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Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENTICA
FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENTICA
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA
RESPONDEDORES
NORESPONDEDORES
EFECTOSSECUNDARIOSADVERSOS
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otracon la misma patologa.
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectosadversos.
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Ms de 2 Millones ADRs / ao.
1!! !!! MU"R#"$.%& causa de muerte' por delante de lasenferm.pulmonares' diabetes' $(DA )accidentes.
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The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999
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1*+ billones , / ao.
-oste superior que el de enf. -.vasculares odiabetes.
%1! de las 0ospitaliaciones.
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Cmo individualizamo lo !"a!ami#n!o$
Cmo %"#&"i'imo$
http://www.casadellibro.com/img/libros/8481746363+.jpg -
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To(i&idad
No "#%ond#
d#maiado
Mu) %o&o
Doi
Doi
No "#%ond#
DoiTo(i&idad
Doi
$e trata una enfermedad'no al individuo.
i di l d
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"ficacia ) respuesta limitada de los frmacos actuales
Ca"diova&ula"* + No "#%ond#do"#A-"(n0ibidores 1!*!3eta3loqueadores 14*4"statinas 1!+!
An!id#%"#ivo*$$R(s 5in0.reabs.serotonina6 1!24Antidepresivos tricclicos 2!4!
Prctica mdica actual: conduce a un
tratamiento ineficiente
Ejemplos
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RESPONDEDORES
NORESPONDEDORES
EFECTOSSECUNDARIOSADVERSOS
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otracon la misma patologa.
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectosadversos.
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Dr.7.(.8aoMadrid / 2!!4
El genotipo es necesario pero no suficiente para
predecir con absoluta certeza la tasa etab!lica,
en la faracocin"tica influyen otros factores#
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FACTORES ,UE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIA-
INTR.NSECOS
E/TR.NSECOS
"DAD
$"9:' ;"$:
:R(
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GENES #(%li&an #l 01 234+ d# la &auad# la va"ia'ilidad in!#"individual ) d# lo #5#&!o adv#"oo'#"vado #n la "#%u#!a a la d"o6a7
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FARMACOGENOMIA
FARMACOGENTICA
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?ARMA-:
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8a ?armacogenFtica beneficia directamente al 81901+de lasADRs ) se espera que contribu)a a meGorar un 849:1+adicionalde ADRs
Fuente: Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K,Trends in Pharmacological Sciences, une 2001
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(magen cedida por cortesa deR:-@" 5Dra.#eresa Ramos6
http://sif.unito.it/risorse/pharmacogenetics.gif -
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FARMACOGENOMIA$e refiere al estudio del total de genes farmacolHgicamente relevantes' as como de laforma en que dic0os genes manifiestan sus variaciones ) de quF manera estas variacionespueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo' en lo que afecta a surespuesta a los medicamentos.
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0ttpI//JJJ.p0armgKb.org/indeL.Gsp
http://www.pharmgkb.org/index.jsphttp://www.pharmgkb.org/index.jsp -
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BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA
1.
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POR ,U -A FARMACOGENTICA$
1. ;redicciHn de efectos adversos.
2. ;rescribir obGetivamente.
*. Rescatar drogas Qfallidas.
%. Racionaliar el uso de las drogaseListentes.
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Farmacogentica: re!cci"n e rie#go# e $atera%ia
Com %araci"n e r ie#go# &ata$e#
1 en 10! 1 en 10" 1 en 10# 1 en 10$ 1 en 10% 1 en 102
Incremento del riesgo fatal (anual)
Reactin fatalfrente al frmaco
prescritoFuente: Consumer Reports, 9/99
Farmacogentica
&le'tro'u'i(n )or ra*o
+''idente areo
+einato
+''identede 'o'he
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Dnd# in!#"vi#n#n lo 6#n#$
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E$ genoti%o: im%acto #igni&icati'o en e$meta(o$i#mo e &)rmaco#
Concen tracione# e &)rm aco #eg*n Fenoti%o
Meta(o$i+aor
Fenotipo metabolizadorGenotipo Tipo de respuesta a dosis tpicas
ento
Intermedio
&/'iente
ltrar)ido= Reacciones adversas
= Intervalo teraputico
= No efectivo
on'.
3iem)o
+'ti4idad
normal
+'ti4idad
redu'ida
noa'ti4idad
= Reacciones adversas
= Intervalo teraputico
= No efectivo
= Reacciones adversas
= Intervalo teraputico
= No efectivo
= Reacciones adversas
= Intervalo teraputico
= No efectivo
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P:410D; P:418A0
P:410A;
P:41a %"in&i%al #n #lm#!a'olimod# lo 5?"ma&o
Familia d# #nzima @#%?!i&a*CYP:41
P"o%o"&in d# 5?"ma&o M#!a'olizado %o" al6n mi#m'"o d# la5amilia C)!o&@"om# P:41B
C,-.D/
C,-.C0123
C,-.2A.
C,-.A/
C,-.C20
C,-.E2
C,-4A
S@imada #! al 833:
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C,-.D/ : #!#trato#
!"#$%!"#$%
Su!"a!o
AntiarrtmicosI diltiaem' encainida' espartena' flecainida'lidocana' meLiletina' propafenona.
Antideresi!os"amitriptilina' clomipramina' desipramina'fluoLetina' fluvoLamina' imipramina' maprotilina' mianserina'minaprina' nortriptilina' paroLetina' traodona' venlafaLina.
Antisic#ticos"clorpromaina' 0aloperidol' perfenaina'olanapina' remoLiprimida' risperidona 5N:@6' sertindol'tioridaina' uclopentiLol.
$eta-$%o&'eantesI alprenodol'bufuralol' carvedilol' $metoprolol'pindolol' propanolol' timolol.
Misce%(nea" anfetamina' clorfeniramina' codena' debrisoquina'deLemfluramina' deLtrometorfn' fenacetina' fenformina'guanoLn' metoclopramida' metoLianfetamina' ondansetrHn'per0eLilina' tamoLifFn' tramadol
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5-or 6! C,-.D/7
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&' millones de)a'iente 'one5ui6o7renia o de)rei(nen el mundo. '
millones ba8omedi'a'i(n
$00,000 nue4o 'ao dede)rei(n al a9o
3ratamiento de ele''i(nen la ma*ora de )ae:
SSI,- el 20-2#< no re)onde
+ntide)rei4o tri''li'o:7rma'o utituti4o delo SSI= >+?=igni/'ati4a@
+. tri''li'o emetaboli6an or el
Genoti%a8e e$ C,-.D/ en $a o#i&icaci"n eantie%re#i'o#
E8em%$o#
l genotipa*e a+uda a unadosi,caci-n adecuada.
Frma'o
"orcenta*e de la dosis
normal M &M IM PM- 1%0< 0< 204?335 6 a7o' dasNormal(9:etabolizador e,ciente;)
< frmaco#$%
oste medio2ospitalizaci-n
por a7o
stanciamedia
2ospitalizaci-
n
GenotipoC!"#$%
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-orcenta8e e meta(o$i+aore# r)%io# %ara e$ C,-.D/
(ngelman$undberg 52!!16 7ournal of (nternal Medicine 24!I1T+
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F"#u#n&ia d# M#!a'olizado"# l#n!o#n Di5#"#n!# Po'la&ion#
Cau&?i&o 71+
A5"oam#"i&ano ;78+
C@ino 17+
a%on## 174+
CYP0D;
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CYP0D; 008
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810:7890:7HIV?
Otro# #!#trato# e MDR2
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Sin6l# Nu&l#o!id# Pol)mo"%@im HSNP in #(on 0; o5
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6 ) % H
MDR8 HC
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g
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ENQIMA CONVERTORA DE ANGIOTENSINA HECA
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ENQIMA CONVERTORA DE ANGIOTENSINA HECA
GENOTIPO
ACTIVIDAD EQ7RESPUESTA AIDROC-OROTIAQIDA
DD
(D((
910*'2
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A B"$#RAD(:8 5"26
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-E;131 500/Asn1Asn6
-:M# 5023a%13a%6
loJer %:@"2
-E;131 500/4er14er6
-:M# 502Met1Met6
0ig0er %:@"2
RisK of developing breast cancer 3 Z A
catec0olamine %0)droL)estradiol 5%:@"26
-E;131
-:M#
inactive met0oL) derivatives.e.g. %Me:"2
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Arg/Arg
Arg/
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FARMACOGENOMIA
FARMACOGENOMIA$e refiere al estudio del total de genes farmacolHgicamente relevantes' as como de laf di 0 ifi t i i d F t i i
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forma en que dic0os genes manifiestan sus variaciones ) de quF manera estas variacionespueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo' en lo que afecta a surespuesta a los medicamentos.
Droga# en e$ mercao e#arro$$aa# gracia# a $o# a'ance# en
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FARMACOGENOMIA
MARCADOR DROGA A-LICACIN
@"R2/neu 0erceptina cncer de mama
-"#; pravastatin 0ipercolesterolemia
@-B terapia combinada 0epatitis -
t514[1P6. RAR cido transretinoico A;M8
#5N[226' -M8 imatinib -M8 ] A88 5;0^6
3eta2 adr.receptor albuterol asma
#$su$s&a a' A'u&$o' $* aci$*&$s asm&icos +$ acu$+o co* su ,$*o&io $* $' $c$&o
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a+$*,ico $&a-2:
Los nios asmticos con la ariante A,.A,en la posici!n "6 del #en $ue codifica por el receptor
adrenr#ico %eta&' presentaron una me(or respuesta a los %roncodilatadores )*l%uterol+ $ue a$uellos con
los #enotipos A,.G'/ o G'/.G'/0artine- et al, Clin nest "9901 "22: 3"84&3"88
A,.A,en la posici!n "6
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@"R2 codifica al "eceptor @"R2 5receptor del tipo de losreceptores de factor de &recimiento #pidFrmico @umano 0.
8os tumores con ms copias de @"R2 5@"R2 ^6crecen ) se diseminan con mas rapide.
"l 24 de los tumores de mama son @"R2 ^siendo los ms agresivos.
@"R2 es un gen que interviene en el controldel crecimiento celular'tanto en los procesos de divisiHn como dereparaciHn.
no"mal
04+ !umo"# d# mama
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8a ERCEPTINAes el medicamento diseado para tratar cncer de mama @"R2 ^.
8a @"R-";#(=A es un anticuerpo monoclonal que se une especficamente a las-Flulas tumorales que sobreeLpresan @"R2 'lou#?ndoloe in!#""um%i#ndola #alde&"#&imi#n!oilimitado.
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VA-OR AADIDO DE -A FARMACOTERAPIA ASADA EN -A FARMACOGENOMIA
1. "$;"-(?(-(DAD 5la quimioterapia afecta a todas las cFlulas la @"R-";#(=A
sHlo a las @"R2 ^62. Menos efectos secundarios.
Abl Y verde
3cr Y roGo
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3cr Y roGo
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imatini(me#;$ate
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DROGAS EN ENSA,O SEGN ESTRATEGIAS DE FARMACOGENOMIA:
MARCADOR DROGA A-LICACIN
#;4* Ad4-MBp4* -ncer cabeacuello
:=E9!14 -ncer ;ncreas
rAd/p4* -ncer :vario
3cl2
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-:=-8U$(:="$
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@:E MA_A=A
,u '#n#5i&io a%o"!a #l #!udio d# la 5a"ma&o6#n!i&a$
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,u '#n#5i&io a%o"!a #l #!udio d# la 5a"ma&o6#n!i&a$
P"#d#&i" "#%u#!a !#"a%u!i&a
P"#v#ni" #5#&!o adv#"o
M#o"a" H"a&ionaliza" la !#"a%ia
5a"ma&ol6i&a
EN -A PRWCTICA MDICA
PARA -A ECONOMIA
Diminu&in d# 6a!o 5a"ma&u!i&o7
Diminu&in d# @o%i!aliza&ion#R#du&&in d# la #!an&ia @o%i!ala"ia
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PARA -A INDUSTRIAFARMACUTICA
1. Aumento de la eficiencia )reducciHn del coste dela identificaciHn de dianasterapFuticas ) nuevos frmacos.
2. ReducciHn de tiempo ) costes delos ensa)os clnicos.
*. DiferenciaciHn del producto en elmercado.
PARA -OS MDICOS Y PACIENTES
1. Ma)or probabilidad de FLito con un frmaco.
2. 3aGa probabilidad de efectos secundarios.
*. Definir estrategias preventivas.
%. "strategias dirigidas.
4. -ostes reducidos.
+. MeGoras de la salud.
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OPCIONES ACTUA-ES OPCIONES ,UE RINDAN -AS TCNICAS DE
GENOTIPADO Y -A FARMACOGENOMIA
AANDONO DE- FWRMACO ANTES DE SU
COMERCIA-IQACIN7
CONTINUACIN DE- ENSAYO ASTA
--EGAR A- MERCADO7
CONTINUACIN DE- ENSAYO C-.NICO CONMAYOR SEGURIDAD* # #liminan lo%a&i#n!# &on ma)o" %"o'a'ilidad d# u5"i"#5#&!o adv#"o o "#%u#!a %o'"#7
OPTIMIQACIN DE -OS ENSAYOS C-.NICOSREDUCIENDO SU TAMAO Y DURACIN7
FUTURO
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FUTURO
FUTURO
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FUTURO
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Am%$iC9i% C,-
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] "l Ampli-0ip -E;%4! est diseado para genotipar )fenotipar pacientes para los genes -E;2D+ ) -E;2-1N.
] 8a informaciHn obtenida se utiliar para seleccionar los frmacos )las dosis para tratar pacientes. "l uso de este test permitir evitar
reacciones adversas ) optimiar la eficacia de los tratamientos.
] "ste c0ip c0equea 2N polimorfismos conocidos del gen -E;2D+'inclu)endo delecciones ) duplicaciones' ) 2 polimorfismos del gen-E;2-1N.
] $e utilia un elevado nSmero de sondas para analiar cada mutaciHnlo que le confiere una mu) buena fiabilidad
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(magen cedida por cortesa de
R:-@" 5Dra.#eresa Ramos6
DNA CHI-S
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"R FrontEnd
Arra+Ebased$etection
2rs
/ample "rep
/canning
Anal+sis
HIAGN
Ampli,cation Fragmentation 68abeling
+bridization
"R
Report
/ample
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Meicaci"n -er#ona$i+aa
XSu mdi&o #"? &a%az d# #l#&&iona" #l m#o" m#di&am#n!o%a"a !"a!a" u dol#n&ia ) la doi m? a%"o%"iada 'a?ndo# #n#l &ono&imi#n!o d# u ma%a 6#nmi&o %a"!i&ula"
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ETICA LEGALIDAD SOCIEDAD
1. 8(3"R#AD D" "8"--(=
2. 8`M(#"$ D" 8A 8(3"R#AD D" "8"--(=
*. D($-R(M(=A-(=
LA GENMICA-PROTEMICA LLEVAR AL DESARROLLODE FRMACOS ESPECFICOS, EFECTIVOS Y
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,SEGUROS.
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