Estrategias de tratamiento antirretroviral en el año 2004
Rafael Rubio GarcíaUnidad Infección VIH
Hospital 12 de Octubre.
Índice
• Terapia de inicio
• Terapia de rescate
• Terapia de simplificación
010002000300040005000600070008000
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
Año
Mu
ert
es
/Añ
o
Casos Muertes
Disminución de Casos de SIDA y Muertes en España
HAART
Beneficios del TAR
Antirretrovirales aprobados
NNRTI
1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 20001988 1989 1990
NRTI
FusionInhibitors
Ziagen
Combivir
VidexRetrovir Zerit
Hivid Epivir
TrizivirViramune
Rescriptor
Sustiva
Norvir
Invirase
Agenerase
Crixivan
Fortovase
KaletraViracept
2001
Viread
2002 2003
Reyataz
PI
FUZEON
Emtriva
Tratamiento Antirretroviral de Inicio
Mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con infección por VIH
Objetivo Principal del Tratamiento Antirretroviral
Clínico
Evitar la morbimortalidad asociada al VIH
Inmunológico
Incremento de linfocitos CD4
Recuperación respuesta inmune específica.
Virológico
Control completo de replicación viral (CV indetectable)
Resistencias: Mantener opciones futuras de tratamiento
Evitar efectos secundarios
Epidemiológico: reducir la transmisión del VIH
Objetivos Secundarios del Tratamiento Antirretroviral
¿Cuándo se debe recomendar el inicio
del tratamiento antirretroviral?
¿Qué estrategia antiviral es la más adecuada
como terapia de inicio?
Cuestiones Básicas en el Inicio del Tratamiento Antirretroviral
Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA en España.
Department of Health and Human Services (DHHS) expert committee
International AIDS Society-USA (IAS-USA)
British HIV Association (BHIVA) guidelines
Recomendaciones del tratamiento antirretroviralfrancesas
¿Cuándo Recomendar el Iniciodel Tratamiento Antirretroviral?
Diferentes Consensos
Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.
www.gesidaseimc.com
Infección VIH Aguda (primoinfección)
Infección VIH Crónica
Sintomática
Asintomática
¿Cuándo Recomendar el Iniciodel Tratamiento Antirretroviral?
Diferentes Escenarios
Infección Aguda por VIH
Recomendaciones
No recomendar tratamiento de forma sistemática:No existen suficientes evidencias científicas. En los pacientes no tratados revaluar los criterios de TAR a partir 6
meses.
Recomendar tratamiento si:manifestaciones clínicas graves o una duración prolongadael paciente desea el TAR una vez se le hayan explicado sus ventajas e
inconvenientes y no se haya producido la seroconversión (nivel C).
En el caso de que un paciente inicie TAR, se recomiendan las mismas pautas que en la infección crónica por el VIH (nivel C).
Realizar previamente un test de resistencias.
• ¿Cuándo iniciar el TAR?– Sintomatología– Valor del Recuento de CD4– Valor de la Carga Viral del VIH
• ¿Con qué iniciar el TAR?– ¿AN?– Pautas con 3 AN– ¿I.P. o NN? – ¿nevirapina o efavirenz?– I.P.: ¿potenciado o no potenciado?
Infección crónica por VIHTratamiento de Inicio
• ¿Cuándo iniciar el TAR?– Sintomatología– Valor del Recuento de CD4– Valor de la Carga Viral del VIH
• ¿Con qué iniciar el TAR?– ¿AN?– Pautas con 3 AN– ¿I.P. o NN? – ¿nevirapina o efavirenz?– I.P.: ¿potenciado o no potenciado?
Infección crónica por VIHTratamiento de Inicio
Siempre Salvo Contraindicación
Consenso unánime
Evidencias de beneficio claras (nivel A)
Infección por VIH Crónica Sintomática¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV?
Relación de riesgo de progresión de
la enfermedad frente riesgo de efectos secundarios
del tratamiento antirretroviral inaceptable
Infección Crónica Asintomática por VIH:¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV?
Fundamento
¿Hasta cuándo es adecuado permitir la progresión de
la infección crónica por VIH sin comprometer la vida
del paciente ni sus opciones terapéuticas?
Cuestión
Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era Pre-HAART
DHHS, enero 2000 (sobre datos de Mellors et al. Ann Intern Med 1997)
Carga viral
CD4
0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ilid
ad d
e S
IDA
a
3 añ
os
(%)
>55 20-55 7.0-20
1,5-7 <1,5
>750
351-500
<200
Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era HAART
N = 32 106 88 71 15
Recuento CD4
Carga Viral
M Egger. Lancet 2002;360:119-129
Recomendaciones GESIDA/PNS 2004.
CD4/µL Pacientes asintomáticos
<200 Recomendar siempre
200-350 Recomendar en la mayoría de las ocasiones*
>350 Diferir
• En general a los pacientes con CD4+ entre 200 y 350 células/µL se debe recomendar el inicio de TAR. Sin embargo en determinadas circunstancias se podría diferir el mismo: cuando los CD4 se mantienen de manera estable en una cifra más próxima a 350 células/µL y tienen una carga viral baja (aproximadamente < 10.000 copias/ml por la técnica b-DNA o < 20.000 copias/ml por PCR.). • En los pacientes con una infección por VIH sintomática (eventos B y C de la clasificación de los CDC) se recomienda iniciar el TAR en todos los casos.
• ¿Cuándo iniciar el TAR?– Sintomatología– Valor del Recuento de CD4– Valor de la Carga Viral del VIH
• ¿Con qué iniciar el TAR?– ¿AN?– Pautas con 3 AN– ¿I.P. o NN? – ¿nevirapina o efavirenz?– I.P.: ¿potenciado o no potenciado?
Infección crónica por VIHTratamiento de Inicio
Antirretrovirales aprobados
NNRTI
1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 20001988 1989 1990
NRTI
FusionInhibitors
Ziagen
Combivir
VidexRetrovir Zerit
Hivid Epivir
TrizivirViramune
Rescriptor
Sustiva
Norvir
Invirase
Agenerase
Crixivan
Fortovase
KaletraViracept
2001
Viread
2002 2003
Reyataz
PI
FUZEON
Emtriva
Fármacos Antirretrovirales
ANÁLOGOS DE
NUCLEÓSIDOS
Zidovudina
Didanosina
Zalcitabina
Lamivudina
Estavudina
Abacavir
INHIBIDORES PROTEASASaquinavir Ritonavir IndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavir
NO-NUCLEOSIDOSEfavirenz Nevirapina
ANÁLOGOS DENUCLEÓTIDOSTenofovir INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
Enfuvirtide
Potencia del tratamiento
Durabilidad de la eficacia
Toxicidad
Adherencia (necesidad de pautas sencillas)
Interacciones farmacológicas
Resistencias: Preservación de futuras opciones terapéuticas
Coste.
Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio
Combinaciones de TAR de inicio
Pautas preferentes
2 AN + 1 NN2 AN + 1 ó 2 IP
Pautas alternativas
3 AN
COMBINACIONES POSIBLES PAUTAS
PAUTAS PREFERENTES
PAUTAS ALTERNATIVAS
PAUTAS EN CASO DE NO PODER UTILIZAR IP O NN
EFV* + 3TC+ (ZDV o TDF o d4T o ABC)**LPV/r +3TC+ ZDV o d4T*
Nevirapina* + 2 AN **Saquinavir/r + 2 AN**Nelfinavir + 2 AN**
Indinavir + 2 AN**
Indinavir/r + 2AN**
Amprenavir/r + 2 AN**
Abacavir + 3TC + ZDV
PAUTAS CONTRAINDICADAS Pautas con Saquinavir- CGD no potenciadoPautas con algunas combinaciones de AN***ABC + TDF + 3TC ddI + TDF+3TC
Combinaciones de TAR en pacientes sin terapia previa
* Los datos de estudios clínicos sugieren mayor eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque la comparación entre los dos fármacos no permite obtener conclusiones definitivas. En base a estos datos, este comité considera al EFV como NN de primera elección (nivel C). En todo caso, en la elección de un fármaco u otro se debe tener en cuenta los riesgos asociados a las toxicidades específicas (nivel C).
** Las combinaciones de AN de elección para formar parte de regímenes triples son AZT + 3TC, TDF + 3TC, d4T + 3TC y ABC + 3TC. La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad. Otras alternativas son AZT + ddI, ddI + 3TC.
*** AZT + d4T, ddC + ddI, ddC + d4T y ddC + 3TC.
• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs
¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Recomendaciones:
• Las combinaciones de AN y/o ANt de elección para formar parte de regímenes triples de inicio son:
• AZT + 3TC
• TDF + 3TC
• d4T + 3TC
• ABC + 3TC
• La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad (nivel A).
• Otras alternativas son AZT + ddI, ddI + 3TC.
Elección de 2 análogos de nucleósidos
Recomendaciones:
• Las combinaciones d4T + ddI, AZT + ddC pueden ser más tóxicas y deben utilizarse en caso de no poder usar alguna combinación de las descritas previamente.
• No se recomiendan las siguientes combinaciones:
• AZT + d4T
• ddC + ddI
• ddC + d4T
• ddC + 3TC.
• Se recomienda mucha prudencia con combinaciones de AN y/o ANt no estudiadas en ensayos clínicos.
Elección de 2 análogos de nucleósidos
Elección de 2 análogos de nucleósidos
Justificación
• Combinaciones de elección que han demostrado su eficacia y tolerancia aceptable en varios ensayos clínicos.
- AZT + 3TC (ACTG 384, DP-006, Merck 035, BMS 034)
- TDF + 3TC (Gilead 903)
- d4T + 3TC (Gilead 903, DuPont 043, 2NN, START I, Abbott 863, Abbott 720, BMS 008/044)
- ABC + 3TC (CNA30024, CNA30021, ABCD, CLASS, )
• Alternativas
- AZT + ddI (INCAS)
- ddI + 3TC
• Nuevas combinaciones: FTC+ ddI (FTC-301 )
ACTG 384
BRAZOS DEL ESTUDIO/SECUENCIAS
ddI/d4T/EFV AZT/3TC/NFV (n=155)
ddI/d4T/NFV AZT/3TC/EFV (n=155)
AZT/3TC/EFV ddI/d4T/NFV (n=155)
AZT/3TC/NFV ddI/d4T/EFV (n=155)
ddI/d4T/EFV/NFV no cambio (n=178)
AZT/3TC/EFV/NFV no cambio (n=182)El punto de valoración final primario fue el tiempo hasta el fracaso de dos regímenes
secuenciales de tres fármacos o el primer fracaso de regímenes de 4 fármacos.
