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悪性リンパ腫
山形大学大学院医学系研究科
内科学第三講座
血液・細胞治療内科学講座
石澤 賢一
第57回日本癌治療学会学術集会 教育セッション5 2019/10/24 福岡
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第57回日本癌治療学会学術集会CO I 開示筆頭発表者名: 石澤 賢一
私の今回の演題に関連して、開示すべきCOIは
以下のとおりです。
研究費:ファイザー、大塚製薬、バイエル、セルジーン、
サノフィー
講演料等: BMS、ノバルティス、中外製薬、協和キリン、ヤンセン
小野製薬、MSD、セルジーン、エーザイ
奨学寄付金: 協和キリン、エーザイ、武田
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本日の話題
•悪性リンパ腫とは?
• ホジキンリンパ腫
• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
•濾胞性リンパ腫
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悪性リンパ腫
•成熟リンパ球の腫瘍性の増殖
幼弱なリンパ球 成熟リンパ球 形質細胞
急性リンパ性白血病 悪性リンパ腫 骨髄腫
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多彩な臨床像
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WHO分類のリンパ腫診断
リンパ腫診断形態
臨床情報遺伝子
表面マーカー 染色体
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悪性リンパ腫
悪性リンパ腫
ホジキンリンパ腫 非ホジキンリンパ腫
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
濾胞性リンパ腫
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本日の話題
•悪性リンパ腫とは?
• ホジキンリンパ腫
• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
•濾胞性リンパ腫
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Med Chir Trans. 1832; 17: 68-114.
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新たな疾患概念の提示
• リンパ節や脾臓が腫れて亡くなった7症例の報告
Stone MJ. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2005 Oct; 18(4): 368–375. Rambam Maimonides Med J. 2017; 8: e0009.
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ホジキンリンパ腫
• 頻度:2.8人/10万人/年(本邦:0.7人/10万人/年)
• 通常リンパ節に発生 特に、頚部、縦隔に好発
• 若年男性に多い 年齢分布は二峰性
• 腫瘍細胞: 全体の約1-10%
炎症性、反応性細胞に
“埋もれている”
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<20 35-44
55-64
75-84
ホジキン
非ホジキン
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ホジキンリンパ腫-薬物療法で治癒可能となった最初の疾患-
J Clin Oncol. 2014;32:163-168.
ABVD療法
MOPP療法
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ホジキンリンパ腫は治癒しても・・・
J Clin Oncol. 2016; 34: 2493-2500.
5年間無再発でも、予後不良⇩
二次発がん肺障害(ブレオマイシン)弁膜症(放射線)
診断後
5年無再発生存後
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限局期ホジキンリンパ腫- 50年後を見据えて-
• 限局期ホジキンリンパ腫
• Group 1
ABVD X 4 + 30Gy
• Group 4
ABVD X 2 + 20Gy
N Engl J Med. 2010; 363: 640-652.
Freedom from Treatment Failure
(M)
93.0%
91.1%
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初回進行期ホジキンリンパ腫治療の問題点-二つの方向性-
•難治例
⇒ ABVD療法の強化
•ブレオマイシン
⇒ できれば使用したくない
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PET-2は強力な予後予測因子である
12.8%
95.0%
J Clin Oncol. 2007; 25: 3746-3752.
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初発ホジキンリンパ腫の治療の動向
ABVD → AVD
ABVD → BEACOPP
ABVD → BV+AVD
初発ホジキンリンパ腫
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ABVD → AVD
対象:
進行期HL
年齢≧18
(18-79)
ABVDX2 PET
R陰性
陽性BEACOPP-14escBEACOPP
AVDX2
ABVDX4
N Engl J Med. 2016; 374: 2419-29.
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PET2-negative-ABVD ≒ AVD-
• 作業仮設
• PET2-neg
ABVD:
3yPFS:95%
AVD:
-5%未満
85.7%
84.4%
N Engl J Med. 2016; 374: 2419-29.
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ABVD → BEACOPP-S0816-
対象:
進行期HL
年齢:18-60
ABVDX2 PET
陰性
陽性 escBEACOPPX6
ABVDX4
主要評価項目2年PFS(全体)
70% ⇒ 78%2年PFS(PET-2陽性)
15-30% ⇒ 48%J Clin Oncol. 2016; 34: 2020-2027.
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ABVD → BEACOPP-主要評価項目-
J Clin Oncol. 2016; 34: 2020-2027.
全体の2年:PFS79%(目標:78%)
PET2+2年PFS:64%(目標:48%)
PET2-
PET2+
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ABVD → AV+AVD
R
ABVD療法
Brentuximab vedotin + AVD療法
初発進行期ホジキンリンパ腫
N Engl J Med. 2018; 378(4): 331-344.
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A+AVD > ABVD-Modified Progression-free Survival-
N Engl J Med. 2018; 378(4): 331-344.
82.1%
77.2%
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本日の話題
•悪性リンパ腫とは?
• ホジキンリンパ腫
• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
•濾胞性リンパ腫
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びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
•非ホジキンリンパ腫の25-35%
(本邦では35%前後)
•進行が月単位
•治癒可能
•標準治療: R-CHOP
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Coiffer B, et al. N Engl J Med. 2002,346 : 235-242.
CHOP → R-CHOP
Fisher RI, et al. N Engl J Med. 1993; 328: 1002-1006.
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R-CHOPを超えて
• R-CHOP療法の強化
• R-CHOP-14
• R-Mega CHOEP
• DA-R-EPOCH
• Autologous stem cell transplantation
•新規分子標的薬
• Enzastaurin (PKC-β inhibitor)
• Evelorimus (mTOR inhibitor)
• Obinutuzumab (humanized anti-CD20 monoclonal antibody)
R-CHOP-14 vs R-CHOP-21
Cunningham, et al. Lancet. 2013; 381: 1817-1826.
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活性化B細胞型 vs 胚中心B細胞型
Alizadeh AA, et al. Nature. 2000 ; 403: 503-511.
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活性化B細胞型を対象とした第Ⅲ相試験-Lenalidomide/Ibrutinib-
未治療びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(活性化B細胞型/非胚中心型)
R-CHOP
Lenalidomide(Ibrutinib)+ R-CHOP
R
J Clin Oncol. 2019; 37: 1285-1295.
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再びR-CHOPを超えて
MCD: MYD88L256P CD79BBN2: BCL6 NOTCH2N1: NOTCH1EZB: EZH2 BCL2
Schmitz R, et al. N Engl J Med 2018; 378: 1369-407.
1)遺伝子解析による層別化 2)新規薬剤
Lancet Oncol. 2019; 20: 998-10.
全奏効率:89%CR率:77%
Polatuzumab vedotine + R-CHP
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本日の話題
•悪性リンパ腫とは?
• ホジキンリンパ腫
• びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
•濾胞性リンパ腫
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濾胞性リンパ腫
• 全リンパ腫の約20%(本邦では16%程度)
• 胚中心B細胞の結節性増殖を特徴とするリンパ腫
• 臨床経過は緩徐だが、治癒困難
• 経過中、病理学的進展が観察されることがある
• OSの中央値
リツキシマブ導入前: 8-10年
リツキシマブ導入後: ≧15年((Courtesy of Ichinohasama R)
CD20
HE
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診断時期による治療成績
(1960-1975)
(1976-1986)
(1987-1996)
(1997-2003)
リツキシマブの臨床導入
Tan D, et al. Blood. 2013; 122: 981-987.
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濾胞性リンパ腫の治療アルゴリズム
濾胞性リンパ腫
限局期 進行期
低腫瘍量 高腫瘍量
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低腫瘍量-RWW trial-
ARM A Clinic visits
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 months
ARM BRx4
ARM CRx4 R R R R R R R R R R R R
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 months
R低腫瘍量濾胞性リンパ腫
Ardeshna KM, et al. Lancet Oncol。 2014; 15: 424-35.
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 months
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Rituximabの早期介入-次治療開始の遅延-
Ardeshna KM, et al. Lancet Oncol。 2014; 15: 424-35.
46%
88%
無症状:経過観察軽微な症状:Rituximab
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濾胞性リンパ腫の治療アルゴリズム
濾胞性リンパ腫
限局期 進行期
低腫瘍量 高腫瘍量
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R-Chemoの有用性
Marcus R, et al.J Clin Oncol. 2008; 26: 4579-4586.
Herold M,et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 986-992.
Salles G, et al. Blood. 2008; 112: 4824-4831.
Hiddeman W, et al. Blood. 2005; 106: 3725-3732.
Y(OS)
Y(OS)
M(OS)
M(OS)
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高腫瘍量における維持療法の有用性-PRIMA trial-
R-CHOPR-CVPR-FCM
Observation
RCR/PR
Rituximab maintenance375㎎/㎡/8W X 12
Salles G, et al. Lancet 2010; 377:42-51
74.9%
57.6%
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Obinutuzumab > Rituximab
Marcus R et al. N Engl J Med. 2017;377:1331-1344
未治療進行期高腫瘍量濾胞性リンパ腫
R-Chemo→R維持
R
Obinutuzumab-Chemo→O維持
80%
73.3%
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抗CD20抗体-Chemoの課題
Pastire A, et al. Lancet Oncol. 2015; 16: 1111-22. Casulo C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2516-2522.
90%
50%
110/588=19%
1)遺伝子解析による予後不良群の抽出 2)早期進行例への対応
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まとめ• 初発Hodgkinリンパ腫の治療の動向
ABVD療法減弱 ⇒ AVD療法(PETガイド)
ABVD療法強化 ⇒ BEACOPP療法(PETガイド)、BV+AVD療法
• 初発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
標準治療:R-CHOP療法
今後の方向性:遺伝子解析による層別化、新規薬剤
• 初発進行期濾胞性リンパ腫
低腫瘍量:無治療経過観察、Rituximab 高腫瘍量:抗CD20抗体+化学療法 → 維持療法
今後の方向性:遺伝子解析による層別化、早期再発例(POD24)への対応、新規薬剤