ETRAVIRINAQUE HAY DE NUEVO?
Parte 1
Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&HFundación Apoyarte
Nuevos Conceptos – Reservorios virales
1. La TARAE reduce la viremia hasta niveles indetectables (< 50 cop/mL) en dos fases iniciales:
• La mayoría de la viremia es aportada por LTCD4+ activados que desaparecen rápidamente al inicio de la TARAE.
• Otras líneas celulares como macrófagos, monocitos y CD4+ en activación parcial aportan el resto y son destruidos en una segunda fase.
2. Incluso en pacientes en TARAE supresiva, el virus permanece en reservorios estables de CD4+ “durmientes” en santuarios inmunológicos.
3. Por este motivo la TARAE sola no es capaz de erradicar el virus.
4. En pacientes en TARAE con CV < 50 copias, es posible detectar viremias residuales (VR) entre 1 y 5 copias/mL.
Nuevos conceptos – potencia ATRV
• Potencia ARV es medida por parámetros:– IC50 (concentración a la que un ARV inhibe al
50% de su efectividad máxima),
• Cociente inhibitorio (IQ): – Concentración plasmatica/ IC50.
• Estos parámetros no tienen en cuenta la pendiente de actividad m de cada droga.
Lin Shen, MD, and Robert F. Siliciano. J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2008;122:22-28
CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano
Nuevos conceptos – potencia ATRV
• La magnitud m habla de la cooperatividad de la reacción ligando-macromolécula: , Relación dosis respuesta.
• M > 1 indica que en la medida que haya más ligando unido al receptor aumenta la afinidad por otros ligandos.
• M= 1 es independiente y• M < 1 es negativo.
Nuevos conceptos – potencia ATRV
Nuevos conceptos – potencia ATRV
Nuevos conceptos – potencia ATRV
• En ensayos In vitro se calcularon las m de diferentes medicamentos.
• La m de los INTR e inhibidores de integrasa fue cercana 1. La de los INNTR e IPs fue > 1.
• El nuevo parametro:– Potencial Instantaneo Inhibitorio (PII):– IC50, m y concentración clinica efectiva.
• El PII refleja la reducción logarítmica en un ciclo de infección in vitro a la concentración clínica relevante de cada droga.
Nuevos conceptos – potencia ATRV
• Este PII varía en cada ARV debido a la magnitud de m.
PII de los ATRV a concentraciones mínimas, promedio y máximas
Nuevos conceptos – potencia ATRV
• Matematicamente demostrable porque son mejores los esquemas con INNTR e IPs.
• El parámetro m es determinante en la evaluación de la actividad antiviral y se relaciona positivamente con el PII.
• El PII varía además de acuerdo a la concentración y la vida media del ARV: – IDV y SQV : PII cae rápido con el intervalo interdosis o con dosis
perdidas,– EFV y DRV mantiene su PII gracias a su T1/2 más larga.
• Los ATRV que mantienen su PPI a pesar de la concentración se correlacionan con el éxito observado en ensayos clínicos.
Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, McMahon MA, Callender M, Zhang H, Zhou Y, Pitt E, Anderson KS, Acosta EP, Siliciano RF. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med. 2008 Jul;14(7):762-6
CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano
PIIs de los ATRV en el tiempo después de alcanzar la Cmax
Enero 2008
DUET-1 y 2: Ensayos de fase III de ETR + DRV/RTV- Conteniendo TOB
Haubrich R, et al. CROI 2008. Abstract 790. Johnson M, et al. CROI 2008. Abstract 791.
Pacientes VIH en falla virológica en TARAE con historia de ≥ 1 mutaciones
de resistencia a INNTR, ≥ 3 mutaciones primarias a IPs y cv VIH-
ARN > 5000 copias/mL
(DUET-1: N = 612; DUET-2: N = 591)
Placebo +DRV/RTV+ TOB*
(n = 604)
ETR 200 mg BID +DRV/RTV + TOB*
(n = 599)
Semana 48
*Terapia optimizada de base selecionada por el investigador, contiene DRV/RTV 600/100 mg/day BID + ≥ 2 INTRs ± ENF
Semana 24 Desenlace primario
Demografía y antecedentes ATRV
Parámetro, %ETR + BR(n=599)
Placebo + BR(n=604)
Género
Masculino 90 89Raza
Caucásico 70 70Negro 13 13Latino 11 12
Uso previo de ARV
Numero de ARVs previamente tomados (media) 12 13DRV/r 4 5Uso previos de NVP 57 59Uso previo de EFV 70 72
Mutaciones Detectables
≥2 INNTR MARs* 69 69≥3 IPs primarias MARs‡ 97 97
BR
Uso de ENF (total) 46 47Reuso de ENF 20 20Uo ENF de novo 26 26
No uso de ENF 55 53Agentes activos de base (SSf) = 0 17 16Agentes activos de base (SSf) = 1 37 39
ARVs = antiretrovirals; EFV = efavirenz; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; MAR = Mutación asociada a Resistencia; IP = inhibidor de proteasar;
SSF = Score de Sensibilidad fenotipica; NVP = nevirapine
*De la lista extendida de MAR de INNTR (Tambuyzer L, et al. EHDRW 2007. Abstract 67); ‡From Johnson et al. Top HIV Med 2005;13:125-131
Características de base de la enfermedad
ParámetroETR + BR(n=599)
Placebo + BR(n=604)
Características de la enfermedad
Duración de la infección por VIH, años, media (rango) 14 (2.5–25.4) 14 (4.6–26.2)CDC categoría C, % 58 59
Carga viral, log10 copias/mL, media (rango) 4.8 (2.7–6.8) 4.8 (2.2–6.5)
Recuento CD4, cels/mL, media (rango) 99 (1–789) 109 (0–912)Carga viral categórica (copias/mL)
<30 000, % 28 2930 000–100 000, % 34 35>100 000, % 38 36
Recuento CD4 categórica (cels/mm3)
<50, % 36 3550–200, % 35 34200–350, % 20 21≥350, % 10 10
Coinfección Hepatitis B/C
Positive, % 13 12
ETR = etravirine; BR = background regimen; CDC = Centers for Disease Control
Diferencia de media en recuento de CD4 a la semana 48 significativamente mayor en el brazo ETR: +98 cels/mm3 vs +73 cels/mm3 en placebo[1,2]
DUET-1 y -2: CV < 50 c/mL a la semana 48,
total, y por agentes activos en TOB
Haubrich R, et al. CROI 2008. Abstract 790. Johnson M, et al. CROI 2008. Abstract 791.
Tiempo (semanas)
Pac
ien
tes
con
cv
VIH
-1 <
50
c/m
L
(% ±
95%
CI)
20
0
60
70
90
100
0 20 48
50
30
ETR (n = 599)
Placebo (n = 604)
4032242 4 8 12 16
80
40
10
61%
40%
P < .0001
ITT-TLOVR
ITT: Intent to treat; TLOVR: Time to loss of virologic response
0
20
40
60
80
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso de ENF (ITT-TLOVR)
• Sin importar el uso de ENF, los pacientes en el grupo de ETR lograron una respuesta virológica mayor que los pacientes en el grupo placebo
• El uso de ENF fue un predictor significativo de la respuesta en los dos grupos de tratamiento (ETR: p=0.0018; placebo: p<0.0001)
Reuso de ENF ENF de novoNo uso de ENF
52%
24%
59%
36%
192/327 62/119 30/123
71%
58%
109/153 93/159117/322
p=0.0116
p<0.0001p<0.0001
Placebo + BRETR + BR
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; valor p del modelo de regresión logística
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
DUET-1 y -2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48 por SSF
Pac
ien
tes
con
VIH
-1 R
NA
<
50
c/m
L (
%)
20
0
40
60
80
100
33
0
60
26
76
6112
/36
121/
203
51/1
96
229/
300
187/
305
0/35
0 1 ≥ 2
No. de agentes activos en TOB por SSFDRV Considerado activo si FC < 40)
Haubrich R, et al. CROI 2008. Abstract 790. Johnson M, et al. CROI 2008. Abstract 791.