Preguntas:
1º) ¿Es mejor empezar con ddI + d4T o AZT + 3TC
2º) ¿ Es mejor empezar con un IP (Nelfinavir) o un NN (Efavirenz)?
3º) ¿Es mejor utilizar combinaciones secuenciales de tres fármacos o una combinación de cuatro fármacos?.
N= 980 pacientes sin TAR previo, CD4: 278 c./mm3 y CV: 4.9 log
ACTG 384
Conclusiones
1º) En relación con el tiempo hasta el primer fracaso o primer fracaso
virológico, es significativamente mejor iniciar la terapia con AZT +
3TC + EFV que con d4T + ddI + EFV o AZT + 3TC + NFV.
2º) Si la terapia se inicia con AZT + 3TC + EFV, no existe beneficio
significativo al añadir NFV como cuarto fármaco;
3º) d4T + ddI producen más efectos tóxicos que AZT + 3TC.
4º) Los resultados de este estudio avalarían la combinación de AZT +
3TC + EFV como terapia de inicio.
Robbins GK, N Eng J Med 2003; 349: 2304.
Tenofovir frente a estavudina(Estudio 903. Diseño del estudio)
Pacientes naïve
(N=600)
aleatorizado 1:1
TDF 300 mg QDEFV 600 mg QD3TC 150 mg BID
d4T placebo BID
d4T 40 mg BIDEFV 600 mg QD3TC 150 mg BID
TDF placebo QD
144 sem.
144 sem.
Staszewski S. XIV IAC; Barcelona, Spain. Abstract LbOr17.
• Plasma VIH RNA >5000 copias/mL• Ningún criterio de recuento células CD4
Estudio 903% Pacientes < 50 Copias/mL ( 96 semanas)
0
20
40
60
80
100
0 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Semanas
78%74%
% p
cien
tes
con
AR
N V
IH-1
< 5
0 c/
mL
TDF+3TC+EFV
d4T+3TC+EFV
ITT (M=F)
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster 564b
0
40
80
120
160
200
240
280
320
0 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Semanas
Cam
bio
en
rec
uen
to d
e C
D4
ITT
261266
TDF+3TC+EFV
d4T+3TC+EFV
Estudio 903Cambio medio de CD4 desde valor basal
Semana 96
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster 564b
Rég
imen
(en
sayo
clín
ico)
Basado en: Bartlett. Presented at: 7th CROI; 2000; San Francisco, Calif. Poster 519.
d4T + 3TC + EFV (GS-903)
TDF + 3TC + EFV (GS-903)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
d4T + ddI + EMV (MKC-302)
AZT + 3TC + APV (PROAB 3301)
AZT + 3TC + IDV (DMP-006)
AZT + 3TC + ABC (CNA3005)
d4T + ddI + IDV (START II)
AZT + 3TC + IDV (AVANTI 2)
AZT + ddI + NVP (INCAS)
AZT + 3TC + IDV (START II)
AZT + 3TC + NFV (AVANTI 3)
AZT + 3TC + IDV (CNA3005)
AZT + 3TC + IDV (START I)
d4T + 3TC + EMV (MKC-302)
d4T + ddI + 3TC (Atlantic)
d4T + 3TC + IDV (START I)
d4T + ddI + NVP (Atlantic)
2 NRTIs + SQV-SGC (NV-15355)
AZT + 3TC + ABC (CNAB3003)
d4T + ddI + IDV (Atlantic)
AZT + 3TC + EFV (DMP-006)
d4T + 3TC + EFV (DMP-043)
d4T + 3TC + LPV/RTV (M98-863)
d4T + 3TC + NFV (M98-863)
% con ARN VIH<50 copias/mL en 48 Semanas
(ITT)
Supresión virológica en ensayos clínicos (48 semanas)
Estudio 903 Perfil lipídico en ayunas
Cambio medio (95% IC) en semana 96
– TDF+3TC+EFV
– d4T+3TC+EFV
* p < 0.001
Cam
bio
med
io (
mg/
dL
)
TRIGLICÉRIDOS COLESTEROL 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
LDL HDL
*
*
*
120
130
140
**p = 0.03
**
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster 564b
Estudio 903Toxicidad asociada a disfunción mitocondrial
Semana 96
(Todos los grados)
Pacientes (%) con eventos 11 ( 3%)* 69 (23%)*
Neuritis periférica/neuropatía 8 ( 3%)* 31 (10%)*
Lipodistrofia + 3 ( 1%)* 35 (12%)*
Acidosis láctica + 0 3 ( 1%)
Pancreatitis 0 0
Riesgo relativo (95% IC) de toxicidad d4T/TDF : 5,5 (3,0-10,3)+ definida por el investigador
* p < 0,001
TDF+3TC+EFV (n=299)
d4T+3TC+EFV (n=301)
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster 564b
Estudio 903Subestudio de lactato venoso en semana 48*
2.22 96% 73% < 0.0001> 2.22** 4% 27%
*Recogida de muestras según recomendaciones de AACTG para acidosis láctica 6/00
** Límite superior de la normalidad
TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EFV valor p en mmol/L (n=128) (n=129)
Gallant JE, et al. 42nd ICAAC. 2002. San Diego, CA. Abstract LB-2.
