10/05/2014
1
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici
Sistema nervoso
Centrale (SNC)Encefalo + Midollo spinale
Periferico (SNP)Nervi cranici + nervi spinali
Sistema nervoso autonomo (SNA)Risposte involontarie
Sistema nervoso somaticoRisposte volontarie
Sistema nervoso simpatico(Adrenergico)
Risposte di attacco e fuga
Sistema nervoso parasimpatico(Colinergico)
Riposo, recupero, digestione
10/05/2014
2
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciEquilibrio adrenergico/colinergico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciEffetti adrenergici
Acidi grassi e glucosio
SISTEMA NERVOSO SIMPATICO
Stimolazione sistema cardiovascolaree pressione
Afflusso di sangue alla muscolatura scheletrica
Forza di contrazione della muscolatura scheletrica
Vasocostrizione, midriasi,piloerezione
Dilatazione bronchiale e capacitàrespiratoria
10/05/2014
3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciRecettori adrenergici
Sono tutti metabotropi
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciRecettori adrenergici
αααα adrenalina> noradrenalina > isoproterenolo
ββββ isoproterenolo >adrenalina> noradrenalina
10/05/2014
4
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciRecettori ed effettori adrenergici
Recettore Proteina G Effettore Azione
α1
Gq
PLC
+PLD
Canali Ca2+
PLA2Gi -
α2
(prevalentemente pre-sinaptici)
Gi 1, 2 o 3 AC
-G0 Canali Ca2+ (L / N)
Gi PLC, PLA2G0 +Gi (sub. βγ) Canali K+
β1
Gs
Canali Ca2+ (L)
+AD
β2
β3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciBiosintesi delle catecolammine
Localizzato a livello della midollare del surrene; espressione regolata da ormoni steroidei
Tappa limitante della reazioneenzima inibito dai livelli dicatecolamine prodotte
(-)
10/05/2014
5
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciMetabolismo dell’adrenalina e della noradrenalina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciClassificazione simpaticomimetici
diretti mistiα1 α2 β1 β2: efedrina
(aumento anche rilascio)
indiretti
non selettivi
α1 α2: ossimetazolinaβ1 β2: isoproterenoloα1 α2 β1 β2: adrenalinaα1 α2 β1: noradrenalina
selettivi
α1: fenilefrinaα2: clonidinaβ1: ciclobutaminaβ2: terbutalina
inibitori MAO/COMT
pargillinaentacapone
amplificatori rilascio
amfetaminatiramina
inibitori re-uptake
cocaina
10/05/2014
6
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergiciClassificazione simpaticolitici
Inibitori rilascio/accumuloReserpina, Bretilio e Guanetidina
Blocco biosintesiα-metil tirosina, carbidopa,α-metil DOPA
Antagonisti recettoriali
α
β
non selettivi: alcaloidi ergot; der. imidazolinici; tetrammine; β-aloalchilammine; der. benzodiossanici
α1: prazosina e derivati (chinazoline)
α2: yohimbina e derivati
non selettivi: pindololo, timololo, tazolo
β1: metoprololo, ciclopropololo, betaxololo
β2: butoxamina (nessuna utilità terapeutica)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici
Relazione struttura attività
10/05/2014
7
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici
Relazione struttura attività
• Il numero e la posizione delle funzioni OH influenzano le interazioni con i recettori α
e β ma anche la distribuzione ed i conseguenti effetti sul SNC e sul metabolismo. Il
loro posizionamento migliore è quello di tipo catecolico (3, 4 diidrossi fenilico) ma
ciò comporta una facile ossidazione impedendone la somministrazione orale.
•La catena alchilica deve presentare 2 atomi di C di cui quello in α al gruppo
catecolico deve presentare una funzione alcolica.
•Derivati con catene laterali ramificate (vedi efedrina), pur meno attivi, risultano più
stabili all’azione delle MAO (maggiore ingombro sterico).
•Gli enantiomeri (R) levogiri presentano maggiore attività.
•L’interazione con il recettore necessita di 3 gruppi: 1) catecolo, 2) funzione alcolica e
3) gruppo amminico ionizzabile.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici
Relazione struttura attività – Rotameri dell’adrenalina
10/05/2014
8
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi dell’adrenalina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi Sinefrina(analettico cardiocircolatorio)
10/05/2014
9
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi Efedrina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: agonisti
Decongestionante nasale
Antiipertensivocentrale
10/05/2014
10
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: agonistiSintesi dei decongestionanti nasali
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: β-agonisti
10/05/2014
11
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: β-agonistiSintesi della Dobutamina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi dell’Isoproterenolo e dell’Orciprenalina
10/05/2014
12
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: agonisti
Sintesi del Salbutamolo
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: α-antagonisti
Sintesi della Fentolamina
NH
N
N
H3C
OH
10/05/2014
13
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: α1-antagonisti
Sintesi della Prazosina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Farmaci adrenergici: β-antagonisti
Sintesi della Propranololo
L’inserimento, in α al gruppo amminico, di gruppi (R) lipofili non molto ingombranti (CH3), sposta l’antagonismo nei confronti dei recettori β2