EsquistossomoseSchistosoma mansoniSchistosoma mansoni
Platyhelminthe, Digenia
(Pirajá da Silva, 1908)
MiracídioViável por até 12 horas Epitélio ciliado ���� DeslocamentoFototropismo +, Termotropismo +Quimiotropismo pelo moluscoInvasão: 5-10min ���� Enzimas líticas + movimento giratórioSuperinfecção mata moluscos
papila apical
glândulas
papila apical
Hospedeiro Intermediário (H.I.)Moluscos da Família Planorbidae
Várias Espécies do Gênero Biomphalaria
Água doce ou salobra; infecção por toda vida
Desenvolvimento no molusco:
ESPOROCISTO 2ARIO
CERCÁRIA
MIRACÍDIO
ESPOROCISTO 1ARIO
2009
Bibliotecas: 30ug RNA total de miracídios e esporocistos de 6 e 20dias
Schistosoma mansoniSchistosoma mansoniSchistosoma mansoniSchistosoma mansoni
Liberação de cercárias por B. glabrata (3-4 semanas P.I.)Quantas? 1000/dia, 100.000 durante a vida do moluscoRitmo circadiano: dia (Luz, Calor... Vantagens adaptativas?)
Cercária~0,5mmMolusco~1,5-2cm
Cercária
Tem 8 h para invadir o hospedeiro definitivo (viável por 24/36 hs) Fatores facilitadores: Movimento da cauda (0,3 mm dos 0,5 mm totais)Glândulas secretoras de proteases, hialuronidases, colagenasesTurbulência da água; Sombra do corpoQuimiotropismo por moléculas da pele (Chemical attractants of human skin for swimming S. mansoni cercariae; Parasitol Res 2008)
Cercária na água; Penetrando rapidamente no hospedeiro; Perda da cauda, mudança no fototropismo, grandes mudanças no tegumento): Esquistossômulo no sub-cutâneo (3 a 6 horas) Navigation within host tissue: Cercarias towards dark after penetration (Paras Res 2004) ; Schistosoma responds to chemical gradients (Int J Parasitol 2004)
Desenvolvimento no Homem:
ESQUISTOSSÔMULO
VERME ADULTO
OVOS
THE LIFE CYCLE OF SCHISTOSOMIASIS MANSONI, INTESTINAL BILHARZIA, IN WHICH THE EGGS PASS OUT WITH THE FAECES.
Pele: Esquistossômulo; ficam 3 dias; vulneráveis por 24 horas.
Pulmão: (capilares finos) Esquistossômulo (verme jovem); ficam 2 semanas
Vulneráveis!
Fígado (Sistema Porta): Vermes adultos1º. repasto sanguíneo; Acasalamento/ maturação fêmeaNão vulneráveis.
Migração do casal até Vênulas do Plexo Mesentérico; oviposição. Não vulneráveis.
wil
Verme adulto
Diferenças entre macho e fêmea; topologia do canal ginecófaro
Tubo digestivo igual nos dois sexos: boca naventosa oral (a), tubo curto (b) que se bifurca (g)e torna a unir-se em intestino único (h) queTERMINA EM FUNDO CEGO.
ESQUEMA MORFOLÓGICO DO TUBO DIGESTIVO E APARELHO REPRODUTOR DOS
MACHOS
Aparelho reprodutor do macho: vesículaseminal (d), testículos (e) que terminam emcanal e poro genital (f).
Aparelho reprodutor da fêmea: (NÃOREPRESENTADO): Glândulas vitelíneas (ocupam2/3 do corpo!) e um só ovário.
Casal de S. mansoni em vaso do plexo mesentérico
Nutrição: hemáciasMachos: 40.000hem/diaFêmeas: 300.000hem/dia
Tegumento: glicose e íonsTegumento: glicose e íonsMetabolismo maior do que tumor
troca membrana/ 24hovos: 300/dia (1/5min)
Vida média: 3-10 anos (mais que 30)
Ovos: 6-8 semanas após infecção1semana até sair nas fezes
Sistema Porta Hepático
Vermes adultos de S. mansoni
Casal de S. mansoni em veia do plexo mesentérico
Cada fêmea deposita cerca de 300 ovos por dia... Para onde vão os ovos?