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por SSF en línea de base (TLOVR): todos los pacientes
• La diferencia en las tasas de respuesta entre los grupos ETR y placebo fue más evidente en los pacientes que no tenían agentes sensibles en su esquema de base (40%)
• El número de agentes sensibles en el esquema de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001)
Número de agentes ARV sensibles de base (SSF)
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%) 46%
6%
p<0.000163%
32%
p<0.000178%
67%
p=0.0022
0 1 ≥2
40/87 5/83 125/200 64/201 197/252 169/252
Valores p de los modelos de regresión logístical; ENF se tomó como sensible si se usaba de novoDRV se tomó como sensible si el cambio en el aumento (FC) ≤10 ETR no incluido en SSFEl análisis excluye pacientes que descontinuaron por razónez diferentes a falla virológica
0
20
40
60
100
80
Placebo + BRETR + BR
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; p value from logistic regression model; PSS = phenotypic sensitivity score
HispanoNegra Caucasica
80
60
40
20
0
Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por raza (ITT-TLOVR)
• ETR + BR mostraron respuesta virológica superior vs placebo + BR, sin importar la raza• La raza no fue un prdictor significativo de respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.3757;
placebo: p=0.6864) Debido al bajo número de pacientes, grupos asiáticos y otros no se analizaron
24/70
53%
37/70
34%
156/376228/373 34/60 24/66
61%
41%
57%
36%
p=0.0150
p<0.0001p=0.0118
Placebo + BRETR + BR
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
Respuesta (<50 copias/mL) a ala semana 48 por género (ITT-TLOVR)
• A pesar de que las tasas de respuesta en el grupo ETR + BR fueron similares entre hombres y mujeres, este grupo mostró una respuesta estadísticamente mayor versus placebo + BR, solo en hombres
– La falta de significancia estadística para mujeres puede ser por la alta respuesta en el grupo placevo y el tamaño de muestra limitado
• El genero no fue un predictor significativo de la respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.8115; placebo: p=0.0703)
Female Male
62%
49%
60%
38%
p<0.0001p=0.1185
37/60 34/69 326/539 206/535
80
60
40
20
0
Placebo + BRETR + BR
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
30 000–100 000
80
60
40
20
0>100 000
• La carga viral de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001) • ETR mostró sin embargo superior respuesta virológica did however provide superior virologic response versus placebo in each
subgroup
76%
<30 000
49%
61%56%
38%
28%
125/165 97/174 126/206 82/213 112/228 61/217
Carga viral de base (copias/mL)
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
Placebo + BRETR + BR
Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por carga viral de base (ITT-TLOVR)
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por recuento de CD4(ITT-TLOVR)
• El recuento de CD4 de base fue u predictor significativo de la respuesta virológica (ETR: p=0.0012; placebo: p<0.0001)
• ETR sin embargo mostró respuesta virológica superior versus placebo en cada grupo
45%
74%
65%
22%
48%52%
45/209
72%
51%
<50 50–200 200–350 ≥350
Recuento de CD4 de base (cel/mm3)
96/213 45/209 136/208 99/208 88/119 65/125 42/58 31/61
p<0.0001
p<0.0002
p=0.0001p<0.0061
80
60
40
20
0
Placebo + BRETR + BR
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
Respuesta (<50 copies/mL) a la semana 48 por coinfección con hepatitis B and C (ITT-
TLOVR)
• La coinfección con Hepatitis no fue un predictor significativo de la respuesta virológicaen el grupo ETR (ETR p=0.7555; placebo p=0.0219)
Hepatitis B y C negativo Hepatitis B y C positivo
60%
38%
61%
51%
0
20
40
60
80
43/72 34/67304/495 190/495
p=0.3028p<0.0001
Placebo + BRETR + BR
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de INNNTR (ITT-TLOVR)
• El número de INNTR previamente usados fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.0052; placebo: p=0.0535)
• ETR mostró un respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el número de INNTR previamente usados
Número de INNTRs previamente usados hasta la línea de base
67%
45%
58%
35%
187/281 128/282 155/269 95/274
p<0.0001
p<0.0001
1 20
20
40
60
80 Placebo + BRETR + BR
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de EFV (ITT-TLOVR)
• El uso previo de EFV no fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.5647; placebo: p=0.0119)
• ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso previo de EFV
61%
48%
60%
37%
256/421 161/438107/178 79/166
p=0.0206p<0.0001
0
20
40
60
80 Placebo + BRETR + BR
No uso de EFV Uso de EFV
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de NVP (ITT-TLOVR)
• El uso previo de NVP no fue u predictor significativo de la respuesta virológica en ningún grupo (ETR: p=0.8995; placebo: p=0.6032)
• ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso de NVP
No uso de NVP Uso de NVP
61%
39%
60%
40%
210/342 143/354153/257 97/250
p<0.0001 p<0.0001
0
20
40
60
80 Placebo + BRETR + BR
Pac
ien
tes
con
carg
a vi
ral
<50
cop
ias/
mL
a la
sem
ana
48
(%)
ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical
Eventos adversos (sin importar causalidad) a las 48 semanas de tratamiento
ParámetroETR + BR(n=599)
Placebo + BR(n=604)
Duración del tratamiento, semanas 52 51
Cualquier EA (cualquier cause), % 96 96
Grade 3 or 4 EA 33 35
Suspención por EA 7 6
EA serio 20 23
Muerte (cualquier causa)* 2 3
Eas más comunes‡, %
Rash (cualquier tipo) 19 11
Diarrea 18 24
Nausea 15 13
Cefalea 11 13
Nasofaringitis 11 10
EAs de interes, %
Desordene sdel SNC 17 20
Psiquiátricos 17 20
Hepáticos 7 6
*All deaths in the ETR group were considered not or doubtfully related to ETR. One death in the pooled placebo group was considered possibly related to the BR; ‡Occurring in at least 10% of patients in the ETR group
EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen
Incidencia de Rash (cualquier tipo) en el tiempo
• El Rash fue más frecuente durante las dos primeras semanas de tratamiento con ETR• Para los pacientes en el grupo ETR
– Promedio de aparición inicial 14 days– Promedio de duración 15 días
Placebo + BR (n=604)ETR + BR (n=599)
8
12
10
6
4
2
16
14
Pat
ient
s w
ith n
ew o
nset
ras
h (%
)
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 482
Tiempo (semanas)
0
ETR = etravirine; BR = background regimen
Rash (cualquier tipo) después de 48 semanas de tratamiento
ParameterETR + BR(n=599)
Placebo + BR(n=604)
Cualquier rash , % 19 11
Grado 1 10 8
Grado 2 9 4
Grado 3 1* 0
Grado 4 0 <1‡
Suspensión por rash, % 2 0
Promedio de inicio, días 14 50
Promedio de duración , días 15 26
• Para la mayoría de pacientes, el rash fue leve a moderado
• La tasa de abandono fue baja en el grupo ETR
*Ocho pacientes en el grupo ETR reportaron rash grado 3; ‡ El evento grado rash 4 parece fue producido por reacción a trimethoprim/sulfamethoxazole
ETR = etravirine; BR = background regimen; AE = adverse event; SJS = Stevens-Johnson syndrome
Resumen de eventos neuropsiquiátricos de interés a las 48 semanas
Parameter, %ETR + BR(n=599)
Placebo + BR(n=604)
Cualquier EA neuropsi. De interès* 30 34
Cualquier EA neuropsi. Grados 1 o 2 30 33
Grado 1 21 23
Grado 2 12 15
Cualquier EA neuropsi. Grados 3 o 4 <1 2
Grado 3 <1 2
Grado 4 0 <1
EA neuropsi. Relacionado al tto.‡ 11 14
Cualquier EA neuropsi. Serio <1 2
Suspensión por EA neuropsi. <1 <1
Interrupción temporal po EA neuropsi. <1 1
*Neuropsychiatric events of interest were identified based on the type of events commonly seen with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class ‘neuropsychiatric events’ ‡Possibly, probably or very likely related to the investigational medication
EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen; EFV = efavirenz;
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Eventos neuropsiquiátricos a las 48 semanas por historia psiquiátrica
No hubo diferencia significativa entre grupos
Placebo + BR (n=604)ETR + BR (n=599)
Inci
denc
ia (
%)
Pacientes sin historia de síntomas psiquiátricos
Pacientes con historia de síntomas psiquiátricos
22%
40%
30%
0
10
20
30
40
50
110/278 104/263 71/321 101/341
40% 40%
EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen
Eventos del sistema nervioso de interés a las 48 semanas
Parameter, %ETR + BR(n=599)
Placebo + BR(n=604)
Desordenes del SNC * 17 20‡
Cefalea 11 13
Mareo 3 4
Somnolencia 2 2
Perdida de memoria 1 1
Amnesia 1 1
Alteración de la atención <1 1
Grado 3 o 4 de EA del SNC <1 1
Suspención por EA del SNC 0 <1
*Most common nervous system events are listed (reported in at least 0.3% of patients in the ETR group); Nervous system events of interest were selected based the type of AEs commonly reported with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class ,nervous system disorders’; ‡p=0.2660; Fisher’s exact test
Todos los EA del SNC de interés, fueron reportados en ≤1% de los pacientes tratados con ETR, con la excepción de la cefalea, mareo y somnolencia
EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen;
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Eventos del SNC de interés: incidencia de nuevos Eas a en 48 semanas
La incidencia de eventos nuevos del SNC con ETR fue comparable al placeboy decayó en el tiempo
Placebo + BR (n=604)ETR + BR (n=599)
Pac
ient
es c
on n
uevo
EA
(%)
Inicio (semana)
2 4 6 8 10 12 14 16 20 24 28 30 32 34 36 38 42 46 484440262218
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
EA: evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen