HEMOSTASIA: BASES FISIOLOGICAS
Depende de:
-Flujo sanguíneo
-Componentes de la pared vascular
-Plaquetas
-Proteínas del plasma y tejidos
HEMOSTASIA SANGUÍNEA: Mantiene la sangre en forma líquida y
evita su extravasación.
DEFINICIONES
HEMOSTASIA: Detención de pérdida de sangre en vasos lesionados.
TROMBOSIS: Formación patológica de un “tapón hemostático” sin hemorragia
(ATEROTROMBOSIS)
TRIADA DE VIRCHOW: 1.- Lesión de la pared vascular
2.- Alteración del flujo sanguíneo
3.- Coagulabilidad sanguínea anormal
TROMBO ARTERIAL (blanco) Y VENOSO (rojo).
HEMOSTASIA: BASES FARMACOLOGICAS
Formación del tapón
hemostático
Activación plaquetaria
Fase plasmática de la
coagulación
Vías intrínseca y
extrínseca
Fibrinólisis
Causa desencadenante
RUPTURA DE PLACA ATEROESCLERÓTICA EN LA ARTERIA
Adherencia, activación y
agregación de plaquetas
Exposición de
fosfolípidos ácidos
Secreción de mediadores
preformados y síntesis de novo
Agregación de más plaquetas
TROMBO
Factores de la vía
de contacto (XII y XI)
X Xa
Vía in vivo (factor
tisular y factor VIIa)
Trombina II
Fibrinógeno Fibrina
REACCIONES PLAQUETARIAS COAGULACION SANGUINEA
FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN
COAGULACIÓN: Cascada de reacciones proteolíticas en el plasma
que finalizan convirtiendo el fibrinógeno en fibrina (malla).
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
PLAQUETAS ↔ COLAGENO SUBENDOTELIAL
1. Adhesión
Endotelio (VWF), colágeno,
lesión vascular, cuerpo extraño,
GPIIb/IIIa
1. Adhesión
1. Activación
Fosfolipasa C→ IP3→PLA2
1. Adhesión
1. Activación
1. AgregaciónLiberación de AA→TXA2-PGI2Salida de Ca++→Contracción
Externalización de GP IIb / IIIa
1. Adhesión
1. Activación
1. Agregación
1. Liberación de productos
1. Adhesión
1. Activación
1. Agregación
1. Liberación de productos
1. Puentes:GP IIb/IIIa-fibrinógeno-GPIIb/IIIa
Plaqueta en
forma de disco
Plaqueta en
forma de bola
Plaqueta
hemisférica
Plaqueta adherida
y expandida
Micrografía electrónica de
barrido de plaquetas discoidales
Plaquetas activadas y agregadas
unidas por puentes de Fibrinógeno
ADHESIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Adhesión
irreversible
Adhesión firme, pero
reversible
ACTIVACION DE LAS PLAQUETAS
FACTORES LIBERADOS AL PLASMA:
Factores de crecimiento:
- PDGF
- TGFβ
- EGF
- b FGF
Proteínas de adhesión:
- Fibrinógeno
- Fibronectina
- Factor de von Willebrand
- Trombospondina
- Vitronectina
- Selectina P
- GPIIb/IIIa
Quimoquinas:
- RANTES
- Factor plaquetario 4
Factores similares a
citoquinas:
- IL-1β
- CD40L
- Tromboglobulina-β
Factores de
coagulación:
- Factor V
- Factor XI
- PAI-1
- Plasminógeno
- Proteína S
ATEROGÉNESIS INDUCIDA POR PLAQUETAS
Modificado de Gawaz M,Langer H, May A. Jour Clin Inv 2005
Proliferación celular
TGF-β (90%)
PDGF
Adhesión SecreciónInflamación,
atracción de leucocitos Formación de la placa
Moléculas
involucradas
LDL oxidada
Plaquetas Monocito
Placa
INHIBIDORES ENDÓGENOS DE LA COAGULACIÓN
- ANTITROMBINA III
Inactiva trombina
Inactiva Xa
- SISTEMA DE PROTEINA C
Cimógeno plasmático homologo a factores II, VII, IX y X ( ↓ tasa de
activación de protrombina).
- PROTEOGLUCANOS ENDOTELIALES (Sulfato de Heparano)
Potencian efecto de AT III
- INHIBIDOR TISULAR DE LA VIA EXTRINSECA (TFPI)
- INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINOGENO-1 (PAI-1)
FARMACOLOGIA DE LA TROMBOSIS
Trombolíticos AnticoagulantesAntiagregantes
plaquetarios
Lesión vascular
Estasis
sanguínea
Discrasia
sanguíneas
Triada de Virchow
Grupos Farmacológicos
Control de factores
de riesgo
Prevención de un
nuevo trombo
Disolución del
trombo establecido
Objetivos de la terapia
Mecanismo de acción
Reproducen el proceso fisiológico de la fibrinólisis endógena.
Activan el paso de plasminógeno a plasmina.
Provocan ruptura peptídica de fibrina.
FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Farmacocinética
- Administración parenteral (Intravenosa)
- Estreptocinasa: t ½ corta (20 min.)
APSAC: t ½ 90 min.
rt-PA: t ½ 4-6 min y 55-60 min.
Tenecteplasa (TNK): t ½ 18 min.
- Inhibición por anticuerpo y por unión al plasminógeno
- Urocinasa eliminación parcial por orina
- Mayor duración de acción que su t1/2 por unirse al trombo
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Reacciones adversas
Hemorragias:
suspender el tratamiento, administrar plasma fresco, inhibidores de fibrinolisis
(ác. aminocaproico)
Reacción alérgica
Hipotensión
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Indicaciones terapéuticas
Infarto Agudo del Miocardio
Primeras 4 horas, útil aún a 12 horas.
Trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar
Enfermedad arterial periférica
Procesos isquémicos cerebralesÚtil las primeras 3 - 6 horas.
Trombosis de la vena central de la retina
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN:
A.- INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE TXA2
(Interferencia en la vía del Acido Araquidónico)
- Inhibición de COX-1: AAS, triflusal, sulfinpirazona
- Inhibición de TX sintasa: Ditasol, Dazoxiben
- Bloqueo receptor PGH2/TXA2 : Picotamida, ridogrel
B.- ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS
- Estimulantes de la adenilciclasa: Epoprosterol, Iloprost
- Estimulantes de la Guanilciclasa: Nitratos
- Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN:
C.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP
- Ticlopidina, Clopidogrel
D.- INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
- Hirudina, Bivalirudina, Argatrobán, ximelogastrán, Melagastran
E.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GP IIb/IIIa
- Alta afinidad – Baja veloc. disoc.: Abciximab, roxifibán
- Alta afinidad – Alta veloc. disoc.: Tirofibán, eptifibatide, agrastat
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN:
F.- OTROS ANTIAGREGANTES
- Hemorreológicos : Pentoxifilina
- Electrófilos: Dextranos
- Acidos grasos: Dieta rica en ácidos poliinsaturados
- Anestésicos: Propofol
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria
Inhibe síntesis de TXA2 y PGI2
Dosis bajas inhiben solo TXA2(dilema de acido acetilsalicílico)
TRIFLUSAL
Derivado del AAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria
Metabolismo HTB
Aumenta producción de óxido nítrico.
Buena absorción oral.
TICLOPIDINA
Inhibe agregación dependiente de ADP
Pro-fármaco. Comienzo lento de acción
Eficacia como AAS en EVC
Uso prolongado limitado por reacciones adversas (neutropenia)
CLOPIDOGREL
Efecto antiagregante inicia al 2º día y máximo 4-5 días, persiste 7-9
días después de suspenderlo.
Eficacia = o > que AAS (prevención IAM, ECV, etc)
Efecto aditivo con AAS en ensayo clínico en pacientes con angina
inestable
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP(TIENOPIRIDINAS)
ABCIXIMAB
Anticuerpo monoclonal
Aplicación IV
Inhibición de 80% de la agregación plaquetaria a los 5 min.
Inhibe también vía intrínseca de coagulación
TIROFIBÁN Y EPTIFIBATIDA
Péptidos sintéticos
Aplicación IV
ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO
GLUCOPROTEICO IIb/IIIa
EPOPROSTENOL (PGI2) E ILOPROST
Incrementa tasa plaquetaria de AMPc
Produce vasodilatación intensa
Pacientes dializados (cuando no se puede usar heparina)
DIPIRIDAMOL
Inhibe fosfodiesterasa (aumenta AMPc plaquetario)
Potencia acción de PGI2
Eficacia clínica moderada (menos uso actualmente)
ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS
REGLAS DE LA EVIDENCIA
Nivel I.- Evidencia basada en por lo menos un estudio clínico controlados y bien aleatorizado.
Nivel II-1.- Basada en un ECC sin aleatorización.
II- 2- Basada en estudios de cohorte o de casos y
controles bien diseñados.
II-3.- Basada en estudios transversales.
Nivel III.- Evidencia basada en estudios no controlados
o consensos.
* Los meta-análisis o revisiones sistemáticas se clasifican de acuerdo a la calidad del estudio.
Modificado de: US preventive Service task Force
RECOMENDACIONES EN LAS GUÍAS
CLÍNICAS
Tipo 1.- Aceptación generalizada de beneficio.
Tipo 2.- Dudas sobre el beneficio
a. Mayor evidencia de beneficio
b. Mayor evidencia de daño o no efecto
Tipo 3.- Aceptación generalizada de no beneficio o
incluso posible daño.
PREVENCION DE ACCIDENTES TRÓMBOTICOS ARTERIALES
A.- PREVENCION PRIMARIA (R 1)
- Con 3 o más factores de riesgo
- Edad > de 65 años.
B.- PREVENCION SECUNDARIA
- Síndromes isquémicos coronarios agudos (R 1)
- Post-revascularización miocárdica o angioplastia (+ inh. GP IIb/IIIa) (R 1)
- Enfermedad vascular cerebral (descartar hemorragia)
- Claudicación intermitente (R 2a)
- Prevención de trombosis en shunts A-V (R 2a)
- Angiopatía diabética (R 2a)
- Profilaxis de TVP (R 2b)
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOSINDICACIONES TERAPÉUTICAS
A.- POR INHIBICION DE LA HEMOSTASIA
- Hemorragia
B.- POR SU MECANISMO DE ACCION
- Ulceras gastroduodenales
- Cefalea (dipiridamol)
- Hipotension
- Leucopenia y trombocitopenia
- Púrpura trombocitopenica
- Hipersensibilidad
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOSREACCIONES ADVERSAS
ANTICOAGULANTES
COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LA FASE PLASMÁTICA DE
LA COAGULACIÓN
I.- HEPARINAS: Inactivan factores de coagulación ya sintetizados.
II.- ANTIACOAGULANTES ORALES : Inhiben la síntesis hepática de
algunos factores de la coagulación
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINA
Química
Polisacaridos, glucosaminoglicano (ác. glucurónico- glucosamina)
A.- HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF): PM 16 KD
B.- HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM): PM 3600 a 6500 D
(Enoxaparina , Dalteparina, Fraxiparina).
C.- PENTASACARIDOS: PM 1714 D (Fondapariniux, Heparinoides vegetales)
Pentasacarido natural con secuencia
minima para la unión a AT III
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINA
Mecanismo de acción
SE UNEN A ANTITROMBINA Y ACELERAN
SU ACCIÓN 1000 VECES
HEPARINA NO FRACCIONADA:
- Unión a ATIII-trombina.
HEPARINAS BAJO DE PESO MOLECULAR:
- Inactivan factor Xa aún unido a plaquetas.
- Estimulan factor inhibidor de factor tisular.
- Efecto fibrinolítico al liberar rTPA.
- No alteran la función plaquetaria.
HEPARINOIDES:
- Efecto antitrombótico
- Efecto antioxidante?
XaAT III
Trombina
Xa
Xa
Trombina
AT III
AT III
HEPARINA NO FRACCIONADA
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
HEPARININOIDES
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINAS
Farmacocinética
HNF:
- Vía intravenosa (sódica) y subcutánea (cálcica) (BDsc 22-40%)
- Unión a proteínas
- Eliminación: renal y hepática
- No atraviesa placenta
HBPM:
- Vía subcutánea e intravenosa (BDsc 87-98%)
- Menor unión a proteínas
- Eliminación renal no saturable (más lenta)
- Mayor t ½
- No atraviesa la placenta
HEPARINOIDES:
- Vía subcutánea (BDsc 100%)
- Unión selectiva a AT III
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINAS
Indicaciones terapéuticas
HNF:
- Profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboembólica (R 1)
- Infarto de miocardio Q y no Q, Angina inestable (R 1)
- Pos-trombolisis, post-angioplastia (R 1)
- Coagulación intravascular diseminada (R 2a)
- Accidente vascular cerebral (R 2a)
HBPM:
- Profilaxis de enfermedad tromboembólica
- Trombosis venosa profunda
Control de dosificación para HEPARINA: Prueba de tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPA= 1.5 - 3)
Antídoto de HEPARINA: sulfato de protamina
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINA
Reacciones adversas
HEPARINA NO FRACCIONADA:
- Hemorragia (Postrauma, edad > 60 a, alcoholismo, IRC)
- Trombocitopenia ( Anticuerpos IgG o IgM vs complejo Heparina-factor 4 plaquetario)
- Osteoporosis en tratamiento prolongado (↑ resorción ósea, activ. de colagenasa)
- Necrosis dérmica (reacción Ag – Ac)
- Inhibición de la producción de aldosterona (solo a dosis > 20,000 UI/día)
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR:
- Menor riesgo reacciones adversas
HEPARINOIDES
- Solo hematomas en sitio de la aplicación
BISHIDROXICUMARINA O DICUMAROL
ACENOCUMAROL
WARFARINA SODICA
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
ANTICOAGULANTES ORALES
Química
COUMARINICOS:
Derivados de la 4-hidroxicumarina (estructura relacionada con vitamina K)
DICUMAROL
ACENOCUMAROL
WARFARINA
R
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
ANTICOAGULANTES ORALES
Química
INANDIONAS
Derivados del indan-1,3-diona:
FENINDIONA
DIFENADIONA
ANISIONDIONA
ANTICOAGULANTES ORALES
Mecanismo de acción
- Inhibición competitiva de la Epóxido reductasa y Deshidrogenasa de Vit. K
- Secundariamente inhiben carboxilación de Glutamina en factores de coag.
- Factores inhibidos en su unión a Calcio: VII, II, X y IX .
Derivados de coumarina
Vitamina K
Carboxilación de residuos de glutamina
ANTICOAGULANTES ORALES
Farmacocinética
- Relación directa entre forma libre y actividad anticoagulante
- Absorción oral casi total, T max y t ½ variables:
T max t 1/2
Acenocumarol 3 horas 24 horas
Warfarina 3 - 6 horas 44 horas
Fenindiona 6 - 9 horas 5 horas
Dicumarol 12 horas 60 horas
- Intensa unión a proteínas (97 – 98%)
- Atraviesan barrera placentaria, leche materna y hemato-encefálica.
- Metabolismo hepático y excreción renal inactiva.
ANTICOAGULANTES ORALES
Interacciones
Mecanismos:
- FACTORES QUE INCREMENTAN EL EFECTO ANTICOAGULANTE- Cambios en los niveles de vitamina K (mala absorción):
Colestasis, antibióticos, antiácidos, hipolipemiantes, tiroxina.
- Desplazamiento de unión a proteínas:
AINEs, tolbutamida, antidepresivos tricíclicos, MTx, ciclofosfamida, esteroides ,
danazol, glucagon, amiodarona, clopidogrel, rifampicina, primidona, carbamazepina,
griseolfulvina
- FACTORES QUE DISMINUYEN EL EFECTO ANTICOAGULANTE
- Absorción:
Dieta rica en vitamina K (Espinacas, Alcachofas, verdolaga).
- Aceleramiento del metabolismo:
Hipnóticos barbitúricos, difenilhidantoína, espironolactona. Xantinas.
TRATAMIENTO CRÓNICO DE:
- Tromboembolismo pulmonar (R 1)
- Embolismo cardíaco (R 1)
- Arritmia por Fibrilación auricular (R 1)
- Reemplazo valvular protésico (R 1)
- Prevención secundaria de IAM (R 2b)
- Enfermedad Arterial periférica (R 2b)
Am Fam Phys. 2007; 75
ANTICOAGULANTES ORALES
Indicaciones terapéuticas
CONTROL:
Tiempo de protrombina o trombotest
Indice normalizado internacional (INR): (TP)c
c = pendiente de la recta de calibración de TP utilizada y estandar internacional
ANTICOAGULANTES ORALES
Reacciones adversas
- Hemorragia
Sangrado gingival puede indicar sobredosis
INR ≥ de 5 puede ocasionar sangrado intracerebral espontaneo
- Hipersensibilidad
Casi exclusivamente con indandionas aún tardiamente.
- Otros
Raros: diarreas, alopecia, necrosis del intestino
Warfarina y acenocumarina son teratogénicas
ANTICOAGULANTES EMBARAZO LACTANCIA RECOMENDACIÓN
Dalteparina Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a
Enoxaparina Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a
Fondaparinux Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a
Heparinas Sopesar riesgo vs beneficio No excretada en leche 2b
Warfarina Contraindicado No recomen. excreción en leche 3
Antiagregantes plaquetarios
Acido Acetilsalicilico Contraindicado en 3er. Trimestre Con precaución, excreción en leche 3
Abciximab Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b
Clopidogrel, dipiridamol Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a
Eptifibatide, ticlopidina Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a
Tirofiban Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a
Trombolíticos
Alteplase (t-PA) Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b
Anistreplasa Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b
Streptoquinase Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b
Uroquinasa Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a
Qasqas s, et al. Cardiol Rev 2004; 12
ANTICOAGULANTES ORALESRECOMENDACIONES EN EMBARAZO Y LACTANCIA
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
DABIGATRAN
BIVALIRUDINA
XIMELAGATRAN
RIVAROXABAN
Propiedades Dicumarinicos Antitrombinicos
Actividad Inhibe la Síntesis
de los Factores K
dependientes
Directa sobre la
Trombina
Pico de
Actividad
Varios días.
Según el
compuesto.
Pocas horas
Tipo de Acción Accion lenta,
indirecta por ↓ de
factores K
dependientes.
Anticoagulante de
accion directa
Vía de
administración
Oral Oral (dabigatran,
Rivaroxaban)
Estabilidad
Terapéutica
No Si
Dosis
Anticoagulante
Variables, segúnl
Paciente, Dx y el
INR
Fijas según la
afeccion
Propiedades Dicumarinicos Antitrombinicos
Control de nivel
Terapéutico por
Laboratorio
Si No
Interacciones
Medicamentosas
Significativa Minimas
Interacciones
con Alimentos
Multiples No
Neutralización en
Caso de
Hemorragias
Según
Condiciones del
Paciente: Vitamina
K, Plasma, Conc.
de Factores
Protrombinicos,
Factor VII activado
No hay inhibidor
al menos hasta el
momento.
Efecto de la
Suspensión
Aumento
moderado y
progesivo de los
Factores K
dependientes.
La vida media es
de alrededor de
4-6 horas.
ANTICOAGULANTES ORALES
NO COUMARINICOS
- GENETICOS
Hemofilia Clásica o A (Factor VII)
Hemofilia B o Enfermedad de Christmas ( Factor XII o Christmas)
Manejo: Aplicación de plasma fresco o concentrados de factor VII o XII.
- DEFECTOS ADQUIRIDOS
Hepatopatías
Deficiencia de Vitamina K (recien nacidos)
Anticoagulación excesiva.
DEFECTOS DE LA COAGULACION
FÁRMACOS HEMOSTATICOS
Mecanismo de acción
FÁRMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS VASOS
- Por taponamiento hemostático:Esponjas de gelatina o fibrina, celulosa oxidada, fibrina humana desecada.
- Por vasoconstricción:
Adrenalina
- Protectores capilares: Rutina, Vitamina C.
FARMACOS QUE ESTIMULAN LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN
- Concentrado de factores de la coagulación Concentrado de factores, factor VII recombinante, Factor IX recombinante.
- Vitamina KK1 o fitonandiona (vegetales), K2 o menaquinona (flora intestinal), K3 o
menadiona (sintética)
Inhiben la tripsina, plasmina y calicreina
FARMACOCINÉTICA
- Absorción oral buena (Tmax aprox. 2h)
- T ½ 1-2h
- Elimación por orina (algo de metabolismo)
- Ácido tranexámico: buena difusión tisular (sinovial,
placenta)
FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS
ORIGEN NATURALAprotinina
SINTETICOSÁcido Tranexámico
Ácido Aminocaproico
Ácido ε-amino-metilbenzoico
- COMPLICACIONES OBSTETRICAS
Uso local (instilación)
- CIRUGÍAS CON TENDENCIA HEMORRAGICAUrológica (R 2b, 3)
- HEMORRAGIA VÍTREA, CA ENDOMETRIALES, CIRROSIS
CON SANGRADO POR VARICES.
- HEMORRAGIAS POR FÁRMACOS
FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS