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Evidências para utilização dos novos anticoagulantes
Celso Arrais RodriguesProfessor Adjunto Disciplina de Hematologia -
UNIFESP
Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia
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TVP MMIITEP
TVP MMSS
TV CEREBRAL
INTRA-ABDOMINAIS
– Complicação frequente e potencialmente grave
– Localização
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
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TEV é a principal causa de morte no mundo
>500.000 mortes/ano1
1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910
300.000 mortes/ano2
Mundo ~3 milhões de mortes por ano
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SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA
EMBOLIA PULMONAR MACIÇA
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
– Complicações potencialmente graves/fatais
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Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12.
Incidência: 1-3:1.000TROMBOEMBOLISMO VENOSO
AUMENTA COM A IDADE
![Page 7: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/7.jpg)
ATIII (Xa + IIa)
Heparina
1930s
ATIII (Xa)
InibidorIndireto do Xa
2002
IIa
Inibidor diretode trombina
via oral
2004
ATIII(Xa > IIa)
LMWH
1980s
II, VII, IX, X(Protein C,S)
AntagonistasDa Vitamin K
1940s
Xa
Inibidor direto do Xa
oral
2008
Evolução dos anticoagulantes
IIa
Inibidoresdiretos detrombina
1990s
*dabigatran 2008
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Novos anticoagulantes
Anti-FXa• Rivaroxaban (o)• Apixaban (o)• Edoxaban (o) • Otamixaban (p)• LY-517717 (o)• DX-9065a (p)• Betrixiban (o)• TK-442 (o)
Anti-Flla (anti-thrombin)• Dabigatran (o)• Odiparcil (o)• Flovagatran (p)• Pegmusirudin (p)• Peg-hirudin (p)• Desirudin (p)
O:Oral, P:Parenteral
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FibroblastoFT
VIIa
VII
VIIa
Macrófago
TNF-/IL-1
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Fibroblasto
Macrófago
FTVIIa
VIIaVII
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Fibroblasto
Macrófago
FTVIIa
VIIaVII
IIa
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XVIIa
INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA
FT
FT
Célula com expressãode FT
Xa Va
II
IIa
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XVIIa
EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA
FT
FT
Célula com expressãode FT
Xa Va
II
IIa
Plaqueta
V
VIII
VIIIa
vWF
vWF
Va
V
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VIIaPLAQUETA ATIVADA
XVIIa
AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA
FT
FT
Célula com expressãode FT
Xa Va
II
IIa
Xa IXa VIIIa
X
Va
XI
XIaIX
II X
IIa
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X
VIIaTF
IX
IXa
Fibrinogenio Fibrina
II Protrombina
INICIAÇÃO
PROPAGAÇÃO=Fase de geração de
trombina
FORMAÇÃO DO COÁGULO
Fator Inativo
Fator Ativo
Transformação
Catálise
Legenda
Xa Va
ComplexoProtrombinase
Rivaroxabana,Apixabana,Edoxabana
IIa Trombina Dabigatrana
Novos Anticoagulantes
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Features Warfarin New Agents
Onset Slow RapidDosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No
Comparação dos novos ACOs com a varfarina
![Page 18: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/18.jpg)
Features Warfarin New Agents
Onset Slow RapidDosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes++ YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No
Comparação dos novos ACOs com a varfarina
![Page 19: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/19.jpg)
Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012
VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana Parenteral *
Inicial Long Term Extendida
* LMWH, Fondaparinux, UFH
0 a 7 dias 7 dias a 3 meses 3 meses indefinido
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Parâmetro Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana
Alvo Trombina Fator Xa Fator Xa Fator Xa
Biodisponibilidade oral 6.5% 80–100% ~66% 50%
Dosagem/Administração Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia
Meia-vida (h) 12–145–9 (jovens)
11–13 (idosos)8–13 9–11
Cmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2
Monitorização rotineirada coagulação
Não Não Não Não
Características farmacológicas dos novos agentes anticoagulantes
Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010;
50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI
![Page 21: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/21.jpg)
Rivaroxaban
TEP agudo sintomatico
com ou semTVP
sintomático
RN = 4845 Dia 21
Rivaroxabana 20 mg/d
Perío
do d
e ob
serv
açao
de
30 d
ias
Dia 1
Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias,
+ AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3)
Rivaroxabana 15 mg 2x/d
N = 1731
N = 1718
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses
Xarelto
Estudo EINSTEIN PE
![Page 22: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/22.jpg)
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,0
0,5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Taxa
cum
ulat
iva
de e
vent
os (%
)
RivaroxabanaN=2419
Enoxaparina/AVKN=2413
Tempo para evento (dias)
HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade)
Tempo para o primeiro evento
p=0.57 para superioridade
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
![Page 23: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/23.jpg)
Sangramento clinicamente relevante
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
1514
10
131211
9876543210
Taxa
cum
ulat
iva
de e
vent
os (%
)
RivaroxabanaN=2412
Enoxaparina/AVKN=2405
Tempo para o evento (dias
HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
![Page 24: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/24.jpg)
Sangramento maiorRivaroxabana
(N=2412)Enoxaparina/AVK
(N=2405) HR (95% CI)p-value
n (%) n (%)
Sangramento maior* 26 (1.1) 52 (2.2) 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032
Fatal 2 (<0.1) 3 (0.1)Retroperitoneal 0 1 (<0.1)Intracraniano 2 (<0.1) 2 (<0.1)
Órgão crítico 6 (0.2) 26 (1.1)Intracraniano 1 (<0.1) 10 (0.4)Retroperitoneal 1 (<0.1) 7 (0.3)Intraocular 2 (<0.1) 2 (<0.1)Pericárdico 0 2 (<0.1)Intra-articular 0 3 (0.1)Adrenal 1 (<0.1) 0Retal/pulmonar/abdominal 1 (<0.1) 2 (<0.1)
Queda na hemoglobina 2 g/dl e/ou transfusão 2 unidades 18 (0.7) 26 (1.1)
*Some patients had >1 eventSafety population N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
![Page 25: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/25.jpg)
Sangramento Maior
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.0
0.5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Taxa
cum
ulat
iva
de e
vent
os (%
)
RivaroxabanaN=2412
Enoxaparina/AVKN=2405
Tempo para eventos (dias))
HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
![Page 26: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/26.jpg)
População frágil
Rivaroxabana Enoxaparina/AVKHR 95% CI
n (%) n (%)
TEV recorrente 14/510 (2,8) 17/477 (3,6) 0,75 (0,37–1,52)
Sangramento maior 7/508 (1,4) 24/476 (5,0) 0,26 (0,11–0,61)
Sangramento clinicamente relevante
64/508 (12,6) 80/476 (16,8) 0,72 (0,52–0,99)
*Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
![Page 27: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/27.jpg)
2727
EINSTEIN TVP e EP: Conclusões
TEV Sintomático(TVP ou EP)
Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanasSeguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d
Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVKSegurança : Achados Similares
Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EPSem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Creat, Câncer
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
![Page 28: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/28.jpg)
Rivaroxabana: Interações•Inibidores fortes da CYP3A4 e P-gp
●Cetoconazol●Itraconazol●Voriconazol●Posaconazol●Ritonavir
•Indutores fortes da CYP3A4
●Fenitoina●Rifampicina●Carbamazepina●Fenobarbital
Pode diminuir a concentração plasmática da rivaroxabana.
Utilizar com cautela
Contra indicada em uso associado:
Anti-micóticos azólicos sistêmicos
Inibidores de protease
![Page 29: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/29.jpg)
Rivaroxabana e Laboratório
Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana
RNI ( amplifica a variabilidade de resultados)
TTPaEsses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)
Potencial utilidadeTempo de ProtrombinaAnti fator -Xa
Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriaisTempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaioBaixa sensibilidade para pequenas concentrações
Lindhoff-Last et al, 2010
![Page 30: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/30.jpg)
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
![Page 31: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/31.jpg)
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
![Page 32: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/32.jpg)
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
![Page 33: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/33.jpg)
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
![Page 34: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/34.jpg)
Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação
parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes
Pradaxa
N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.
P<0.0001 para não inferioridade
![Page 35: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/35.jpg)
Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação
parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes
Pradaxa
N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.
