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FARMACOLOGÍA DE LAS
GLÁNDULAS
ADRENALES
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Aspectos morfologicos
La gandula adrenal está formada por dos tejidos funcional y embriológicamente diferentes:La medula adrenal: secreta adrenalina y noradrenalina.La corteza adrenal: los glucocorticoides cortisol y corticoesterona en la zona fasicular, los mineralocorticoides aldosterona y desoxicorticoesterona en la zona glomerular y los esteroides sexuales deshidroepiandosterona, androstenediona y testosterona en la zona reticular.
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Origen, síntesis y secreción
• A partir del colesterol la corteza suprarrenal sintetiza dos clases de corticosteroides:
• Corticosteroides de 21 átomos de carbono: Son los glucocorticoides (GCC), principalmente el cortisol o hidrocortisona, y los mineralocorticoides: la aldosterona como prototipo.
• Corticoides de 19 átomos de carbono: Son andro y estrocorticoides, principalmente la dihidroepiandrosterona
• Los glucocorticoides ingresan a la célula por difusión pasiva y se unen al Receptor de glucocorticoides (GR) en el citoplasma. El receptor sufre un cambio de conformación que expone un lugar de unión al ADN.
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Glucocorticoides
La estructura química corresponde a la del ciclopentanoperhidrofenantreno. A partir del esteroide natural cortisol se obtienen numerosos derivados sintéticos
• Dehidrogenación: prednisona y prednisolona
• Metilación: meprednisona y metilprednisolona
• Fluoración: triamcinolona, dexametasona, betametasona y flumetasona
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• Mecanismo de Accion
Los glucocorticoides ingresan a la célula por difusión pasiva, y se enlazan al receptor intracelular (que es de naturaleza proteica), formando el complejo esteroide-receptor. Esta unión origina un cambio conformacional en la proteína receptora que se llama transformación o activación, permitiendo que el complejo esteroide-receptor ingrese al núcleo donde se une a la cromatina nuclear.
Los efectos específicos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un incremento o disminución en la síntesis proteica final. Así la transcripción y síntesis de proteínas específicas resulta estimulada por los corticoides.
El efecto de tipo anabólico ocurre en numerosos órganos y tejidos (hígado ) en otros tejidos, como el linfoide, el efecto final es catabólico, inhibitorio.
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Acciones Farmacológicas
ACCIONES METABÓLICAS
• Promueven la movilización de proteínas y aminoácidos, primero desde el musculo y luego de otros tejidos.
• En el hígado estimulan la síntesis de enzimas que intervienen en la gluconeogénesis y la glucogénesis.
• . Los aminoácidos son convertidos en glucosa produciéndose un balance nitrogenado negativo con mayor eliminación urinaria de N y ácido úrico
• Inhiben la utilización periférica de glucosa, aumentan la glucemia y las reservas hepáticas de glucógeno.
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ACCIONES HIDROELECTROLITICAS
• Según el compuesto, favorecen la reabsorción de agua.
• En el glomérulo favorecen la filtración glomerular.
• Interfieren en la absorción intestinal de Ca y aumentan su excreción renal.
• En la enfermedad de Addison, se observa una pérdida de sodio corporal, con hiponatremia, hiperkalemia, disminución del líquido extracelular, y deshidratación celular. Esto se debe principalmente a un aumento de la pérdida renal de sodio por falta de cortisol.
ACCIONES SOBRE EL APARATO CARDIOVASCULAR
• En general se comportan como sustancias hipertensoras
• Efecto inotrópico positivo en corazón.
• Aumento en la reactividad a las catecolaminas en los vasos, e inhibición de la No sintetasa vascular.
• Aumento de la volemia por la reabsorción y retención de agua, lo que contribuye al aumento en la presión arterial.
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ACCIONES MUSCULO ESQUELÉTICAS:• Las dosis excesivas de glucocorticoides inducen el catabolismo
proteico que reduce la masa muscular con la consiguiente debilidad y fatiga
• Tratamientos prolongados hay mayor fragilidad ósea y predisposición a fracturas.
ACCIONES SOBRE LA HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS SANGUÍNEAS:• Producen un aumento del número de glóbulos rojos circulantes y de
las células eritroides medulares. ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA E INMUNOSUPRESORAS
• La acción más importante de los GCC en la inflamación, posiblemente sea la capacidad de estos agentes de inhibir la movilización o el reclutamiento de neutrófilos y monocitos-macrófagos en el área inflamada al bloquear los efectos del factor inhibidor de la migración de macrófagos
• inhiben la producción de PAF (factor activador de plasminógeno que convierte el plasminógeno en plasmina o fibrinolisina, produciendo una hidrólisis de la fibrina y posiblemente de otras proteínas, con lo que facilitan la entrada de los leucocitos al área inflamada
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• Los GCC finalmente, inhiben la formación de prostaglandinas (PGs), leucotrienes (LTs) y la liberación de histamina.
• inhiben la enzima Fosfolipasa A2
• Los GCC también inhiben la liberación de histamina
• Actúan a nivel de la fase de reconocimiento de la respuesta inmunitaria y en la fase proliferativa , suprime las respuestas de los linfocitos B (en dosis altas reducen la producción de anticuerpos) como de los T.
• Se utilizan clínicamente para evitar el rechazo de injertos o trasplantes.
• Poseen una acción lítica sobre ciertas células neoplásicas, principalmente en leucemias agudas linfoblásticas, linfomas y algunos otros tumores linfáticos.
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ACCIONES SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
• A dosis terapéuticas ocasionan una sensación de bienestar que puede progresa a la euforia, el insomnio, la inquietud, y un incremento en la actividad motora , estimulan el apetito.
• El animal tratado mejora aparentemente en su estado general, ya que come, se muestra más activo.
• Los perros sujetos a la administración de glucocorticoides se vuelven irritables, violentos, abatidos o letárgicos y a veces jadean de forma excesiva. También se muerden, se arrancan el pelo y se lamen de forma frecuente. Las alteraciones desaparecen al suprimirla.
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SOBRE LA PIEL Y EL TEJIDO CONJUNTIVO
• En la piel, y como consecuencia de tratamientos prolongados, puede observarse atrofia por acción anti anabólica, la acción sobre fibras colágenas y fibroblastos de la dermis, así como el aumento de la fragilidad capilar producen estos efectos sobre la piel
SOBRE EL APARATO DIGESTIVO :
• Provocan un aumento en la secreción clorhídrica y péptica, a las ves que inhiben la síntesis de prostaglandinas
SOBRE EL CRECIMIENTO Y EL SISTEMA ENDOCRINO:
La administración de GCC, produce por retroalimentación negativa una supresión de ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal, sobre todo en las zonas reticular y fascicular, que están bajo el control de ACTH
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Principales Glucocorticoides
• Cortisol• Prednisona• Prednisolona• Metilprednisona o
Meprednisona• Metilprednisolona• Triamcinolona• Dexametasona• Betametasona • Beclometasona
• Budesonide• Fluocinolona• Flumetasona• Deflazacort• Betametasona • Beclometasona• Budesonide• Fluocinolona• Flumetasona• Deflazacort
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De acción corta Cortisona
Hidrocortisona
8 - 12 horas
8 - 12 horas
De acción intermedia Prednisona, prednisolona
Metilprednisolona,
triamcinolona
12 – 36 horas
12 – 36 horas
De acción larga Dexametasona
Betametasona
36 – 72 horas
36 – 72 horas
Clasificación de los GCC:
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Farmacocinética
• La hidrocortisona y sus congéneres, sintéticos y semisintéticos, se absorben bien cuando se los administra por vía oral.
• Las sales solubles de hidrocortisona, (succinato sódico), dexametasona, betametasona (fosfato sódico), y otros corticoides sintéticos también se absorben rápidamente cuando se los utiliza por vía intramuscular, llegando al torrente circulatorio en pocos minutos, pudiendo utilizarse también la vía intravenosa.
• circulan en plasma en dos formas: unidos a proteína (90% y más), y libre.
• En el hígado principalmente y también en el riñón, se combinan a través del grupo hidroxilo de C3, con ácido glucurónico o sulfatos
• La vía de excreción más importante es la urinaria
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• Reacciones alérgicas agudas: incluido el shock anafiláctico, edema angioneurótico, broncoespasmos graves, etc. (uso combinado con adrenalina, antihistamínicos, y medicación sintomática
• Dermatosis alérgicas: como urticarias, dermatosis tópica eccematosa, dermatitis por contacto
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Indicaciones terapéuticas
Enfermedades endocrinas
• Esta especialmente indicado en la terapia de reposición de la hipofunción adrenal
• En la insuficiencia primaria (Addison) el tratamiento debe ir dirigido a corregir la deshidratación, el equilibrio mineral y el colapso circulatorio
• El Hipercorticismo o Síndrome de Cushing puede ser iatrogénico (administración prolongada de glucocorticoides) o espontaneo, asociado a una secreción inadecuada de ACTH por la hipófisis (el más frecuente) o asociarse con un tumor adrenal.
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Enfermedades no endocrinas
• Reacciones alérgicas agudas: incluido el shock anafiláctico, edema angioneurótico, broncoespasmos graves, etc. (uso combinado con adrenalina, antihistamínicos, y medicación sintomática
• Dermatosis alérgicas: como urticarias, dermatosis tópica eccematosa, dermatitis por contacto
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Toxicidad
El uso de corticoides está limitado por sus efectos secundarios potencialmente graves:
• Retención de agua y Na
• Ulceras pépticas
• Actividad diabetogena
• La retirada brusca después de un tratamiento prolongado puede producir insuficiencia adrenal aguda. Por ello se deben seguir en forma estricta los procedimientos para la retirada progresiva
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PRINCIPIOS DE UTILIZACIÓN DE
LOS GLUCOCORTICOIDES
• 1- Para cualquier enfermedad y cualquier paciente la dosis efectiva es empírica y debe ser reevaluada periódicamente a medida que varía el estadio de la enfermedad.
• 2- Una sola dosis de GC, incluso elevada, carece de efectos nocivos.
• 3- Si no existen contraindicaciones específicas, unos pocos días de tratamiento no producen efectos nocivos, salvo si las dosis son supra farmacológicas.
• 4- Cuando el tratamiento se prolonga (semanas- meses), aumenta la incidencia de efectos adversos.
• 5- A excepción de la insuficiencia suprarrenal, la administración de corticoides no es curativa, solo paliativa debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.
• 6- La interrupción abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la vida del paciente.
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Mineralocorticoides
• El principal mineralocorticoide endógeno es la aldosterona
• Su acción principal consiste en aumentar la reabsorción renal de Na en el túbulo contorneado distal, con el aumento concomitante de la excreción de iones K e H
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INDICACIONES DE LOS
MINERALOCORTICOIDES
• La principal indicación de los mineralocorticoides es el tratamiento sustitutivo en la insuficiencia adrenal aguda, en asociación con glucocorticoides.
• En la práctica clínica se emplea el derivado sintético fludrocortisona que tiene un índice mineralocorticoide/glucocorticoide muy elevado, se absorbe de modo aceptable por vía oral y tiene una semivida que permite administrarla una vez al día.
• También se emplea la desoxicorticosterona para la vía parenteral siendo su semivida de 70 minutos.
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