Jesús Oteo Iglesias Laboratorio de Antibióticos Servicio de Bacteriología Centro Nacional de Microbiología ISCIII
Estudio nacional GEIH/GEMARA/REIPI sobre Enterobacterias productoras de
carbapenemasas: Aspectos Microbiológicos.
Carbapenemasas: Enzimas que hidrolizan antibióticos carbapenémicos. Generalmente resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos.
Carbapenemasas plasmídicas
Carbapenemasas de clase A
Carbapenemasas de clase B
Carbapenemasas de clase D
KPC Metaloenzimas
VIM, IMP, NDM-1
OXAs en Acinetobacter
OXA-48 en Enterobacterias
%
Porcentaje de E. coli BLEE aislados de sangre
(EARS-Net)
100.132 enterobacterias (35 hospitales)
640 (0,6%) cefamicinases 43 (0,04%) carbapenemasas
Principalmente CIT en E. coli y P. mirabilis; y DHA en
Klebsiella spp.
Principalmente VIM (76,9%) en Klebsiella
(69,7%) y Enterobacter (25,6%)
FIS PS09/00125, Navarro F, Hospital Sant Pau (REIPI)
No KPC ni NDM
Imipenem > 0,5 mg/l
2009
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
OXA-48 group VIM-1 IMP group KPC-2
2009
2010
2011
2012
Tendencia evolutiva (2009-2012) de aislamientos de enterobacterias productoras de carbapenemasas en España según el Programa de Vigilancia del
CNM (ISCIII)
Oteo et al. AAC 2013; 57 (12): 6344-6347.
“Impacto en salud pública de la dispersión de enterobacterias productoras de
carbapenemasas en España: Caracterización molecular de las cepas circulantes”. Fondo de
Investigaciones Sanitarias Vigencia 2013-2016. Proyecto PI12/01242.
Hipótesis general Las infecciones producidas por enterobacterias resistentes a la casi totalidad de antibióticos, incluidos los antibióticos carbapenémicos, están aumentando en España debido a la aparición y diseminación de cepas y/o elementos genéticos móviles portadores de diferentes tipos de carbapenemasas. Hipótesis específicas Distintos eventos promueven la aparición y diseminación de carbapenemasas en Enterobacterias: 1- La selección y dispersión de determinados clones específicos. 2- La aparición y/o dispersión de diferentes tipos de carbapenemasas. 3- La “importación” de clones productores de carbapenemasas prevalentes en otros países. 4- La transmisión interhospitalaria debido al traslado de pacientes colonizados por este tipo de bacterias.
OPORTUNO, TRASCENDENTE Y NECESARIO UN
PROYECTO SOBRE ESTE TEMA (FIS 2012)
Objetivos generales 1- Elaborar un mapa español de las cepas y clones de enterobacterias productoras de carbapenemasas así como de su dinámica de dispersión. 2- Estudiar las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes infectados/colonizados por cepas de Enterobacterias productoras de carbapenemasas, así como determinar la cadena epidemiológica de transmisión de estas cepas mediante estudios de colonización. 3- Caracterización molecular de los elementos genéticos móviles que portan carbapenemasas y de los genes de resistencia asociados a la producción de dichos enzimas, así como la secuenciación completa de plásmidos o cepas epidémicas especialmente relevantes. …
Diseño del estudio. - Proyecto multicéntrico con 80 hospitales participantes. - Nueve centros nodo: Primera caracterización de la presencia o no de carbapenemasas y del tipo de carbapenemasa (todos centros REIPI). - Coordinación en el CNM. - Proyecto REIPI, GEIH-SEIMC y GEMARA-SEIMC. Coordinación (IP) Centro Nacional de Microbiología Centros nodo H.U. Vall d`Hebron H.U. Sant Pau H.U. Virgen Macarena H.U. Marqués de Valdecilla C.H.U. A Coruña H.U. Ramón y Cajal H.U. La Paz H.U. Son Espases
Criterios de inclusión: 1- Aislamientos de muestra clínica o muestras de vigilancia
epidemiológica entre el 1-02-2013 y el 30-05-2013.
2- Sólo se incluyó el primer aislamiento por paciente/especie.