P<0.0001
![Page 36: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/36.jpg)
Dabigatran: Doses aprovadas pelo FDA
• 150 mg 12/12h• 150 mg se CrCl >30 mL / min• 75 mg se CrCl 15-30 mL / min
![Page 37: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/37.jpg)
Dabigatran: Laboratório• Monitoração vs. alterações de exames
• TP TTPa• Sem linearidade• Não validado para uso• TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível
• anti-FIIa cromogênico• Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador• Ainda não aprovado para uso
![Page 38: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/38.jpg)
(Stangier et al. ISTH 2009, Boston)
Dabigatran Calibration Curve
0
50
100
150
200
250
0 1000 2000 3000 4000Dabigatran concentration [nM]
Hem
oclo
t thr
ombi
n cl
ottin
g tim
e [s
]
Linear fit (30.85 +0.04948x)
95% CI
95% Prediction interval
Hemoclot Assay for Dabigatran
Dabigatran vs Hemoclot TT (220 mg D)
20
30
40
50
60
70
80
90
0 50 100 150 200 250 300Dabigatran [ng/mL]
Hem
oclo
t TT
Linear fit (31.44 +0.1437x)
95% CI
95% Prediction interval
Dabigatran Treated Patients
![Page 39: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/39.jpg)
Follow-up :novos anticoagulantes orais
EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013
Pacienteem
Anticoagulação
Adesão *
Sangramento*
Efeitos Colaterais*
Exames Laboratoriais
**Medicações
concomitantes*
Evento Tromboembólico*
* Cada Visita
** Hemoglobina, função renal e hepática =
anualmente
** ClCr 30-60 ml/min ou dabigatrana e > 75 anos
ou paciente frágil = 6 meses
** ClCr 15 -20 ml/min = 3 meses
![Page 40: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/40.jpg)
Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil
• Situações de emergência
• Complicações hemorrágicas
• Indicação de terapêutica trombolítica
• Necessidade de intervenção cirúrgica
• Realização de procedimento invasivo
• Suspeita de overdose
G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013
![Page 41: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/41.jpg)
Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma
(Assay: PT)
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
140.0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
Tim
e (s
ecs)
DABIGATRAN
MELAGATRAN
OTAMIXABAN
RIVAROXABAN
Novos ACOs: Laboratório
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Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: APTT)
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
140.0
160.0
180.0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
Tim
e (s
ecs)
DABIGATRAN
MELAGATRAN
OTAMIXABAN
RIVAROXABAN
Novos ACOs: Laboratório
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Anticoagulant Effects of Direct Thrombin Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-IIa)
0
10
20
30
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80
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0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
% In
hibi
tion
DABIGATRAN
MELAGATRAN
Novos ACOs: Laboratório
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Anticoagulant Effects of Direct Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-Xa)
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
% In
hibt
ion OTAMIXABAN
RIVAROXABAN
Novos ACOs: Laboratório
![Page 45: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/45.jpg)
Novos ACOs: principais problemasSem efeito se esquece de tomar
2% descontinua por intolerância gástrica
Sem parâmetros de monitoração
Risco de hemorragia em idosos e IRC
5 mortes do Japão com dabigatran
Interações medicamentosas
Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes
Sem antídoto específico
![Page 46: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/46.jpg)
Novos ACOs: principais problemas• Excluídos de estudos clínicos
• Idosos, crianças, gestantes• Pacientes com HIT• TEV não agudo• Câncer e doenças crônicas
• Ainda não seguros em situações frequentes como:• Comorbidades• IRC grave• Insuficiência hepática• Doenças digestivas, absortivas• Obesidade extrema• Interações medicamentosas
![Page 47: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/47.jpg)
Contra-indicações• IRC: não recomendado uso em pacientes com ClCr<30ml/min. • Sangramento ativo• Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento
clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C.
• Gestação e Lactação• Cardiovascular disease• Depression• Pain• Epilepsy• Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs
• Ausência de estudos em:• pacientes pediátricos• Pacientes com câncer
Xarelto Summary of Product Characteristics
![Page 48: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/48.jpg)
Manejo do sangramento
Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118:00-00
Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento
Sangramento leve Sangramento moderado a grave Sangramento Grave
Risco de morte
Postergar a próxima dose ou
Suspender a medicação
Tratamento sintomáticoCompressão mecânicaIntervenção cirúrgicaReposição de fluidos
Suporte hemodinâmicoTransfusão de hemocomponentesCarvão ativado se ingestão < 2h
Hemodialise (Dabigatrana)
Suporte hemodinâmico e hemostatico
Considerar PCC e PCCa(rivaroxaban)
FVIIa
![Page 49: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/49.jpg)
CONCLUSÕES• Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban, dabigatran e apixaban
Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEP
• Não superiores ao tratamento padrão• Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações
• Precisam validação em contextos específicos de comorbidades
![Page 50: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/50.jpg)
Obrigado!celso.arrais@unifesp.
br
![Page 51: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Evidências para utilização dos novos anticoagulantes](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062315/56816589550346895dd84b2c/html5/thumbnails/52.jpg)
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