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Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos
Emilio J. Alegre del Rey
Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología
GÉNESIS. Sevilla, Abril de 2008
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¿Qué le podemos ofrecer a un paciente con cáncer?
• Mayor SUPERVIVENCIA
• Mayor CALIDAD DE VIDA
TIEMPO DE SUPERVIVENCIA
CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA
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¿Qué variables de eficacia se miden en los ensayos clínicos oncológicos?
• Tasa de RESPUESTA a un tiempo t
• TIEMPO SIN PROGRESIÓN, tiempo sin enfermedad, tiempo hasta fallo de tratamiento...
• TIEMPO DE SUPERVIVENCIA
• CALIDAD DE VIDA
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Variables de eficacia
• Tasa de Respuesta (en un momento t determinado)
%RC
%RP
%EE
%PROG
1
15
30
54
Total respondedoresa los 2 meses del tratamiento
16% (o 46%)
• Variable puntual en el t, no me dice cuánto dura la respuesta
• Variable intermedia, subrogada
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Variables de eficacia
• Intervalo libre de progresión(supervivencia libre de progresión)MEDIA o MEDIANA
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Variables de eficacia
Años 1 2 3 4 5 6
INTERVALO LIBRE DE PROGRESIÓN
• Es una variable intermedia, subrogada
• La mediana es un valor puntual, errático
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Variables de eficacia
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Estudio de supervivencia
• Tiene una fecha de INICIO del estudio y una fecha de TERMINACIÓN
• Algunos pacientes entran al principio del estudio, y otros al final. Sus tiempos de observación son distintos.
• Algunos pacientes abandonan el estudio antes de que acabe.
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Desarrollo del estudio en el tiempo
inicio final
abandono
suceso
suceso
suceso
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Desarrollo del estudio en el tiempo
inicio final
Asumimos que el momento de inicio de las observaciones no influye en la
probabilidad del suceso
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Métodos para el análisis de supervivencia
• Método actuarial (1958, Cutler y Ederer)
• Método de Kaplan-Meier (1958, variación del método actuarial)
Métodos NO PARAMÉTRICOS
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Para este análisis de supervivencia se asume que:
* Los pacientes que quedan en observación en un momento determinado representan bien a los que no se han observado tanto tiempo.
* La probabilidad se calcula como probabilidad condicionada: la p de vivir una semana = a la p de vivir el 1er día x la probabilidad de vivir el 2º día x … x la p de vivir el 7º día.
P n días = pdía1 x pdía2 x pdía3 x … x pdía n p7=
En general, la p de vivir en el intervalo de tiempo “i” es = a la p de vivir el intervalo t1 x la p de vivir el t2 x….x la p de vivir el ti.
Nº pacientes vivos día nN pacientes vivos día (n-1)
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Para el cálculo, los intervalos son los siguientes:
* Método Kaplan-Meier: acaba un intervalo cada vez que un paciente sufre el suceso.
* Método actuarial: divide el tiempo en intervalos iguales
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Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier)
x
Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995
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Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier)
Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995
![Page 16: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/16.jpg)
La gráfica de supervivencia es una gráfica calculada, no real: representa la probabilidad de no sufrir el
evento en un tiempo determinado
No representa el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial
% de pacientes que quedan sin evento
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 10 20 30 40 50 60
RT
RT+cetuximab
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Caracterización parcial de una curva de supervivencia: la mediana de supervivencia
Años 1 2 3 4 5 6
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Comparación de dos curvas de supervivencia
Prueba LOG-RANK
Asume que la probabilidad de supervivencia en cada intervalo permaneciera estable.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1 3 5 7 9 11 13 15 17
A
B
psi (A)=0,9 (90%)
psi (B)=0,8 (80%)
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Comparación de dos curvas de supervivencia
Calcula la relación entre ambos riesgos (HAZARD RATIO)
Calcula la probabilidad de que la diferencia de supervivencia entre ambas curvas se deba al azar (p)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1 3 5 7 9 11 13 15 17
A
B
psi (A)=0,9 (90%)
psi (B)=0,8 (80%)
HR = 0,1/0,2 = 0,5 p=0,17
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Log-rank test
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Interpretación del HR• El Hazard Ratio (HR) se interpreta de forma análoga al
riesgo relativo (RR), con sus fortalezas y debilidades (es una comparación relativa del riesgo).
• El intervalo de confianza al 95% se considera significativo si no incluye al 1. Ej: HR= 0,76 (IC95%: 0,63-092).
• La p se considera significativa si es <0,05 (5%): la probabilidad de que la diferencia sea por azar es menor del 5%.
![Page 22: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/22.jpg)
Interpretación del HR• Ej: Fármaco A frente a tratamiento estándar: HR=0,8 → el riesgo de morir con el fármaco A es el 80% del riesgo de morir
con tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento.
El fármaco A reduce en un 20% el riesgo de morir que tendrían con tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento.
“En cada momento, un paciente que recibe el tratamiento estándar tiene 100 papeletas para morir, mientras que el paciente tratado con el fármaco A tiene 80 papeletas”.
No se reduce la mortalidad un 20%
No aumentan un 20% los pacientes que sobreviven
No se aumenta la supervivencia media un 20%
![Page 23: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/23.jpg)
Análisis según el modelo de riesgo proporcional, o regresión de Cox (1972)
• Permite estimar la influencia de más de una variable (no ya sólo el tratamiento) sobre la variable resultado.
• Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando las otras variables que pueden intervenir.
• Nos aporta un HR (IC95%) y una p.
![Page 24: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/24.jpg)
¿Equivale HR a RR?
![Page 25: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/25.jpg)
La paradoja de los intervalos
Ej: no es lo mismo reducir un 50% la mortalidad al cabo de un año que reducirla un 50% el primer semestre y un 50% el segundo semestre
![Page 26: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/26.jpg)
Entonces...¿qué ... es
el “Hazard Ratio”?
EL HAZARD RATIO
ES EL HAZARD RATIO
¡¡y no le des más vueltas!!
![Page 27: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/27.jpg)
Interpretación del Hazard Ratio (HR):el HR es mucho menos “exigente” que el RR
![Page 28: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/28.jpg)
Análisis de la magnitud de la diferencia
• El HR nos da una idea relativa del riesgo
• No podemos calcular el aumento de la supervivencia media hasta que no hayan muerto todos.
• La diferencia de las medianas de supervivencia es el parámetro más usado.
![Page 29: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/29.jpg)
Aumento en la mediana de supervivencia
Años 1 2 3 4 5 6
![Page 30: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/30.jpg)
Interpretación del aumento en la mediana de la supervivencia
• Es un parámetro puntual y poco intuitivoEj: Bevacizumab + IFL vs. IFL. Aumento de la mediana
de supervivencia: 4.7 meses.
En el grupo con bevacizumab, se tardan 4.7 meses más en que fallezcan la mitad de los pacientes.
NO significa que los pacientes vivan de media 4.7 meses más
![Page 31: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/31.jpg)
El aumento de mediana de supervivencia no guarda relación con el HR
% s
uper
vive
ncia
tiempo
Tto estándar
Fármaco A
Fármaco B
![Page 32: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/32.jpg)
Trastuzumab en adyuvancia para ca mama
![Page 33: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/33.jpg)
Análisis por ITT en estudios de supervivencia
• Están incluidos (incluso cuando no hay análisis ITT) los pacientes que abandonan, pero:
• ¿Se incluyen los que no completaron el tratamiento?– Sí ---- ITT
- No --- no hay análisis ITT
![Page 34: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/34.jpg)
Cálculo del RAR y NNT
• No hay una RAR y NNT global, sino una distinta en cada punto
• Cuidado con sobreinterpretar el final de la curva, cuando quedan pocos pacientes.
• Algunos autores han propuesto “curvas de NNT” calculadas a partir de la curva de supervivencia de Kaplan-Meier, pero son poco utilizadas.
![Page 35: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/35.jpg)
CALGB 9344: Supervivencia global
RAR
1 %
100 2 %
50 3 %
33 6 %
17
NNT
![Page 36: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/36.jpg)
NNT en curvas de supervivencia
Altman y Andersen, BMJ 1999
El IC95% es muy estrecho porque el modelo no tiene en cuenta la incertidumbre en la estimación del riesgo
![Page 37: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/37.jpg)
Un pequeño ejercicio...
Bonner et al., NEJM 2006
Cetuximab+RT vs RT sola en ca cabeza y cuello
![Page 38: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/38.jpg)
Supervivencia sin progresión Supervivencia
CETUXIMAB en cáncer de cabeza y cuello
![Page 39: Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla,](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070305/54e42d0a4a795950188b58b8/html5/thumbnails/39.jpg)