3- Aislamientos con CMI >0,125 mg/l para meropenem y/o ertapenem y/o >1 mg/l para imipenem, o halos < 25 mm para meropenem y/o ertapenem y/o < 23 mm para imipenem (criterios EUCAST)
1 hospital
2 hospitales
3 hospitales
>10 hospitales
80 hospitales 33 provincias 15 CCAA
PARTICIPANTES
Cepas productoras de carbapenemasas vs.
cepas no productoras
Tipos de carbapenemasas
382 (54,2%)
323 (45,8%) Carbapenemasa
No carbapenemasa
273 (71,5%)
97 (25,4%)
6 8
OXA-48 like
VIM-like
IMP-like
KPC
Cumplieron criterios de inclusión 705 aislamientos
260 OXA-48 94 VIM-1 13 OXA-245 6 KPC-2 4 IMP-13 2 IMP-22 2 VIM-1+KPC-2 1 VIM-2
286 (74,2%)
39 (10,2%)
33(8,2%)
K. pneumoniaeE. cloacaeK. oxytocaE. aerogenesE. coliS. marcescensC. freundiiM. morganii
Especies bacterianas productoras de carbapenemasas
Distribución de carbapenemasas por provincias
1-2 casos
3-10 casos
11-19 casos
20-50 casos
> 50 casos
> 100 casos
43/80 (53,7%) hospitales al menos 1 caso 18/33 (54,5%) provincias al menos 1 caso
Distribución de infecciones según
muestra
79 (21,7%)
303 (79,3%)
Colonización
Infección
159 (52,1%)
29 (9,6%)
55 (18,2%)
32 (10,6%)
28(9,2%)
Orina
Sangre
Herida
Respiratorias
Otras
Distribución de carbapenemasas según infección/colonización
Distribución por provincias según tipo de carbapenemasas
OXA-48-LIKE
VIM-LIKE
KPC-LIKE
IMP-LIKE
Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST) productores de carbapenemasas circulantes en
España
ST11 = VIM, OXA-48, KPC ST15 = VIM, OXA-48, IMP ST326 = OXA-48 ST405 = OXA-48
286 aislamientos/30 STs diferentes (8 de ellos nuevos) Una media de 9,5 aislamientos por ST
76,6 % de los aislamientos
84
7339
23
14
11 6
79 19 ST11
ST405ST15ST326ST147ST16ST307ST101NuevosOtros
Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST) productores de carbapenemasas circulantes en España
ST 11
ST405
ST15
ST326
ST147
ST16
Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST) productores de carbapenemasas
Distribución de clones de E. coli (MLST) productores de carbapenemasas circulantes en España
ST131 = 6 ST 10= 2 ST 1431= 2
33 aislamientos: 25 OXA-48 (75,7%) Sobre 21 con resultados de STs: 14 STs Una media de 1,5 aislamientos por ST (9,5 en Kpn) STs con más de una
cepa por ST = 47,6% de los aislamientos
2
2
1
1
ST131
VIM-1
OXA-48
OXA-48 + CTX-M-15
OXA-48 + CTX-M-14
Dice (Tol 1.0%-1.0%) (H>0.0% S>0.0%) [0.0%-100.0%]Enterobacter
100
9590858075706560555045
F01/08 VIM-1
F01/14 VIM-1
E05/01 VIM-2
H00/07 VIM-1
A07/05 OXA-48
H00/20 VIM-1
D01/12 VIM-1
D01/27 VIM-1
D01/04 VIM-1
D01/11 VIM-1
D01/17 VIM-1
G05/21 VIM-1
B01/07 VIM-1
B04/05 OXA-48
B03/56 VIM-1
E04/07 VIM-1
C13/05 VIM-1
D01/07 VIM-1
G05/15 VIM-1
G05/10 VIM-1
G05/14 VIM-1
G02/02 VIM-1
A05/46 OXA-48
A07/12 VIM-1
D01/19 OXA-48
G05/18 KPC-2
I01/12 VIM-1
I00/34 VIM-1
H00/17 VIM-1
F01/03 IMP-13 like
F01/04 IMP-13 like
F01/09 IMP-13 like
F01/13 IMP-13 like
G05/19 VIM-1
F01/16 VIM-1
A09/31 VIM-1
D01/03 VIM-1
A07/21 OXA-48
D01/09 VIM-1
Epidemiología molecular Enterobacter cloacae
VIM-1/Vizcaya
IMP-13/Vizcaya
VIM-1/Valencia
VIM-1/Madrid
Prevalencia de infecciones por Kpn (datos sobre 67 hospitales, 33 con casos)
0 2 4 6 8 10 12
A03 A05 C06 I00
A09 A07 C01 A04 C08 C04 B06 A14 A19 I01
Total D01 G00 H04 G05 C13 I02
H00 A01 G02 C09 C10 A12 A08 B00 A18 C03
Prev. Kpn (%)
Prevalencia de infecciones por Enterobacter spp. (datos sobre 67 hospitales, 11 con casos)
0 1 2 3 4 5 6 7
D01
F01
C13
E04
H00
E05
A07
A09
I00
B03
A05
Total
Prev. Entb (%)
0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45
I00
A07
C01
I01
A05
D01
C06
C08
A09
A01
A12
Total
Prev. Eco (%)
Prevalencia de infecciones por Escherichia coli (datos sobre 67 hospitales, 11 con casos)
Kp >4%
Kp >3-≤4% Kp ≤1%
Kp >1-≤3% No casos
Casos sin prev.
Entb >4%
Entb >1-≤3% Entb ≤1%
Prevalencia de infecciones por Kpn and Entb productoras de carbapenemasa por provincias
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
CTX-M-15 like Negativo SHV-like CTX-M-14 like
Kpn
Eco
%
Asociación de BLEE con producción de OXA-48 según especie
237 K. pneumoniae 25 E. coli
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
OXA-48 like
VIM + IMP
KPC
Sensibilidad a antibióticos no β-lactámicos en función de tipo de carbapenemasa
%
Sensibilidad a antibióticos carbapenémicos en función del tipo de carbapenemasa (EUCAST)
ERT
MPM
IMP
Sensibilidad a aztreonam en aislamientos productores de VIM-1 según especie
%
Distribución de carbapenemasas por provincias
1-2 casos
3-10 casos
11-19 casos
20-50 casos
> 50 casos
> 100 casos
… más casos en hospitales participantes durante todo 2013 (información añadida desde PV de la RA del CNM)
Conclusiones
1- Diseminación de enterobacterias productoras de carbapenemasas debida principalmente a:
a) Irrupción de Kpn-OXA-48. b) Expansión de unos pocos clones especialmente prevalentes como
ST11, ST405, ST15 y ST326. 2- Amplia distribución geográfica, aunque con distinta prevalencia: 18/33 provincias españolas con casos (23 a final de 2013) 3- Transmisión a Escherichia coli, incluido clon exitoso ST131.
4- Actualmente la resistencia extensa por produción de carbapenemasas: una de las principales amenazas en el mundo de la resistencia a antibióticos.
5- Necesidad de sistemas de alerta precoz en centros sanitarios interconectados entre si. Amenaza global.
6- Necesidad de adaptación de los sistemas sanitarios para combatirla, equipos multidisciplinarios.
Desarrollo futuro del proyecto
1- Estudiar las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes infectados/colonizados por estos microorganismos. 2- Estudiar la prevalencia y los factores asociados de la colonización por enterobacterias productoras de carbapenemasas en pacientes que ingresen en UCIs. 3- Realizar selección de cepas por especie/mecanismo/clon para caracterización molecular de los elementos genéticos móviles que portan carbapenemasas y de los genes de resistencia asociados a la producción de dichos enzimas 4- Secuenciación del genoma completo de determinadas cepas clonales de enterobacterias productoras de carbapenemasas especialmente diseminadas en la población española. 5- Determinar el perfil de actividad frente a cepas con resistencia extensa o pan-resistencia productoras de carbapenemasas de una colección de 150 extractos naturales con actividad antibiótica (MEDINA). 6- Explorar la identificación de posibles nuevas dianas para el desarrollo de nuevos productos o moléculas (vacunas, pruebas diagnósticas, atenuantes de virulencia y otros).
Agradecimientos Hospitales H. General Universitario Gregorio Marañón (Dra. Emilia Cercenado Mansilla); Fundación Hospital de Alcorcón (Dr. Alberto Delgado-Iribarren Gª-Campero) ; Hospital El Escorial (Dra. Luisa García Picazo); Hospital Carlos Haya (Dr. Juan M Hernández Molina); H. Universitario Central de Asturias (Dra. Ana María Fleites); Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz (Dr. Eugenio Garduño Eseverri); H. Universitario de Guadalajara (Drs. Alejandro González Praetorius y Sonia Solís del Baño); Complejo hospitalario de Navarra (Drs. Alberto Gil Setas y Carmen Ezpeleta); Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (Dra. Mª Isabel Sánchez Romero); Hospital "La Plana", Villarreal,Castellón (Dr. Alberto Yagüe Muñoz); H. Royo Villanova (Dra. Carmen Aspiroz); Hospital de Cabueñes (Gijón-Asturias) (Dra. María Dolores Miguel Martínez); BRSalud (San Sebastián de los Reyes, Madrid) (Dr. Esteban Aznar); Hospital San Agustín de Avilés (Asturias) (Dr. Pedro de la Iglesia); Complejo Asistencial Universitario de León (Dra. M. Isabel Fernández-Natal); Hospital Universitario Severo Ochoa (Leganés, Madrid) (Dra. Isabel Wilhelmi de Cal); Hospital Virgen de la Salud, Toledo (Dr. José Antonio ); Hospital San Joan de Deu (Dra.Gloria Trujillo Isern); Hospital Universitario de Alicante (Dra. Adelina Gimeno Gascón); Hospital del SAS de Jerez (Cádiz) (Dr. Juan Carlos Alados Arboledas); Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada) (Dra. Mª Dolores Pérez Ramírez); Hospital Puerta del Mar (Cádiz) (Drs. Fátima Galán y Paquita Guerrero Sánchez); Hospital Clínico de Málaga (Dra. MV García); Complejo Hospitalario de Jaén (Dr. Inocente Cuesta); Hospital del SAS de la Línea (Cádiz) (Dr. Antonio Sánchez Porto); Corporació Sanitària Parc Taulí (Barcelona) (Dr. Mateu Espasa Soley); Hospital Verge de la Cinta (Tortosa, Tarragona) (Dra. Mar Olga Pérez Moreno (Terrassa) (Dra. Pepa Pérez Jové); Sant Joan Despí Moisès Broggi (Barcelona) (Dra. Raquel Clivillé Abad); Hospital General de Igualada (Barcelona) (Dra. Amparo García); Hospital General de Vic (Barcelona) (Dr. Josep Vilaró Pujals); Hospital Universitari de Sant Joan (Reus, Tarragona) (Dr. Frederic Ballester); Hospital General de Granollers (Barcelona) (Dra. Carmina Martí Sala); Hospital de Mataró (Barcelona) (Dra. Goretti Sauca); Corporació de Salut del Maresme i La Selva (Girona) (Dra. Carmen Gallés); Hospital de Barcelona-SCIAS (Barcelona) (Dra. Montserrat Sierra); H. General del Parc Sanitari Sant joan de Deu (Sant Boi de Llobregat, Barcelona) ( Dra. Araceli González Cuevas); Laboratorio de Referencia de Catalunya (Barcelona) (Dra. Concha Segura); Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia) (Dr. Salvador Giner Almaraz); Hospital Vega Baja (Orihuela-Alicante) (Dra. Nieves Gonzalo Jiménez); HGU de Elche (Dra. Pilar López García); H. Mateu Orfila (Mahon, Menorca) (Dr. Lluís Carbó Saladrigas); Complejo Hospitalario de Pontevedra (Dr. Jesús Martínez López); Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI) (Pontevedra) (Drs. Lucía Martínez Lamas y Jorge Julio Cabrera Alvargonzález); Complejo Hospitalario de Soria (Dra. Susana García de Cruz); Complejo asistencial de Zamora (Dra. Mª Fe Brezmes Valdivieso); Complejo Asistencial de Burgos (Dra. Mª del Pilar Ortega Lafont); Hospital de Cruces (Vizcaya) (Dr. José Luis Hernández Almaraz); H. del Bierzo (Ponferrada) (Dra. Carmen Raya Fernandez); Hospital Sierrallana (Torrelavega, Cantabria) (Dra. Ana Belén Campo); Hospital Universitario de Álava (Dr. Andrés Canut Blasco); H. de Galdakao (Vizcaya) (Dra. Pilar Berdonces Gonzalez); HU de Álava-Txagorritxu (Álava) (Dra. María Concepción Lecaroz Agara); Hospital General de Segovia (Dra. Susana Hernando Real); Hospital de Ciudad Real (Dra. María Dolores Romero Aguilera); HU Niño Jesús (Madrid) (Dra. Belén Hernández Milan); Hospital Universitario de Torrejón (Madrid) (Dra. Mª Teresa Ledo Varela); Hospital Doce de Octubre (Madrid) (Dra. Mª Angeles Orellana Miguel); Hospital Virgen del Puerto (Plasencia, Cáceres) (Dr. Carlos García Tejero); Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza) (Drs. F. Javier Castillo García y Cristina Seral García); Hospital San Pedro (La Rioja) (Dr. Jose Manuel Azcona Gutierrez); Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) (Dra. Isabel Ferrer Cerón); H. Universitario de Gerona Dr. Josep Trueta (Gerona) (Dra. Montse Motjé Casas); Fundación Hospital de Calahorra (La Rioja) (Dra. Marta Lamata Subero); Hospital de la Princesa (Madrid) (Dra. Teresa Alarcón Cavero); Hospital Universitario de Getafe (Madrid) (Dr. David Molina Arana); Hospital San Pedro de Alcántara (Cáceres) (Dra. Carmen Pazos Pacheco); H. Obispo Polanco (Teruel) (Dra. M. Pilar Chocarro Escanero)
Nueve centros nodo CHU A Coruña
HU M. de Valdecilla HU Sant Pau
HU Son Espases HU Virgen Macarena
HU Vall d’Hebron HU La Paz
HU Ramón y Cajal
Ochenta hospitales
participantes
Laboratorio de Antibióticos del CNM.
Y en general al CNM por su apoyo.