• 649 pacientes sin TAR previo– CD4: 264 cel/mcL– CV: 4.7 log10 copiass/mL
• Tratamiento:– EFV 600 mg qd + 3TC 150 mg bid– Más ABC 300 mg bid o AZT 300 mg bid– Doble ciego, controlado con placebo
• Resultados (seman 48): ABC AZT PCV < 50 copias/ml (ITT) 70% 69% NSCV < 50 copias/ml (OT) 88% 95% NSCD4 aumento de células/mcL 209 155 .0039
• Mayor frecuencia de anemia, náuseas y fatiga en el grupo de AZT.• Reacciones de hipersensibilidad: 7%• Conclusión: ABC es no inferior a AZT en esta pauta
ITT, intención de tratar; OT, en tratamiento
Abacavir (ABC) vs Zidovudina (AZT)CNA30024
ICCAC 2003 Abstract H-446
• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs
¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
3 análogos de nucleósidos
Recomendación:
• Un régimen con ABC + 3TC + AZT debería ser usado solamente cuando no pueda ser utilizada una pauta con NN o IP como terapia inicial (nivel A).
• No se recomienda utilizar ABC + d4T + ddI como terapia de inicio (nivel A).
• No utilizar en ningún momento:
- abacavir + lamivudina + tenofovir
- didanosina + lamivudina + tenofovir
-No existe experiencia para dar recomendaciones con otras combinaciones de 3 AN y/o ANt.
3 análogos de nucleósidos
Justificación
• La pauta AZT + 3TC + ABC es equivalente a AZT + 3TC + IDV ( CVP <400 copias/ml). En el grupo con CVP >100.000 copias/mL el régimen basado en ABC era menos eficaz que el de IDV (CNA3005. JAMA, 2001)
• La pauta de AZT+ 3TC+ ABC (Trizivir®) presenta un fracaso virológico más temprano y más frecuente que la pauta con AZT + 3TC+ EFV o AZT+ 3TC+ ABC+ EFV. (ACTG A5095)
• La pauta d4T + 3TC + ABC es menos eficaz que ABC + 3TC + EFV (estudio CLASS)
• La pauta TDF + ABC + 3TC es menos eficaz que la pauta EFV + ABC + 3TC. ( ESS30009. 43 ICAAC 2003)
• La pauta TDF + ddI + 3TC presenta un alta frecuencia de fracaso virológico. (Gilead, Octubre, 2003).
Estudio CNA3005 Resultados a las 48 semanas
40
31
46 45
0
25
50
Todos los pacientes CV basal >105
Po
rcen
taje
de
pac
ien
tes
con
CV
<50
co
p/m
l ABC
IDV
Staszewski S y cols. JAMA 2001;285:1155-63.
Ensayo aleatorizado, doble ciego, de equivalencia 562 pacientes naive: CBV + ABC vs. CBV + IDV
- 6% - 14%- 14%
n=262 n=265 n=96 n=100
Análisis por IT
21%
11%
25
50
0
p<0,001
Rama de TZV(N=82/382)
Porc
enta
je d
e p
aci
ente
s co
n f
allo
vir
oló
gic
o*
Las dos ramas con EFV (n=85/765)
Gulick RM y cols. N Engl J Med 2004;350:1850-61.
*El fallo virológico se definió como la presencia de > 200 cop/ml de ARN del VIH al menos 16 sem después de la aleatorización.
Ensayo aleatorizado, doble ciego, en 1.147 pacientes naiveRegímenes de TAR: TZV vs. CBV+EFV vs. TZV+EFV
ACTG 5095Seguimiento de 32 semanas
El tiempo hasta el primer fallo virológico fue significativamente más corto en la rama de TZV (p<0,001)
89% (85, 93%)IC 95%
74% (65, 83%)
ACTG 5095Proporción de pacientes con CV<200 cop/ml
Pro
porc
ión
de p
acie
nte
s
Semanas desde la aleatorizaciónTZV 382 349 314 293 238250270 127159195
EFV (x2) 765 699 638 583 481508543 256319396
2 ramas con EFV TZV
0 2 4 8 12 16 2420 4032 48
0,0
0,5
1,0
Gulick RM y cols. N Engl J Med 2004;350:1850-61.
