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Actualización en el manejo de la Esclerosis Tuberosa
Dra. Astrid Pezoa F.
Residente de pediatría
2° año 2014
Rotación de Neurología
Pontificia Universidad Católica
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Bitácora
Definición
Epidemiología
Fisiopatología
Diagnóstico
Tratamientos
Conclusiones
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Objetivos
Describir las terapias emergentes en esclerosis tuberosa y su evidencia disponible
No son objetivos:
Discutir en detalle la fisiopatología, clínica y diagnóstico.
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Definición
Enfermedad autosómica dominante, de expresividad variable y afectación multisistémica, caracterizada por el crecimiento de tumores benignos denominados hamartomas.
Los órganos principalmente afectados son el cerebro, la piel, el riñón, el ojo, el corazón y el pulmón.
1. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24
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Manifestaciones
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Epidemiología
Incidencia 1/6.000 RNV prevalencia mundial 1.5 millones.
85 – 90% niños y adolescentes tiene compromiso del SNC 90% epilepsia
Nódulos subependimarios 90 – 100%
SEGAs 5 – 20%
Discapacidad intelectual 44 – 64%
2. Kohrman M. Emerging treatments in the management of tuberous sclerosis complex. Ped Neurol 2012; 46: 267 - 275
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Fisiopatología
3. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24
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Rol mTOR
mTORmammalian target of rapamycin serina/treoninakinasa, parte de la familia PIKK
mTORC1 y mTORC2
mTORC1 sensible a rapamicina
En la última década se ha demostrado que la activación o inhibición de mTOR se logra al oponer efectos de un modulador formado por TSC-1 y TSC-2
TSC-1 hamartina
TSC-2 tuberina
5. Meng X. Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy. J Neurol Sc 2013; 332: 4–15
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Rol mTOR
3. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24
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Diagnóstico
4. L. Puig Sanz, Síndromes Neurocutáneos. www.Aeped.es
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Esclerosis tuberosa y epilepsia
6. Tuberous sclerosis, Paolo Curatolo, Roberta Bombardieri, Sergiusz Jozwiak, Lancet2008; 372: 657–68
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Tratamientos
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Inhibidores mTOR
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
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Sirolimus (Rapamicina)
Antibiótico macrólido producto de la fermentación de Stretomyces hygroscopicus.
Su inicio post comienzo de los espasmos suprime las crisis
Efecto dosis dependiente 1-3mg/kg/día vs 6 mg/kg/día
Pulsos Rapamicina 6mg/kg/día por 3 días Cesación de espasmos sin rebote al discontinuar
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
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Sirolimus
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
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Sirolimus
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415
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Everolimus
Derivado sintético de Sirolimus
Mayor disponibilidad oral
T/2: 30 horas
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
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SEGAs
Astrocitomas subependimarios de células gigantes
Riesgo de hidrocefalia e HIC.
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
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SEGAs
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
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SEGAs
Estudio prospectivo abierto.
Se realizó solo en un centro
Se evaluó la eficacia de Everolimus en 28 pacientes con Esclerosis tuberosa y SEGAs.
Promedio de edad: 11 años (3-34)
Promedio de tto: 21.5 meses
Resultados:
Disminución significativa del tamaño 1,15 ± 1,42 cm3 (p<0,001)
Reducción de 30% del volumen en 21 pacientes
Reducción de 50% del volumen en 9 pacientes.
Disminución de crisis clínicas
Disminución de actividad epileptiforme en monitoreo de 24 horas en 16 pacientes. (6,3-> 2,75 c/24hrs)
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
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SEGAs
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.
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EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. , Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
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EXIST
Estudio multicéntrico aplicado en 117 pacientes de 0.8 a 26.6 años (promedio 9.5) con TSC-SEGAs
Objetivo 1º Evaluar seguridad de everolimus en pacientes con ET y SEGAs
Dosis 4,5mg/m2 hasta alcanzar niveles entre 5-15 ng/ml.
Pacientes con progresión se les ofreció cambiar a grupo terapia
Resultados
Tasa estimada de pacientes libres de progresión a 6m 100% vs 86% (p = 0.0002)
Sin diferencia en la cantidad de crisis a los 6 meses de tto.
Mayor respuesta a lesiones dérmicas (42% vs 11%)
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
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EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
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EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
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EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
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Epilepsia
Modelos animales inhibidores mTOR tendrían efecto antiepiléptico e incluso antiepileptogénico
Reducción crisis si se inicia posterior al inicio de las crisis
Prevención del desarrollo de crisis
10. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
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Epilepsia
10. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
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Vigabatrina
11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.
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Vigabatrina
Agente antiepiléptico que inhibe el catabolismo del GABA.
2 grupos de pacientes Administración post crisis
Administración preventiva con actividad epileptiforme sin crisis.
Dosis: 100 - 150 mg/Kg/día.
Outcame: Crisis, normalización EEG.
P: 1 de 6 pacientes (17%) presentaba actividadepileptiforme vs 20 de 22 niños (91%) sin tto(p<0.0003)
11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.
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Discapacidad intelectual
30% con CI <20-> retraso mental profundo.
Principales factores asociados
Inicio de las crisis
Crisis refractarias
Mutación TSC-2
Ubicaciones de lesiones tipo túber (corticales)
Intervención precoz mejoraría o mantendría estable su performance.
Modelos animales vías mTOR juegan un rol crucial en distintos comportamientos sociales y en trastornos de aprendizaje.
El tratamiento con inhibidores mTOR pre y post crisis se asoció a mejoría tanto de las crisis como conductas del espectro autista
11. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24
12. Trial of RAD001 and Neurocognition in Tuberous Sclerosis Complex (TSC). www.clinicaltrials.gov NCT01289912
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Evidencia
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Indicación
Everolimus
Aprobado por la FDA desde 2010
Niveles séricos 5 – 10 ng/mL
Dosis inicial según área corporal
USA 4.5 mg/m2 1v/día
Canadá:
2.5 mg 1v/día para AC de 0.5 a 1.2 m2
5 mg 1v/día para AC de 1.3 a 2.1 m2
7.5 mg 1v/día para AC de ≥2.2m2
13. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
![Page 34: Esclerosis tuberosa](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020218/55ab0c461a28ab9e0c8b46b9/html5/thumbnails/34.jpg)
Recomendaciones uso inhibidores de mTOR
SEGAs
Crecimiento de SEGAs asintomáticos en 2 evaluaciones consecutivas con RM
Tratamiento inicial para facilitar cirugía resectiva
Localización atípica
Crecimiento agresivo
Crecimiento luego de cirugía, con segunda cirugía riesgosa
13. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15
![Page 35: Esclerosis tuberosa](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020218/55ab0c461a28ab9e0c8b46b9/html5/thumbnails/35.jpg)
Efectos adversos inhibidores mTOR
14. Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial., Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32
![Page 36: Esclerosis tuberosa](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020218/55ab0c461a28ab9e0c8b46b9/html5/thumbnails/36.jpg)
Conclusiones
La esclerosis tuberosa es una patología con gran morbilidad tanto en edad pediátrica como adulta.
Se transmite de forma autosómica dominante, aunque existe mutaciones de novo.
No tiene cura.
Existe terapias emergentes que podrían mejorar su calidad de vida y disminuir las complicaciones.
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Gracias