Estado da arte da
fisiopatologia da IRA na sepse
e como minimizá-la
Lúcia Andrade
Professora Associada
Disciplina de Nefrologia FMUSP
Hospital das Clínicas FMUSP
Jovem, 23 anos
Acidente de moto, com queda da ponte
estaida.
Atendimento “Águia”
Encaminhada ao HC.
Fonte: Estado de São Paulo
Fotos cedidas por Dr. Adilson Costa Rodrigues Jr.
Médico assistente da Disciplina de Cirurgia Geral da FMUSP
Fotos cedidas por Dr. Adilson Costa Rodrigues Jr.
Médico assistente da Disciplina de Cirurgia Geral da FMUSP
CAUSAS MAIS COMUNS DE IRA NA UTI
> 50% das IRAs na UTI (Hospital das Clínicas FMUSP) são
decorrentes de sepsis
Principal causa de óbito em UTI
Adaptado
Adaptado de Buras JA et al. Nat Rev Drug Discov. 2005 Oct;4(10):854-65.
Modelo
Experimental
incisão abdominal,
localização do ceco,
perfuração (2x) e exposição de material fecal,
reposição com soro fisiológico e antibiótico terapia (imipenem 14 mg/Kg)
Fisiopatologia da Sepse
EMERGENCY RESPONSES CAN BE
DANGEROUS
Alterações renais na sepse
Tubular
Interstício
Alterações de macrohemodinâmica
Hemodinâmica glomerular
Disfunção endotelial
Inflamação
Resposta Imune
Disfunção mitocondrial
Stress oxidativo
Circulação renal
Perda da autoregulação renal
Hipotensão-choque
Endotoxemia – perda da capacidade celular de
utilizar O2
Modelos de aumento do FPR/diminuição FPR
(depende do modelo, do tempo após indução
da sepse)
Heterogeneidade na distribuição do fluxo
cortical e medular
Azul: fluxo contínuo
Laranja: sem fluxo
Capilares
peritubulares
Kidney Endothelial Dysfunction: Ischemia, Localized Infections and Sepsis. Contrib Nephrol. 2011, vol 174, pp. 108–118
apoptose
Apoptose e
infiltração
leucocitária
pericapilar
Trombo arteríola aferente e capilar glomerular
endotélio
Disfunção microvascular
isquemia
Edema
Congestão
Dim. Fluxo microvascular
Hipóxia
Lesão celular
Inflamação
Interleucinas
Ativação de PMN
Moléculas de adesão
(P-selectina)
Aumento de permeabilidade
Interação leucócitos-
endotélio
Aumento endotelina
Diminuição de e-NOS
Perda propriedades
anti-trombogências
Trombose
microvascular
London NR et al. Sci Transl Med.2010 ; 2(23):23ra19
Metabolismo lipídico e sepse
Aumento dos triglicérides (sepse humana);
Colesterol total diminuído (redução do HDL);
Diminuição da apoA1;
Lipoproteinas (principalmente HDL) se ligam ao LPS;
Animais transgênicos que expressam ApoA1 levando a aumento de 2X HDL, apresentam menor níveis de citoquinas e tem melhor sobrevida após indução de sepse;
ApoE – efeito imunomodulatório;
Pacientes com baixo HDL tem além das complicações da aterosclerose, aumento do risco para infecções e neoplasias.
Níveis baixos de HDL fator preditivo para sepse
Apolipoproteína A1:
4F peptídeo
Apolipoproteína na sepse
Apolipoproteína na sepse
Apolipoproteína na sepse
Apolipoproteína na sepse
Análise Análise : :
RT= RT= D D FC FC / / D D PA PA
RB= RB= D D FC FC / / D D PA PA
Baroreflexo Baroreflexo - - fenilefrina fenilefrina (0,25-0.5 m g)
Baroreflexo Baroreflexo - - nitrorussiato nitrorussiato de de sódio sódio (0,5-1.0
P A Basal
Sodium Nitroprusside
Phenyleprine
m g)
P A Mínima
P A Basal
P A Máxima
Sensibilidade Barorreflexa
Medidas de função cardíaca através do ecocardiograma
Pressão diastólica inicial
Pressão diastólica final
Pressão Diastólica Final do VE
Apolipoproteína na sepse
Eritropoetina e sepse
Adaptado de Brines M et al. J Intern Med. 2008 Nov;264(5):405-32
Ação da eritropoetina
Propriedades:
1. Anti-apoptótica
2. Aumento de proliferação de células progenitoras
EPO: eritropoietina
CERA: ativador contínuo do receptor da EPO
El-Achkar TM, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006 May;290(5):F1034-43.
Grinevich V, et al KI 2004 Jan;65(1):54-62
Olesen ET et al. NDT 2009 Aug;24 (8):2338-49
expressão de TLR4 em túbulos renais
Ativação de NFB
interleucinas e iNOS
expressão de receptores V2 e AQP2 expressão de NKCC2
EPO e sepse
EPO e sepse
CERA e sepse
CERA e sepse
SBE
Controle Sepse Sepse + CERA-4
-3
-2
-1
0
mm
ol/L
CERA reduz níveis de lactato na sepse
O receptor da eritropoetina
Adaptado de Walrafen P, et al. Blood. 2005 Jan 15;105(2): 600-8.
Mecânica Pulmonar
Clearance de fluido alveolar
Sepse
Transporte de íons e de água no pulmão
Am J Physiol Renal Physiol 292: F586-F592, 2007
Transporte de fluído no epitélio alveolar:
Sepsis
Dickie AJ et al, Pediatric Research, 48:304-310, 2000
Clearance alveolar:
Síndrome da Angústia Respiratória do Adulto
Leptospirose: pulmão modelo em hamsters
Am J Physiol Renal Physiol 292: F586-F592, 2007
Sepse e Klotho
IRA DRC
Hu, MG et al. NDT. 2012;27(7):2650-2657.
Sepse e Klotho
Urinary Volume
Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
a,b,c
c
ml/
day
Urea
Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0
20
40
60
80
100 a,b,c
b,c
mg
/dl
ASN, 2013
Sepse e Klotho
Lactate
Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0
20
40
60
80
100
mg
/dl
a,b,c
ALT
Sham KL+/+ CLP Kl+/+ Sham Kl +/- CLP Kl +/-0
25
50
75
100
125
150
IU/l
a,b,c
ASN, 2013
Sham ++ Sepses ++ Sham +- Sepses +-
Sham ++ Sepses ++ Sham +- Sepses +-
Sepse e Klotho
ASN, 2013
Serum Cytokines
ASN, 2013
Sepse e Klotho
c
Electrophoretic mobility shift assay (EMSA): NFKβ
ASN, 2013
Sepse e célula-tronco
Sepse e célula-tronco
Sepse e célula-tronco
Sepse e célula-tronco
Sepse e célula-tronco
Sepse e célula-tronco
Sepse e célula-tronco
Injúria renal aguda
Clínica Modelo animal
Intervenção
Creatinina Marcador ruim de função renal na sepse
J Am Soc Nephrol 2009, 20: 1217-1221.
Para o paciente o que pode ser feito?
Antibiótico!!!! (início imediato, culturas);
Dose de Antibiótico; intervalo; tempo de administração
Controle rigoroso de infecção hospitalar;
Uso de expansão com cristalóide no início da sepse (1A);
Evitar sobrecarga de volume: aumento da mortalidade;
Inotrópicos;
Ventilação mecânica protetora;
Diálise precoce e quantidade de diálise*
Obrigada!