Estudio CLASS Resultados intermedios a 48 semanas
76
89
59
72
62
71
0
25
50
75
100
% d
e p
ac c
on
CV
< 5
0 co
p/m
l
Análisis por IT Análisis en tratamiento
Fallos virológicos
EFV
APV/r
d4T
1
5
8
p=0,047
p=0,008
Ensayo aleatorizado y abierto, en 292 pacientes naiveRegímenes con 3TC+ABC, junto con EFV, APV/r ó d4T
Bartlett JA y cols. XIV IAC. Barcelona, 2002. Resumen oral TuOrB1190
55
53,9
45,9
44
55,1
28,4
0 10 20 30 40 50 60
Sem. 48
Sem. 96
ddI/ d4T+3TCddI/ d4T+NVPddI/ d4T+IDV
Porcentaje de pacientes con ARN del VIH<50 cop/mlPorcentaje de pacientes con ARN del VIH<50 cop/ml
p=0,353
P<0,001
Ensayo aleatorizado y abierto: 298 pacientes naive - Tratamiento de fondo con ddI + d4T - No diferencias significativas entre IDV y NVP - Repuesta virológica significativamente inferior en la rama de 3TC
Estudio ATLANTIC Seguimiento de 96 semanas
Van Leeuwen R y cols. AIDS 2003;17:987-99
Análisis por ITAnálisis por IT
ABC + 3TC + TDF en pacientes naive
• No comparativos:– Farthing y cols. (2nd IAS, 2003)– Estudio Tonus (Landman y cols. 11th CROI, 2004)
• Comparativos– ESS30009: 3TC+ABC+TDF vs. 3TC+ABC+EFV (Gallant y
cols. 43rd ICAAC, 2003)
Estudio ESS30009Resultados del análisis intermedio
0
20
40
60
80
100
Porc
en
taje
de p
ac c
on
cri
teri
os
de N
O r
esp
uesta
vir
al
En TAR > 8 sem
48%48%n= 50/102n= 50/102
5%5%n=5/92n=5/92
3TC+ABC+TDF QD (n=102)
3TC+ABC+EFV QD (n=92)Mutaciones de resistencia
64% 64% n=23/36n=23/36
36% 36% n=13/36n=13/36
K65R y M184V
M184V/I sola
P<
0,0
01
Fallo virológico si descenso de la CV <2 log a 8 sem, o rebote viral.Gallant JE y cols. 43rd ICAAC. Chicago, 2003. Presentation oral H-1722a
Ensayo aleatorizado y abierto, 194 pacientes naive
Farthing y cols.
16%
26%58%
“Wild-type”
K65R sola
M184V sola
M184V + K65R
18%
0%
45%
36%
Mutaciones de resistencia
Fallo virológico(11/19 pac)
Buen control virológico(5/19 pac)
Fallo virológico si NO descenso dela CV > 2 log a 8 sem, o rebote viral.
Estudio preliminar en 19 pacientes naive 3TC + ABC + TDF (régimen QD) seguimiento hasta
16 sem
Farthing C y cols. 2nd IAS, París, 2003. Resumen 43
Jemsek y cols.
20
2
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Abandono precoz Completaron estudio
Resp subóptima*/12 sem: 21 pacResp subóptima*/12 sem: 21 pac
Estudio fenotípico (19 pac):-Todos sensibles a TDF (<1,4 x WT)-5/10 pac con K65R, sensibilidad disminuida a ddI (>1,7 x WT)
K65R y K65R y M184V M184V (n=10)(n=10)
M184V/I M184V/I sola (n=10)sola (n=10)
Jemsek J y cols. 11th CROI. San Francisco, 2004. Resumen 51
Estudio piloto, 22 pacientes naiveEstudio piloto, 22 pacientes naiveddI + 3TC + TDF,ddI + 3TC + TDF, seguimiento hasta 24 sem seguimiento hasta 24 sem
*Descenso de la CV < 2 log cop/ml.
Porc
enta
je d
e p
aci
ente
sPorc
enta
je d
e p
aci
ente
s
• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs
¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Pautas con No- Nucleósidos
NN frente a 3 AN
Pautas con EFV más eficaces que pautas con 3 AN
• La pautas de EFV + AZT + 3TC o de EFV + AZT + 3TC + ABC son
más eficaces que la combinación AZT+ 3TC+ ABC (ACTG-A5095) .
• La pauta EFV + ABC + 3TC es superior a pauta ABC + 3TC + d4T
(estudio Class).
Pautas con NVP más eficaces que pautas con 3 AN
d4T+ddI+NVP es más eficaz que d4T+ddI+3TC (Atlantis)
Pautas con No- Nucleósidos
NN frente a IP • La pauta de EFV con 2 AN es más eficaz que una pauta con algunos IP:
- IDV (DMP-006) - NFV (ACTG 384) - SQV/r (FOCUS)- APV/r (CLASS)
• No se ha demostrado la superioridad de EFV frente a ATV (BMS AI424-034)
• No se ha realizado ningún estudio que compare la eficacia de EFV frente a LPV/r ni fosamprenavir.
• En ningún ensayo clínico se ha demostrado que pautas con NVP sean más eficaces que un IP (Atlantic, Combine)
Estudio 006: Supresión Virológica a Largo Plazo
ITT:NC=F (Cohorte Inicial a las 144 Semanas)
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0144132120108968472604836241612840
*
*
* * * * * * * * * * * * * *
EFV + AZT + 3TC
EFV + IDV
IDV + AZT + 3TC
55%
34%34%
EFV + AZT + 3TC
EFV + IDV
IDV + AZT + 3TC
N = 151 150 149 151 146 144 147 154 154 153 152 152 152 149 148
N = 147 144 144 146 145 138 145 147 148 148 148 147 147 144 144
N = 148 145 145 146 146 142 146 147 148 145 146 146 146 145 142
Pac
ien
tes
con
AR
N V
IH<
400
(%)
*Diferencia estadísticamente significativa entre EFV + AZT + 3TC y IDV + AZT + 3TC, P,05.Tashima. 1st IAS; Buenos Aires; 2001. Abstract 810.
