Download - Farmaceutski oblici lekova za oci
Farmaceutski oblici lekova za oFarmaceutski oblici lekova za o ččii --aspekti aspekti okularneokularne raspoloraspolo žživosti ivosti lekaleka
Jela Milić, Danina Krajišnik
Univerzitet u Beogradu, Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku tehnologiju i kozmetologiju
Primena leka u terapiji oboljenja okaOboljenja oka se mogu lečiti primenom leka kojom se postiže:
• sistemsko • intraokularno• lokalno (topikalno) delovanje
� Primena lekova za postizanje sistemskog efekta u lečenju očnih oboljenja –retka, nedostatak je slab prolazak leka u oko iz sistemske cirkulacije, što ima za posledicu potrebu za primenom velikih doza i veliki rizik od ispoljavanja neželjenih reakcija i toksičnosti.
� Intraokularna primena (intraokularne injekcije) - izbegava se zbog invazivnosti i koristi se samo u tretmanu ozbiljnih oboljenja dubljih slojeva prednjeg i zadnjeg dela očne jabučice (gde je lokalna terapija neefikasna) i pri hirurškim intervencijama na oku (npr. aplikacija lokalnih anestetika).
� Primena lekova na sluznicu oka - put izbora jer omogućava efikasnu i bezbednu prevenciju, dijagnostiku i lečenje očnih oboljenja i najprihvatljivija je za pacijente.
Najzastupljenije grupe lekova u terapiji oboljenja oka
Terapijskagrupa
Lekovitasupstanca
Dejstvo Klini čka upotreba
Lekovitioblik
Antibakterijskilekovi
Hloramfenikol,
Framicetin,
Hromoglikolnakiselina
Bakteriostatsko/
baktericidno
Infekcije oka Kapi za oči -rastvori, viskozni rastvori
masti,tečni geli
Antivirotici Aciklovir Antivirotik Virusne infekcije
Masti za oči
Antiinflamatori Deksametazon,Na-hromoglikol. Nedokromil, Levokabastin, Ketorolak
Inhibicija inflamatornogodgovora
Inflamacije, alergijski konjuktivitis
Kapi za oči –rastvori, suspenzije, masti
Beta-blokatori Timolol,
Betaksolol
Smanjenje produkcije očne vodice
Lečenje glaukoma
Kapi za oči –rastvori, viskozni rastvori
Najzastupljenije grupe lekova u terapiji oboljenja oka -nastavak
Midrijatici i cikloplegici
Tropikamid,
ciklopentolat
Dilatacijapupile
Ispitivanje očnog dna
Kapi za oči –rastvori, masti
Miotici Pilokarpin, karbahol
Konstrikcijapupile
Lečenje glaukoma
Kapi za oči –rastvori, viskozni rastvori, inserti, gelovi
Lokalni anestetici
Oksibuprokainametokain
Blokada senzacije bola
Hirurške intervencije
Kapi za oči –rastvori
Dijagnostička sredstva
Fluorescein -natrijum
Bojenje oka Lociranje oštećenja kornee
Kapi za oči
Veštačke suze
Hipromeloza, Poliakrilna kis.
Lubrikantno Nedostatak suza
Tečni gelovi, viskozne kapi
Lekovita supstanca Indikacije
Loteprednol Uveitis/konjunktivis
Brinzolamid Glaukom
Ibopamin Operabilni glaukom
Olopatadin Alergijski konjunktivitis
Deksametazon Okularno zapaljenje
Kromoglikolna kiselina Konjunktivitis
Latanoprost Glaukom
Ketorolak Zapaljenje/konjunktivitis
Hijaluronska kiselina Suvo oko
Izopropilunoproston Glaukom
Brimonidin Glaukom
Nedokromil Alergijski konjunktivitis
Dorzolamid Glaukom
Levokabastin Alergijski konjunktivitis
Lekovite supstance koji su uvedene u terapiji obol jenja oka poslednjih godina
Farmaceutski oblici za o či
• Sterilni, te čni, polu čvrsti ili čvrsti preparati namenjeni za primenu na o čnu jabu čicu i/ili konjunktivu, kao i za aplikaciju u konjunktivalnu vre ćicu.
• Izrañuju se primenom materijala i metoda koji obezbeñuju sterilnost i spre čavaju kontaminaciju i porast mikroorganizama
• Za formulaciju važno razmatranje: anatomsko-fizioloških karakteristika oka, komplijanse, fiz čko-hemijskih osobina lek. supstance, farm.-tehnoloških karakteristika farm.oblika i njegovog pakovanja.
• Kapi za oči, rastvor (najzastupljeniji u terapiji) : uobičajno se primenjuju ukapavanjem (odgovarajuća/tačna doza) u konjunktivalnu vrećicu .
• Bioraspoloživost je loša, uzrok : refleks treptanja i lakrimalna sekrecija.
• Inserti, masti (suspenzije), kapi za oči (suspenzije).
Kapi za oči, rastvor Insert Masti
Anatomsko-fiziološke osobine oka- paran, složen, osetljiv i veoma važan organ- anatomska graña i različiti fiziološki zaštitni mehanizmi
razlog su loše raspoloživosti klasičnih oftalm. preparata
V.sanguine
tenualnakapsula
sklera
horoid
retina
C.V.retinal .
očni nerv
vitrealni pr.
cilijarno telo
subkonjunktivalno
iris
Lokalno HA
sočivo
V.intravitrealnasegment prednji zadnji
Mesta delovanja i putevi aplikacije leka
Lek u suzama
Penetracija u oko(<10% od ukupne doze)
Sistemska apsorpcija (50-100% doze)•Konjunktiva i beonjača•Nos•Farinks•GIT•Koža na obrazima i kapcima•Očna vodica•Unutrašnja tkiva oka
Preko kornee1o put
Prekokonjunktive i beonjače
Očna vodica
Tkiva oka Eliminacija
anatomsko fiziološke barijere
Rožnjača ikonjunktiva
Suzenje itreptanje
Proteini ienzimi
Distribucija leka u oku:
Farmaceutski oblici za o či/oko
• Kapi za o či (eye drops) - Ph. Jug. V , Ph.Eur. 7.0
• Polučvrsti preparati/ farmaceutski oblici za o či (semisolid eye preparations) - Ph. Jug. V , Ph.Eur. 7.0
• Rastvori za ispiranje o čiju (eye lotions) - Ph.Jug.V, Ph.Eur. 7.0
• Praškovi za kapi za o či i rastvore za ispiranje o čiju (powders for eye drops and eye lotions) - Ph.Eur. 7.0
• Inserti za o či (ophtalmical inserts) - Ph. Jug. V , Ph.Eur. 7.0
Kapi za o či/oko
Sterilni vodni ili uljani rastvori, emulzije ili su spenzije s jednom ili više lekovitih supstanciNamenjene su za ukapavanje u okoPomoćne supstance: za izotonizaciju, podešavanje pH, pove ćanje rastvorljivosti lekovitih supstanci, za stabilizacijuVišedozni oblici sadrže konzervanseKapi bez konzervansa su jednodozno pakovaneKapi za o či koje se primenjuju u hirurškim postupcima – ne sadrže konzervanseKapi za o či - rastvori moraju biti bistreKapi za o či - suspenzije pokazuju stvaranje taloga (mora da bude lako redisperzibilan)Volumen pakovanja: naj češće 10 ml
Kapi za o či/oko
najviše propisivani farmaceutski oblik u oftalmologijinajbolje prihva ćeni preparati od pacijenataekonomski favorizovani
Shematski prikaz laminarflowkomore: 1-predfilter, 2- HEPA filter
Kapi za o či – uslovi proizvodnje
Polučvrsti farmaceutski oblici za o či
Sterilne masti, kreme ili gelovi za aplikaciju na konjunktivu ili o čne kapkeSadrže jednu ili više lek. supstanci, koje su rastvorene ili dispergovane u odgovaraju ćoj podlozi Po izgledu su homogenePodloga ne sme dražiti konjunktivuPune(pakuju) se u male, sterilne savitljive tube, opremljene s cev čicom(kanilom) – olakšana primenaPakovanje(tuba) ne treba da sadržati više od 5 g preparataTube moraju biti dobro zatvoreneMogu biti pakovani za jednokratnu upotrebu(specijalno dizajnirana ambalaža)
Faktori koji uti ču na delovanje polu čvrstih farmaceutskih oblika
Penetracija u rožnja ču
raspodela pKa-vrednost
pH vrednost meñupovršinski napon
Lokalna raspoloživost na oku
rastvorljivost, veličina čestica, koeficient raspodele, hemijska kompatibilnost
prijanjanje konzistencijastvaranje filma nadražajnost
Lek. supstan. Podloga
Praškovi za kapi za o či i losione (rastvore za ispiranje o čiju)
Suvi, sterilni preparati, koji se rastvaraju ili suspenduju u odgovaraju ćem tečnom vehikulumu neposredno pre upotrebeČesto sadrže pomo ćne supstance (za pove ćanje rastvorljivosti, za spre čavanje stvaranja taloga, za podešavanje toni čnosti, za podešavanje i održavanje pH, za pove ćanje stabilnosti preparata)Rekonstitucija sa rastvara čem izvodi se pod asepti čnim uslovimaPo rastvaranju ili suspendovanju moraju odgovarati zahtevima za kapi za o či ili rastvore za ispiranje o čiju.
