV munoglobulina G IV
Immunosupressores Immunosupressores MitoxantroneMitoxantrone
CiclofosfamidaCiclofosfamida Azatioprina, Metotrexato, Mycophenolato Azatioprina, Metotrexato, Mycophenolato
mofetilmofetil
Anticorpos MonoclonaisAnticorpos Monoclonais NatalizumabNatalizumab
Rituximab, Alentizumab.....
Terapêutica Imuoablativa
Plasmaferese
+ 64 ensaios clinicos
Fármacos Aprovados para MSFármacos Aprovados para MS ImunomuduladoresImunomuduladores (benefício relativo!$$$)(benefício relativo!$$$)
(( nº Surtos 30% nº Surtos 30% Carga lesional RM) Carga lesional RM)– InterferõesInterferões
1b 1b – Betaferon 1 amp sc dias alternadosBetaferon 1 amp sc dias alternados
1a 1a – Avonex – 1 amp IM / semAvonex – 1 amp IM / sem– Rebif 22 e 44 1 amp sc 3x semanaRebif 22 e 44 1 amp sc 3x semana
– CopaxoneCopaxone 4 aa 4 aa à Proteina básica da mielina à Proteina básica da mielinadesvio desvio
imunidade (1 amp sc diária)imunidade (1 amp sc diária)
NatalizumabNatalizumab – – inibe moleculas de adesão VL4inibe moleculas de adesão VL4
(+ eficaz (+ eficaz nºSurtos 68% nºSurtos 68% carga lesional $$$$$) carga lesional $$$$$)
PROGNÓSTICO VITALPROGNÓSTICO VITAL
Apenas ligeiramente diminuído Apenas ligeiramente diminuído (estudos mais recentes)(estudos mais recentes)
75% de sobrevivência aos 25 anos 75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida Redução da esperança de vida 15% 15%
aos 25 anos aos 25 anos fumar fumar 1 maço 1 maço cigarros /diacigarros /dia
Estudo Dinamarquês T.médio:Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc28A - Masc33 A - Fem33 A - Fem
Indicadores de prognóstico Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicasCaracterísticas demográficas e clínicas
FavorávelFavorável RecuperaçãoRecuperação
completacompleta Frequência dos surtosFrequência dos surtos
baixa baixa Intervalo 1º-2º surtosIntervalo 1º-2º surtos
> 1 ano> 1 ano Tempo para EDSS 3Tempo para EDSS 3
longolongo
Desfavorável Desfavorável Recuperação Recuperação
incompletaincompleta Frequência dos surto Frequência dos surto
altaalta Intervalo 1º-2º surtosIntervalo 1º-2º surtos
< 6 meses< 6 meses Tempo para EDSS 3Tempo para EDSS 3
baixobaixo
Indicadores de prognóstico Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicasCaracterísticas demográficas e clínicas
FavorFavoráávelvel Sexo Sexo –– Fem Fem Idade inIdade inííciocio
+ jovem < 40 anos + jovem < 40 anos Sintomas iniciaisSintomas iniciais
– nevrite nevrite óóptica ptica – sintomas sensitivossintomas sensitivos– diplopia / vertigemdiplopia / vertigem– piramidal piramidal ““agudoagudo””
““aaferentesferentes”” monorregionaismonorregionais
DesfavorDesfavoráável vel Sexo Sexo –– Masc ? Masc ? Idade inIdade inííciocio
+ velho >40 anos + velho >40 anos Sintomas iniciaisSintomas iniciais
– polirregionais polirregionais – sintomas cerebelosossintomas cerebelosos– psiquipsiquiáátricostricos– piramidal piramidal ““insidiosoinsidioso””
““ eeferentesferentes””, , polirregionaispolirregionais
Indicadores de prognóstico Indicadores de prognóstico Frequência dos surtosFrequência dos surtos
é controversa, mas….é controversa, mas….
50% dos doentes atingiram EDSS 6 = 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateralmarcha com apoio bilateral
7 anos se 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34
13 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=24413 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=244
18 anos se < 2 “ “ “ n=45218 anos se < 2 “ “ “ n=452
(Weinshenker e al Brain 112: 1419-1428,1989 )(Weinshenker e al Brain 112: 1419-1428,1989 )