Estudio CLASS:
CV Basal 100.000 a la Sem 48
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<400ITT: M = F
<400Observado
<50ITT: M = F
<50Observado
Por
cent
aje
EFV APV/RTV d4T
Bartlett, XIV IAC. 2002, TuOrB1189
ABC + 3TC +
N=291
* *
**
176
160
Mediana CD4
células/mm3
Respuesta virológica en la semana 48 (ITT)
SemanasB/L 4 8 12 16 24 32 40 48
3237
LDC=50 c/mL
B/L 4 8 12 16 24 32 40 48
Pac
ien
tes
qu
e re
spo
nd
en
al t
rata
mie
nto
(P
QR
T)
(%
) ‡
ATV (n=404)EFV (n=401)
LDC=400 c/mL
70
64
Análisis: TLOVR: Tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (ITT: NC=F)‡Los pacientes que responden al tratamiento (PQRT) en cada visita son pacientes que habían logrado y mantenido ARN de VIH-1<400 copias/mL (<50 copias/mL) sin interrupción en esa visita.
Adaptado de: Squires K et al. 42º ICAAC, San Diego, Sep 2002. Presentación Oral H-1076
0
20
40
60
80
100
Diferencia estimada ATV-EFV (IC del 95 %): LDC = 400 c/ml: 5,2 (-1,2, 11,7) LDC = 50 c/ml: - 4,9 (-11,4, 1,5)
Atazanavir frente a efavirenzBMS AI424-034
Pautas con No- Nucleósidos
Recomendación
• Tanto el EFV como la NVP pueden ser una buena opción en el TAR de inicio.
• Los datos de estudios clínicos sugieren mayor eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque la comparación entre los dos fármacos no permite obtener conclusiones definitivas.
• En base a estos datos, este comité considera al EFV como NN de primera elección (nivel C).
• En todo caso, en la elección de un fármaco u otro se debe tener en cuenta los riesgos asociados a las toxicidades específicas (nivel C).
Pautas con No- Nucleósidos
NN frente a NN: EFV frente a NVP
• No se ha demostrado la no inferioridad de NPV frente a EFV (estudio 2NN).
Estudio 2NN: NVP vs EFV vs NVP+EFV
van Leth H, et al. 10th CROI, Boston 2003, #176
Exito: única diferencia significativa EFV vs NVP+EFV (p<0,001)
Cambio de terapia
Progresión de la enfermedad
Virológica
Exito
Componente del fracaso
% p
acie
nte
s
29,1
11,4
56,4 56,3 62,3 46,9
18,9 15,3
16,3
22,0 20,0 34,5100
75
50
25
0NVP QD NVP BID EFV NVP+EFV
• 2 muertes atribuidas a NVP (hepatitis tóxica, Stevens-Johnson que llevó a sepsis por MRSA)• 1 muerte atribuida a d4T (acidosis láctica)
N=1216
Aunque no hay diferencias significativas, no se demuestra equivalen-cia entre NVP y EFV: dif. 5.9 % (IC95 -0.9 – 12.8%) en éxito de tto.
• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs
¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
Pautas con IPs
Recomendaciones
• El IP de primera elección es lopinavir/ ritonavir.
• Como alternativa se pueden utilizar un IP potenciado, preferentemente saquinavir/ritonavir, o nelfinavir.
Pautas con IPs
Justificación
Comparaciones entre IP.
• LPV/r es más eficaz que nelfinavir. (estudio M98-863)
• RTV+ SQV (400/400 mg) es más eficaz que IDV y RTV (estudio danés)
• SQV + RTV (1000/100 mg BID) más eficaz y mejor tolerado que Indinavir/ritonavir (800mg/100 mg BID) (estudio MaxCmin 1).
Pacientes con ARN VIH <400 copias/mL (Semana 48)
Tamaño de la muestra
LPV/r 326 277 262
NFV 327 285 251
Tamaño de la muestra
LPV/r 326
NFV 327
Semanas
75%
63%
% d
e
pacie
nte
s
0
20
40
60
80
100
0 8 16 24 32 40 48
79%
71%
# p<0.05
LPV/r
NFV
IT
# # # # #
0
20
40
60
80
100
0 8 16 24 32 40 48
LPV/r
NFV
93%
82%
OT
% d
e
pacie
nte
s
# # # # #
Semanas
Nelfinavir frente a LopinavirM98-863:
Terapia de rescate
Pautas de Terapia de Rescate
2 AN 2 AN+ 1 NN2 AN + IP o 2IP1 o 2 AN + 1 NN + IP o 2IP
3 AN 2 AN+ 1 NN2 AN + IP o 2IP2 AN + 1 NN + IP o 2IP
2 AN + IP 2 AN+ 1 NN2 AN+ 2IP2 AN + 1 NN+ 2IP
2 AN + 1 NN 2 AN + 1 o 2 IP
Régimen previo Régimen nuevo
Guía del cambio por estudio de resistencias
Fundamento del tratamiento con IP potenciados con RTV en pautas de rescate
Con
cen
trac
ión
pla
smát
ica
med
ia (
DE
)en
est
ado
de e
qui
libr
io (
ng/
mL
)
Estos resultados apoyan la selección de ATV 300 / RTV QD en un estudio de fase III en pacientes con fracaso a múltiples pautas HAART (AI424045)