Primer : α- himotripsin (USP 30), acetilholin (Miochol E ®)
Losioni za o či /rastvori za ispiranje o čiju
Sterilni vodeni rastvori za ispiranje ili kupanje o čiju ili za impregniranje tampona/obloga za o čiČesto sadrže pomo ćne supstance, npr. za izotonizaciju, podešavanje viskoziteta, podešavanje pHAko su u vešedoznim(višekratna upotreba) pakovanjima, moraju sadržavati odgovaraju ću koncentraciju konzervansaAko su bez konzervansa, morajo biti u jednodoznom pakovanjuAko su namenjeni za upotrebu kod hirurških zahvata ili povreda oka, ne sadrže konzervanseBistrinaVolumen: najviše do 200 ml, primer rastvor 0,9% NaCl
Oftalmološki inserti za o či
Sterilni, čvrsti ili polu čvrst farmaceutski oblici primerenog oblika i veli čine za postavljanje u konjunktivalnu vre ćicuObično sadrže rezervoar lek. supstance, koji je uklopljen u matriks (mrežu/ogradu) ili obavijen membranom, koja kontroliše osloba ñanjeLekovita supstanca se osloba ña u odgovaraju ćem vremenskom perioduPakuju se pojedina čno u odgovaraju će sterilne kontejnereTreba da se osigura odgovaraju će osloba ñanje lekovite supstance
Primeri: Ocusert® (nije biodegradabilan EVA, aktivna supstanca-pilokarpin), Lacrisert® (biodegradabilan, hipromeloza)
Optimizacija lekovitih preparata za o či
Razmatraju se slede ći pristupi:
Poboljšanje lokalne raspoloživosti
Smanjenje ili otklanjanje mogu ćnosti neželjenog dejstva ili sistemskog delovanja
Smanjenje ili isklju čivanje mogu ćnosti ometanja vida
Poboljšanje aplikativnosti farmaceutskih oblika
Vreme zadržavanja lekovite supstancena oku
Podešavanje
• Povećanje koncentracije lekovite supstance (produžavanje minimalne efektivne koncentracije lek ovite supstance najviše za približno 1 h)
• Sprečavanje gubljenja lekovite supstance kroz suzni kanal
• Produženo osloba ñanje lekovite supstance u suzni film – terapijski sistemi
Tehnološki pristupi za postizanje produženog delovanja
• Dodatak supstanci zapovećanje viskoziteta- optimalni viskozitet konvencionalnih preparata za primenu na sluznicu oka je 10-25 mPas- maksimalno pove ćanje viskoznosti na cca 40 mPas, jer ve ća viskoznost često uzrokuje zapušavanje suznih kanala
Polimer Karakteristika mukoadhezivnosti
Karmeloza (CMC) Odlična
Karbomer(Carbopol®)
Odlična
Polimetilmetakrilat Odlična
Natrijum-alginat Odlična
Poliakrilamid Dobra
Dekstran Dobra
Povidon (PVP) Slaba
Kapi za o či sa pove ćanim viskozitetom -primeri
Naziv preparata Upotrebljeno sredstvo za pove ćanje viskoziteta
Karakteristike preparata
Isopto ® plain (Alcon)
Hipromeloza
kapi za o či (0,5%), 10 ml
Artelac ® (Dr. Gerhard Mann) kapi za o či (0,32%), 10 ml
Artelac ® SDU (Dr. Gerhard Mann) kapi za o či, (0,32%), 0,5 ml, bez konzervansa
Tears Naturale ® (Alcon)
Dekstran 70,Hipromeloza
kapi za o či (dekstran 70 0,1% + hipromeloza 0,3%), 15 ml
Tears naturale single dose ®
(Alcon)kapi za o či (dekstran 70 0,1% + hipromeloza 0,3%), 0,4 ml, bez konzervansa
Optive ™ Lubricant Eye Drops (Allergan)
Karmeloza-natrijum
kapi za o či (0,5%), 10 ml
Optive ™ Sensitive Preservative-Free Lubricant Eye Drops (Allergan)
kapi za o či (0,5%), 0,4 ml, bez konzervansa
