Download - Falus András
Falus András
Immungenetika, fő hisztokompatibilitási komplex (MHC),
antigénbemutatás
The genome’s investment in defence?
1,37525,000
= 5.5%
Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004
Az immungenetika-genomika jellemzői:
poligénikuspolimorf gének
betegségasszociációkgyors evolúciógénklaszterek
„repertoire-ket” képeznekhálózatos működés
Trowsdale, J, Seminars in Immunology, 2003
MHC (major histocompatibility complex,
fő szöveti összeférhetőségi komplex)
Minor histocompatibility antigens (H-Y)
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
genetikaikülönbség
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
memória!
A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
T sejt függőreakció
MHC I MHC II
citoplazmatikus farok
citoplazmatikus farok
Minden sejten Egyes sejteken (mfag, DC, B sejt)
zárt zseb nyitott zseb
Szövet MHCI MHCII
LymphoidT sejt ++++ +B sejt ++++ +++Macrophag +++ ++ (ind)Dendritikus sejt +++ +++thymus epithel + +++
Más magvas sejtneutrophil +++ -hepatocyta + -vese + -agy +
Nem magvas sejtvörösvértest - -
MHC
1.Polimorf ( populációs szinten)
MHC I MHC II
citoplazmatikus farok
citoplazmatikus farok
Minden sejten Egyes sejteken
The genome’s investment in defence?
1,37525,000
= 5.5%
Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004
MHC génkomplex
C2, Bf, C4
~ 1010
Populációs polimorfizmus
MHC
2. Poligénes
bármely magvas sejt
HLA-A HLA-CHLA-B
HLA-AHLA-B
HLA-C HLA-DP HLA-DQHLA-DR
Professzionális antigénbemutató sejtek (DC, B sejt, makrofág)
HLA: humán leukocita antigén
MHC
3. Kodominánsan öröklödik
(apai és anyai allélek egyaránt kifejeződnek a sejtek felszínén)
Szervátültetésnél a donor HLA-hoz keresnek
megfelelő recipienst
HLA A, B, DR
allotipus egyezést keresnek először
A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű.
HLA-G (a trofoblaszt sejteken)
Magzat védelme
B lymphocyta—a natív antigén közvetlen felismerése
ANTIGÉNEK
T lymphocyta—a feldolgozott antigén(peptidek) felismeréseMHC-val együtt
APC
~ 107
Az antigének felosztása
• eredet alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)
• kémiai összetétel
•Szolubilis, korpuszkuláris
antigén feldolgozás (peptidekre bontás)
antigén bemutatás T sejteknek
az exogén antigéneket
MHC-II-vel
az endogén antigéneket
MHC-I -gyel
ANTIGÉNBEMUTATÁS
peptidkötő zseb
MHC I MHC II
citoplazmatikus farok
citoplazmatikus farok
zárt zseb
8-9 aminosavas peptidek
nyitott zseb
11-20 amino acids
MHC-I
MHC-II
allél specifikus "zseb"
MHC I MHC II
peptid ligand peptid ligand.... ............ .. ....
8-9 aminosav13-20 aminosav
a sejt által termelt endogén, belsőfehérjékből származó peptidek az endoszómákból származó
exogén, külső peptidek
MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS
minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó
bemutatása
ANTIGÉNBEMUTATÁSI. Endogén útvonal
saját citoszól fehérje, vírus és tumor fehérje
proteaszóma
TAP1/TAP2
dER
GOLGI
sejtfelszín
8-9 aminosav
peptid+ MHCI
A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS
FUNKCIÓJA
minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó
bemutatása
köztük a vírus és tumor antigénekazonnali jelzése a killer sejtek felé !!!
ANTIGÉNBEMUTATÁS
II. Exogén útvonal
dER: MHC II és láncok
GOLGI
késői endoszóma
fúzió
MHC II-CLIP HLA DM
MHC II a peptiddel a sejtfelszínre
bármely magvas sejt
HLA-A HLA-CHLA-B
HLA-AHLA-B
HLA-C HLA-DP HLA-DQHLA-DR
Professzionális antigénbemutató sejtek (DC, B sejt, makrofág)
HLA: humán leukocita antigén
Antigénbemutató sejt Vírusfertőzött sejt
CD4+ helper T sejt CD8+ citotoxikus T sejt
Keresztprezentáció (dendritikus sejtek esetében)
Exogén antigének endogén úton is bemutatásra kerülhetnek
CD1 MHC-I szerű molekula segítségével, mely lipideket és glikolipideket mutat be T sejteknek
“III. útvonal””
Endogén antigén feldolgozás
Exogén antigén feldolgozás
Patogén felvételeSejten belül van bekebelezéssel
Degradációproteaszómában lizoszómában
Antigén-MHC komplex formálás
Bemutatás: sejtfelszínen
dER: TAP1-2 : antigénpeptideket az MHC I-hez kapcsolja
Lizoszómális-endoszómális kompartment: invariáns
lánc - CLIP -HLA-DM: antigénpeptideket az MHC II-hez kapcsolja
Magvas sejtek Speciális antigénprezentáló sejtek (APC)
Tc sejtekkel Th sejtekkelFelismerés
AZ ANTIGÉNBEMUTATÁS BIOLÓGIAI JELENTŐSÉGE ÉS FŐ JELLEGZETESSÉGE:
• állandó jelzés a külső és belső antigén-környezetről a keringő T sejteknek, szükség esetén aktiváció
• genetikailag meghatározott (MHC!) peptidbemutatás
•PERSPEKTÍVA: EGYÉNRE TERVEZETT VAKCINA,
IMMUNGENOMIKA
Számos betegségnek van MHC (HLA) asszociációja
Relatív kockázat adható meg bizonyos HLA allotípusnál
Lehetséges magyarázatok:
peptid preferencia
kapcsoltság betegséggénekkel
molekuláris mimikri
Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk
Autoimmune chronic hepatitis DR3 14Addison's disease DR3 9Ankylosing spondylities B27 100Birdshot chorioretinopathy A29 100Celiac mdisease DQ2 30Diabetes Mellitus, type I DQ6 10Graves disease DR3 4Hemochromatosis HFE (A3) -Multiple sclerosis DR3 10Narcolepsy DR15/DQB1*0602 100Postinfectious arthridites B27 10-20Rheumatoid arthritis DR1, 4 7Posirasis vulgaris Cw6 5Reiter's disease B27 35
Miért vagyunk ennyire sokfélék??
Nincs válasz az egyed szintjén !
Populációs előny!
Mindenki másképp egyforma(Mérő László)