Formação do Granuloma
Com o acúmulo de granu-lomas, a mucosa intestinalvai ficando fibrosada.
Na medida em que oscapilares mais próximos dasuperfície mucosa vão sen-do substituídos por tecidofibroso, os vermes passam a
A fibrose esquistossomótica
fibroso, os vermes passam aficar instalados mais próxi-mos da submucosa.
Aí, por serem os vasos demaior calibre, os ovos sãomais facilmente arrastadospela corrente sanguínea dosistema porta em direção aofígado, onde serão retidosnos espaços porta.
Esquema do sistema porta para explicar o arraste deovos do intestino (seta azul) para o fígado (setavermelha).
Esquistossomose crônicaEsquistossomose crônicaFASE ASSINTOMÁTICAOcorre enquanto houver
carga parasitária baixa epouco acúmulo de ovos nostecidos (granulomas). Oaumento de vermes é lento (sóparte dos esquistossômuloschega à fase adulta). A cargaparasitária máxima é atingidaapós ou mais anos.FASE INTESTINAL
FORMA HEPATOESPLÊNICAQuadro clínico
com evolução lenta.Quando a fibrosehepática dificulta acirculação portalintra-hepática,surge hipertensãoportal, aumento daesplenomegalia,FASE INTESTINAL
Ocorre enquanto os ovospredominam na mucosa dointestino. Há retocolite, comevacuações freqüentes comtenesmo e ardor ao defecar.FASE HEPATO_INTESTINAL
Ocorre quando os ovosformam granulomas no fígado,com sintomas inespecíficos:inapetência, má digestão,desconforto gástrico pós-prandial, flatulência. Fígado eo baço aumentam de tamanho.
portal, aumento daesplenomegalia,edemas, ascite. Háformação de varizesesofagogástricas,com hemorragiasmuitas vezes fatais.As lesões hepáticase esplênicas levama hipoproteinemia,anemia, leucopenia,plaquetopenia eproblemas decoagulação.
Quadros clínicos da esquistossomíaseFASE AGUDA (INICIAL)
Na fase de penetração das cercáriaspode ocorrer dermatite com exantema,prurido ou manifestações alérgicaslocais, pois muitos parasitas morremnessa fase. Há migração de polimorfosnucleares em torno dos parasitos edepois linfócitos e macrófagos. Areação mantém-se por 2 ou 3 dias eregride em seguida.regride em seguida.Durante a fase pulmonar dos
esquistossômulos, pode haver tosse efebre. A chegada dos parasitas nofígado também pode levar a ma-nifestações discretas e passageiras. Amorte dos esquistossômulos nessesórgãos produz inflamação, necrose edepois cicatrização. Pode haver febre,eosinofilia, linfadenite, esplenomegaliae urticária, 2 a 3 semanas depois. Essaforma toxêmica da esquistossomose,nem sempre está presente.
Dermatite cercariana
O ciclo de vida
Diagnóstico pelo exame de fezesOs ovos de Schistosoma são
grandes, mais densos que a água e de aspecto característico, o que facilita seu encontro nas fezes, desde que sejam aí abundantes.As fezes (2 a 5 g) devem ser dissol-
vidas em água e coadas através de gaze ou tela (para remover as partículas grosseiras) em um cálice de sedimentação cônico, partículas grosseiras) em um cálice de sedimentação cônico, completando-se o volume do frasco.Após algum tempo, os ovos (por sua
densidade) acumulam-se no fundo do cálice, concentrando-se no sedimento, cuja porção inferior deve ser pipetada e levada ao microscópio; é o método de Lutz. O procedimento é econômico,
eficiente e permite ver se os ovos estão vivos, isto é, se a infecção continua ativa.