Naziv preparata Upotrebljeno sredstvo za pove ćanje viskoziteta
Karakteristike preparata
Minims Artificial Tears®(Chauvin Pharmaceuticals)
Hidroksietilceluloza kapi za o či (0,44%), 0,5 ml, bez konzervansa
Liquifilm Tears ® (Allergan)
Poli(vinilalkohol)
kapi za o či (1,4 %), 15 ml kapi za o či (1,4 %), 0,4 ml, bez konzervansa
Sno Tears ® (Dr. Gerhard Mann) kapi za o či (1,4 %), 10 ml
Oculotect ® (Alcon) Povidonkapi za o či (5%), 0,4 ml, bezkonzervansa
Systane ® (Alcon) Makrogol/Polietilenglikol 400,Propilenglikol
kapi za o či (polietilenglikol 400 0,4% + propilenglikol 0,3%), 10 ml; 0,8 ml, bez konzervansa
Artelac Rebalance ® Eye Drops(Dr. Gerhard Mann)
Hijaluronskakiselina
kapi za o či (0,5%), 10 ml
Hylo-care ® (Croma) Natrijum-hijaluronat,
dekspantenol
kapi za o či (natrijum-hijaluronat 0,1% + dekspantenol 5%), 10 ml, bez konzervansa
Ilube ® (LaboratoriesPharmaster)
AcetilcisteinHipromeloza
kapi za o či (5%), 10 ml
Tehnološki pristupi za postizanje produženog delovanja
• Izrada suspenzije (promena disperznog sistema) –vreme zadržavanja se pove ćava s veli činom čestica- duže vrijeme zadržavanja čestica* leka u oku, zbog produženog vremena rastvaranja u suznom filmu- porast okularne raspoloživosti leka (teško rastvornioblici steroida, prednizolon, deksametazon, fluorometolon, rimeksolon imaju bolju raspoloživost u oku i mnogo ja če antiinflamatorno delovanje; betaksolol u 0,25% suspenziji , terapijski ekvivalentna 0,5% rastvoru -efikasnost i prihvatljivost poboljšane)
Nedostaci: ometanje vida, draženje, porast veli čine čestica(Ostvaldovo sazrevanje) i stvaranje kompaktnog taloga,problemi postizanja sterilnosti (degradacijske i morfol oške promene)
Kapi za o či tipa suspenzija - primeriNaziv preparata Aktivna supstanca Karakteristike prep arata
Maxidex ® (Alcon) * Deksametazon, Hipromeloza **
kapi za o či (suspenzija)(deksametazon 0,1% + hipromeloza 0,5%), 5 ml; 10 ml
Maxitrol ® (Alcon) Deksametazon, Neomicin-sulfat,
Polimiksin B sulfat, Hipromeloza*
kapi za o či (suspenzija)(deksametazon 0,1%, neomicin sulfat 0,35%, polimiksin B sulfat 6 000 ij/ml, hipromeloza0,5%), 5ml
FML® (Allergan) Fluorometolon kapi za o či (0,1%) (suspenzija), 5 ml
Lotemax ®
(Bausch & Lomb)Loteprednolebonat kapi za o či (0,1%) (suspenzija), 5 ml
Pred forte ®
(Allergan)Prednizolon kapi za o či (1%) (suspenzija), 1; 5; 10; 15 ml
Tobradex ®(Alcon) * Deksametazon,Tobramicin
kapi za o či (suspenzija)(deksametazon 0,1% + tobramicin 0,3%), 5 ml
Azopt ® (Alcon) * Brinzolamid kapi za o či (suspenzija)(10mg/ml), 5 ml; 10 ml
Betoptic ® (Alcon) * Betaksolol-hidrohlorid
kapi za o či (suspenzija)(0,25 m/V), 5 ml
* registrovane u Republici Srbiji (Registar lekova 2011)
** sredstvo za pove ćanje viskoziteta
Kapi za o či tipa suspenzija - nastavak-
Naziv preparata Aktivna supstanca Karakteristike prep arata
Vexol ® (Alcon) Rimeksolon kapi za o či (1%) (suspenzija), 3; 5; 10 ml
Nevanac ® (Alcon) Nepafenac kapi za o či (suspenzija) (0,1%), 3 ml
Tehnološki pristupi za postizanje produženog delovanja
• Zamena vehikuluma – uljani vehikulumi (ugljovodonici, neutralna masna. ulja, sintetski trigliceridi…), produženo delovanje, ometaju vid