Tiempo (horas)0 4 8 12 16 20 24
400 mg ATV
300 mg ATV/100 mg RTV
1
10
100
1000
10,000
Percentil 75
Percentil 25Percentil 25
Mediana Mediana 22,6 ng/mL 22,6 ng/mL
Rango EC90 ajustado según proteínas, in vitro4,8 – 3132,3 ng/mL
ATV 400 (n=14)
ATV 300/RTV (n=28)
IQSa= 25.5-51
IQSa= 169-337
IP potenciados con RTV
Eficacia virológica tras 48 Semanas
Time Averaged Difference Estimate: ATV/r - LPV/r: 0.13 log10 c/mL. [97.5% CI: -0.12, 0.39]ATV/SQV - LPV/r: 0.33 log10 c/mL. [97.5% CI: 0.07, 0.60]
-1.87-1.93
-1.55
Study Week
-3
-2
-1
0
2 4 8 12 16 24 32 40 48
Mea
n H
IV-1
RN
A
Ch
ang
e fr
om
Bas
elin
e(l
og
10 c
/ml)
ATV/rLPV/rATV/SQV
baseline
LPV/r frente a ATV/r frente a ATV/SQV (BMS-045)
Tipranavir BI 1182.52Impacto de las PRAMs en la respuesta de la CV (día 14)
-1.32-1.22
-0.97
-0.32
-1.6
-1.4
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
00 1 2 3
Número de PRAMs
HIV
RN
A lo
g1
0 ca
mb
io d
esd
e e
l bas
al
n= 9 72 79 50
Ciclo vital del VIH
RT
Provirus
ProteinsRNA
DNA
RNA
DNA
DNA
Proteasa viral
Transcriptasa inversa
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Dianas intracelularesEntrada
gp120
gp41
HIV
CD4+ T Cell
Entrada del VIH a la célula
Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835
FUZEON + OB
OB
p < 0.0001 FUZEON + TO vs. TO
Des
cen
so d
e l A
RN
del
VIH
des
de
el b
asal
(lo
g10
co
pie
s/m
l)
–1.55–1.48
–0.71–0.63
-2
-1
0
= 0.85 = 0.84
24 48Semana
Los pacientes que toman T-20 tienen mayor descenso de la carga viral que los que toman TAR optimizado
Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835
FUZEON + OB
OB71
91
35
45
0
50
100
24 48Semanas
p < 0.0001 FUZEON + TO vs. TO
Incr
emen
to d
e C
D4
des
de
el
bas
al (
cel/m
m3 )
Los pacientes que toman T-20 tienen mayor aumento de los CD4
Factor Odds ratio
95% IC. P
Estadio enfermedad
CD4+ (>100 cel/mm3) 2.4 (1.6, 3.5) <.0001
CV plasma (<100.000) 1.8 (1.2, 2.6) <.0022
Historia de fármacos ARVs
Nº de ARV previos (10) 1.8 (1.2, 2.6) 0.0058
Actividad del nuevo régimen
2 ARVs activos 2.8 (2.0, 4.0) <.0001
* HIV RNA<400 copies/ml at week 24 Montaner J, et al., 2nd IAS Paris, 2003 Abstract 116
Factores de respuesta a a T-20
Simplificación del TAR
El camino hacia la simplificaión
ViraceptViracept
AtazanavirAtazanavir
KaletraKaletraAperitivo /Aperitivo /Comida ligeraComida ligera
Con comidaCon comida
CrixivanCrixivan+ Ritonavir+ Ritonavir
AgeneraseAgenerase + Ritonavir+ Ritonavir
FortovaseFortovase+ Ritonavir+ Ritonavir
ritonavir-IP reforzadosritonavir-IP reforzados
AtazanavirAtazanavir+ Ritonavir+ Ritonavir
CrixivanCrixivan
FortovaseFortovase
IPIP
Potencia del tratamiento
Durabilidad de la eficacia
Toxicidad
Adherencia (necesidad de pautas sencillas)
Interacciones farmacológicas
Preservación de futuras opciones terapéuticas
Coste.
Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio
Relación entre Adherencia y Mortalidad
Estudio de cohorte de 736 pacientes.
Inician TARGA entre 1996-1999.
Seguimiento medio: 93 semanas.
Adherencia referida por paciente y control dispensación farmacia.
RR mortalidad en no adherentes: 3 (IC 95%: 1,3-6,6)
Pacientes Mortalidad
Adherentes 499
No adherentes 237
9 (1,8 %)
20 (8,4 %)
1Carmona A. Durban, 2000, Abstract TuOrB417. 2
Mejorar la adherencia puede prevenir la muerte
¿Por qué pautas sencillas?
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
PACIENTES
MEDICOS
F a c t o r e s q u e a y u d a r í a n a m e j o r a r e l c u m p l i m i e n t o
Estudio
PACTA
Pacientes y Médicos coinciden
en considerar la reducción del
número de tomas y de pastillas como la estrategia que más facilitaría la
adherencia
Pacientes y Médicos coinciden
en considerar la reducción del
número de tomas y de pastillas como la estrategia que más facilitaría la
adherencia
Evidencias en otras áreas de la Medicina: Metaanálisis de 85 estudios de tto crónico*
¿Por qué utilizar pautas sencillas?