Ovo com o miracídio já formado
Diagnóstico por Biópsia retal
Diagnóstico sorologico:
ELISAIMUNOFLUORESCÊNCIAHEMAGLUTINAÇÃODesvantagem: não negativa após tratamento
CRITÉRIOS DE CURA PÓS- TRATAMENTO:Indicador mais utilizado: exame de fezes negativo por
mais de 4 meses.Indicadores mais sensíveis: Reação Peri- Ovular
Tratamento atual: (Não cura a doença, evita progressão)
PRAZIQUANTEL: Aumenta o influxo de cálcio e afeta a contração
muscular (Molec Biochem Paras 2009); liga com miosina do parasita
(PLoS 2009)
OXAMNIQUINE: Possível paralisia e destacamento do parasito
das veias mesentéricas
Ca2+
Praziquantel
Canais de Ca2+ controlados por voltagem e praziquantel
Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005
Ca2+
Praziquantel
Canais de Ca2+ controlados por voltagem e praziquantel
Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005
Novas abordagens: Drogas anti-maláricas que impedem formação de hemozoína
Tratamento
Primeiras abordagens: Antimoniais: afetam a fosfofrutoquinase (Schistosoma, Plasmodium, eTrypanosoma (sanguíneo) usam via glicolítica para a obtenção de energia
Drogas anti-maláricas que impedem formação de hemozoína (agreagação do heme, que é tóxico) são eficientes na esquistossomose (Curr Opinion Infec Dis 2007; Mole Biochem Paras 2008)
Há tratamento da doença? Somatostatina: Peptídeo de 14 a.a. secretado pelo SNC, no Fígado, inibe produção de colágeno ���� anti- fibrótico (Trends 2002) , pacientes com alto nível tem menos fibrose (BMC Infect Dis 2005)
Controle- Tratamento dos doentes: PROBLEMAS- Controle do molusco (drogas ou biológico)- Saneamento básico e educação
Controle:Locais de transmissão
ESQUISTOSSOMOSE
Endêmica em 76 países Ásia, África, América (BRASIL) ESTABELECIMENTO DE NOVOS FOCOS
Cerca de 220 milhões de infectados, 800 mil mortes/ano
1 ovo 1 miracídio (sexo defin ido)
1 miracídio 1 esporocisto 1ario
1 esporocisto 20 a 40 esporocistos 2arios
100.000 a 300.000 cercárias
ONDE OCORRE MULTIPLICAÇÃO DO PARASITA
100.000 a 300.000 cercárias
1 cercária 1 esquistossômulo ( ���� HOMEM)
1 esquistossômulo 1 adulto
1 ovo 100.000 a 300.000 vermes do mesmo s exo
NÃO HÁ MULTIPLICAÇÃO DO PARASITA NO HOMEM: AS VACINAS NÃO PRECISAM SER ESTERELIZANTES
BASE DA PESQUISA DE VACINAS:
Imunidade concomitante (Rhesus em 1960)
Macacos infectados resistiam a novas infecções por cercárias
Controle de reinfecçõesControle de reinfecções
Existe resposta imune protetora
Alguns dados sobre resposta imune protetora
Imunidade contra cercárias e esquistossômulos
Th1 (IFNg)- eliminação de esquistossômulos em cmdg
Indivíduos não infectados de regiões endêmicas: Th1- Th2
em fases diferentes da infecção
Crianças e adolescentes: mais suscetíveis a reinfecções:
poucos anticorpos protetores (IgE e IgA)
Como o verme adulto resiste à Resposta Imune que impede a entrada/sobrevivência de novas cercárias?
MIOC, 2006
- Aquisição de moléculas do hospedeiro (ALB)
-Turnover do tegumento (muda 4%/h!)
-Fusão de pedaços de membrana do hospedeiro
-Baixa exposição de ags, “cortina de fumaça”
-Ags estágio específicos
-Mimetismo molecular
-Clivagem anticorpos (fabulação)
-DAF e serinó-proteases (desarmam complemento)
-Síntese CR...
ALVOS DE VACINAS
Proteínas do tegumento
Proteínas fertilidade fêmea
Enzimas
Fase esquistossômulo pulmonar: mais vulnerável
Transcriptoma- Nature, 2003Proteoma tegumento- Proteomics, 2006