• Upotreba bioadhezivnih polimera - s nekovalentnim vezama se vežu na mucin (karbomer = umrežena poliakrilna kiselina, polimetilmetakrilat, natrijum -alginat, hijaluronska kiselina, hitozan)
• Upotreba polimera koji omekšavaju i postepeno se rastvaraju u konjunktivalnoj kesici -SODITM (Soluble Ophtalmic Drug Insert) sadrži kopolimer akrilamida, N-vinilpirilidona i etil-akrilata, u formi je tankog sterilnog filma i namijenjen je za aplikaciju u gornju konjuktivalnu vrećicu. Razmekša se za 10-15 sekundiipoprima oblik očne jabučice,a ptom za 10-15 min. poprima oblik loptice koja se postepeno rastvara i oslobaña lek. supstancu.
Tehnološki pristupi za postizanje produženog delovanja
• Upotreba hidrogelova - poboljšanje bioraspoloživosti hidrofilnih kao i lipofilnih l.s. i poboljšanje prihvatljivosti polu čvrstih oftalmika od strane pacijenta. Loša strana hidrogela je prodiranje suza s difuzijom u gel i ispiranje l.s.
• Upotreba sistema, koji se podvrgavaju faznom prelazu- in situ formiraju ći gelovi
• Upotreba liposoma i mikrosfera• Upotreba nano čestica - čestice veli čine 10- 100 nm,
koje oko dobro podnosi;
Gelovi za o či - primeri
Naziv preparata Upotrebljenosredstvo
za geliranje
Karakteristike preparata
Artelac nighttime gel ®
(Bausch & Lomb)
Karbomer
gel za o či (0,2%), 10 g
GelTears ® (Dr. Gerhard Mann) gel za o či (0,2%), 10 g
Viscotears ® (Novartis) gel za o či (0,2%), 10 g
Viscotears ® Single Dose (Novartis)
gel za o či (0,2%), 0,6 ml
Liquivisc ® (Upsapharm) gel za o či (0,25%), 10 g
Vismed ® gel (TRB CHEMEDICA) Natrijum-hijaluronat gel za o či (0,3%), 0,45 ml, bez konzervansa
Cornegel ® (Dr. Gerhard Mann) Dekspantenol gel za o či (50 mg/g), 5 g
Sistemi koji su podložni faznom prelazu
Konzistencija, koja Konzistencija, koja je potrebna za je potrebna za kapanjekapanje
PRE APLIKACIJEPRE APLIKACIJE
SOL SOL –– GEL GEL prelazprelaz
PRI APLIKAC.PRI APLIKAC.
PoluPolu ččvrsta vrsta konzistencija radi konzistencija radi povepove ććanja anja viskoznostiviskoznosti
POSLE APLIKAC.POSLE APLIKAC.
Farmaceutski vehikulum, za dostavu lekovitih supstan ci oku (za lečenje keratitis sicca / “suvo oko”) .
Fazni prelaz često uzrokuje:
• promena temperature
• promena pH
• elektrolitska ili jonska aktivacija
• lizozim (protein iz suzne te čnosti)
Sistemi koji su podložni faznom prelazu
Sistemi koji su podložni faznom prelazu
• Termo-reverzibilni geli na bazi blok polimera etilenoksida i propilenoksida (POLOXAMERI, PLURONICI) – na sob. temperaturi te čan na 36 °C gel
• Celulozoacetathidrogenftalat –pri pH 4.4 je u te čnom obliku, a pri fiziološkom pH dolazi do geliranja
• Slabo acetilovana GELLAN-guma (Gelrit TM) –heteropolisaharid;prisustvo mono- i dvo-valentnih jona uzrokuje prelaz iz sola u gel
• Ksantan guma – visokomolekularni polisaharid; u prisustvu lizozima dolazi do geliranja
Sistemi koji su podložni faznom prelazu -primeri
Timololmaleat (Timoptic XE ®) � gel-formirajući rastvor formulisan je sa specifičnim, patentiranim gellan ili
ksantan gumama� klinički pokazano produženo trajanje sniženja
intraokularnog pritiska(IOP) od 12h na 24h� frekvencija doziranja smanjena od dva puta na jednom dnevno.