* Claxton. Clin Ther 2001; 23: 1293-1310
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Po
rcen
taje
de A
dh
ere
ncia
M
ed
ia
QD 2 dosis 3 dosis 4 dosis
Simplificación
• Menor número de fármacos
• Menor número de pastillas al día
• Menor número de tomas al día
Simplificación
2 AN + 1 IP
2 AN + 1 IP
2 AN + 1 IP
2 AN + 1 NN
2 AN + 1 AN
2 AN + 1 IP
NEFA
• = CD4• Mejoría del perfil lipídico con los tres:
• + descenso Colesterol total con ABC• + incremento Colesterol HDL con NVP y
EFV• + descenso de Triglicéridos con NVP
48 sem
EFV n=155
NVP n=156
ABC n=149
I TT, CV< 200 72% 75% 76%
Fr virológico 3% 5% 11%
Cambio EAdv 17% 17% 6%
p<.01
p<.05
pNS
Fracaso ABC si fracasos tto previo
Simplificación a EFV, NVP o ABC
Simplificación QDUn nuevo concepto
IP IP LPV/r ATAZANAVIRNFVAPVIDVRTV
ATV 600mg no mostrado
Adaptado de: Murphy R et al. 10th CROI, Boston, Feb 2003. Póster 555
Sem
48Sem
108Sem
48Sem
108Sem
48Sem
108Sem
48Sem
108
Respuesta virológica constante a las 108 semanasBMS-008/044
80
60
40
20
0
76 76
63
75
4247
4449
ATV ATVNFV
ATV
NFV
ATV
<400 copias/mL <50 copias/mL
% c
on
“n
o d
etec
ció
n”
con
stan
te
Adaptado de: Murphy R et al. 10º CROI, Boston, Feb 2003. Póster 555
Cambios en la concentración lipídica media en pacientes que cambian de Nelfinavir a Atazanavir
Med
ian
a d
e la
s co
nce
ntr
acio
nes
lip
ídic
as (
mg
/dL
)
044 entrada008 B/L semana 12
Triglicéridos en ayunas
Colesterol total
Colesterol LDL en ayunas
NFV
168
105
98
132
156
213
104
108
175
ATV
90
120
150
180
210
240
BMS-008/044
Antirretrovirales QD
Aprobados por EMEA o en uso compasivo.
LPV/rFos-APV/r
IDV/rSQV/rT-1249
NVP
d4T XR
ABCTDF/FTCABC/3TC
Investigación
APV/r
ATV
Aprobados
IP e inhibidores de la fusión
Investigación
EFV
Aprobados
ITINN
Investigación
ddlTDF 3TCFTC
Aprobados
ITIAN/ITIANt
Antirretrovirales QD
Aprobados por EMEA o en uso compasivo.
LPV/rFos-APV/r
IDV/rSQV/rT-1249
NVP
d4T XR
ABCTDF/FTCABC/3TC
Investigación
APV/r
ATV
Aprobados
IP e inhibidores de la fusión
Investigación
EFV
Aprobados
ITINN
Investigación
ddI + 3TC o FTC ddl + TDF
TDF + 3TC o FTC
Aprobados
ITIAN/ITIANt
PAUTAS QD
• ddI + 3TC + EFV
• ddI + FTC + EFV
• TDF + 3TC + EFV
• TDF + FTC + EFV
• TDF + ddI + EFV
Ensayos naives
Maggiolo VESO-S
Simplificación
Estudio 301 Alize
Estudio 903 No estudios
Estudio 934 No estudios
No estudios Barrios
PAUTAS QD
• TDF + ABC + 3TC
• TDF + ddI + 3TC
Ensayos naives
ESS30009 Hoogewerf
Simplificación
Estudio piloto Pérez Elias. Gilead.
Pautas QD en NaivesddI + 3TC + EFV
0102030405060708090
100
%
1 4 8 12
months
OD
BID low
BID high
ddI + 3TC + EFVAZT + 3TC + EFVAZT + 3TC + NFV
Maggiolo.
p<0.03 p<0.02
Proporción de pacientes con RNA-VIH <50 copias/ml
• Estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico.
• Comparación de continuar con HAART con IP estable frente a cambio a pauta QD.
• Pauta QD: (5 pastillas): FTC + ddI + EFV
Simplificación FTC + ddI
EFVn=178
2 ITIAN + IPn=355
CV <400
Continuación 2 ITIAN + IP
n=177
Simplificación a QD ddI + FTC + EFV
ANRS 099 (Alize)
Molina JM. 10th CROI; 2003; Boston, Mass. Poster 551.
93% 95%
0
40
60
80
100
En tratamiento ITT (M=F)
Mantenimiento pauta BID (2 ITIAN + 1 IP)
Cambio a pauta QD (FTC+ddI+EFV)
ANRS 099 (Alize)Proporción de pacientes con RNA HIV <400 C/mL
semana 48
90%88%
20
Molina JM. 2nd IAS Conf HIV; 2003; Paris, France. Abstract 38.
% d
e p
acie
nte
s
n = 177 178 177 178
Simplificación pautas QDConclusiones
• Pautas:
ddI + 3TC o FTC + EFV
TDF + 3TC o FTC + EFV
TDF + ddI + EFV
• Sencillas, eficaces, bien toleradas.
• Mejoran la adherencia.
• Pueden mejorar la calidad de vida.
• No recomendadas pautas de 3 AN.
• Nuevas pautas QD
– Simplificación a un IP (ATV): mejoría perfil lipídico.
Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.
www.gesidaseimc.com