Pilokarpin� gel-formirajući rastvor formulisan je sa Poloxamer 407 (mali viskozitet,
optička bistrina, mukomimetičke osobine)
Azitromicin (Azasite ®, 1% Sterile Topical Ophthalmic Drops)
� gel-formirajući rastvor formulisan sa Poloxamer 407 i polikarbofilom(poliakrilna kiselina umrežena sa divinilglikolom)
Sistemi koji su podložni faznom prelazu -DuraSite® Technology
� Delivery system*(zaštićena tehnologija) dizajniran zapovećanje vremena zadržavanja leka na površini oka.
� Sastav: polikarbofil (umreženi karbomer), natrijum -hlorid, EDTA-natrijum, natrijum -hidroksid, voda za injekcije
*Insite Vision, Alameda, CA
Kompetitivne tehnologije
Uljano jezgro
Vodeno jezgro
Polimernojezgro
Vodeno ili uljano jezgro
Nano-emulzije
Nanočestice Nanokapsule
Liposomi
Katjonska nanoemulzija
Veličina kapi: 150 nmZeta Potencijal: +40 mV
200 nm
Elektronska mikrografija
OleilaminDaje pozitivno naelektrisanje
FosfolipidiStabilizuje meñupovršinu
Uljano jezgroSolubilizuje lek
Kompetitivne prednosti katjonskihnanoemulzija
• Solubilizacija velikih doza lipofilnih lekovitih supstanci• Bolja penetrcija kroz membrane i veća bioraspoloživost
lekovite supstance• Pogodnost za primenu na sluznicu oka (elektrostatičko
privlačenje izmeñu katjonske emulzije i negativno naelektrisane površine ćelije)
• Mogućnost stvaranja filma(bolje kvašenje) i produženog oslobañanja lekovite supstance
• Stabilnost i mogućnost sterilizacije
Uljano jezgro
Literatura
• Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, LippincottWilliams & Wilkinson, Philadelphia, 2005.
• www.cop.ufl.edu/safezone/prokai/pha5100/eye.htm• Europian Pharmacopoeia, 7.0, Council of Europe, Strasbourg, 2011.• Martindale: The Complete Drug Reference, 36th ed. Pharmaceutical Press, 2009.• www.ioltech.com/beta/uk/prosert.html• The Pharmaceutical codex, The Pharmaceutical press, London, 1994• www.discoveryfund.org/anatomyoftheeye/html• Kothuri M.K., Pinnamaneni S., Das N.G., Das S.K. Microparticles and
Nanoparticles in Ocular Drug Delivery, in Ophthalmic Drug Delivery Sistems, Marcel Dekker, Inc, New York, 2003
• Hatefi A., Amsden B., Biodegradable injectable in situ forming drug delivery systems, J. Control. Release 80, 2002, 9 -28
• Sultana Y., Jain R., Aqil M., Ali A., Review of Ocular Drug Delivery, Current Drug Delivery, 3(2), 2006, 207-217
• Ali Y. and Lehmussaari K., Industrial perspective in ocular drug delivery, AdvanceDrug Delivery Reviews 58,2006, 1258-1268
• He Ch.,Kim S.W., Lee S. L., In situ gelling stimuli-sensitive block copolymer hydrogels for drug delivery, J. Control. Release 127, 2008, 189-207
• Tamilvanan S, Benita S, The potential of lipid emulsion for ocular delivery of lipophilic drugs, Eur.J.Pharm. Biopharm. 58, 2004,357-368
• Gan L., Gan Y., Zhu Ch., Zhang X., Zuh J., Novel microemulsion in situ electrolyte-triggered gelling system foe ophthalmic delivery of lipophiliccyclosporine A: In vitro and in vivo results, Int. J. Pharm. 365, 2009, 143-149