FIRMA GÉNICA ASOCIADA CON EL SÍNDROME METABÓLICO COMO FACTOR PRONÓSTICO EN CÁNCER
DE COLON ESTADIO II
A. Custodio1, T. Vargas2, N. Rodríguez-Salas1, J. Herranz2,C. Aguayo1,3, J. Moreno-Rubio4,5, P. Cejas4, S. Molina2, A. Ramírez de Molina2,
J.Feliu1
1S. Oncología Médica. H. Universitario La Paz, Madrid. 2Instituto IMDEA
Alimentación, CEI UAM+CSIC, Madrid. 3S.Oncología Médica. Hospital Universitario
Fundación Alcorcón, Madrid. 4Laboratorio de Oncología Translacional. Instituto de
Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Madrid. 5S. Oncología Médica.
H. Universitario Infanta Sofía, Madrid.
INTRODUCCIÓN
SÍNDROME METABÓLICO
1. Obesidad central/abdominal: perímetro
cintura ≥102 cm (varón) o ≥88 cm (mujer)
2. Triglicéridos en ayunas ≥150 mg/dl o
tratamiento para hipertrigliceridemia
3. Glucemia en ayunas ≥100 mg/dl o
tratamiento para hiperglucemia
4. Tensión arterial ≥130/85 mmHg o
tratamiento para HTA
5. HDL-colesterol <40 mg/dL (varón) o
<50 mg/dL (mujer) o tratamiento para
HDL-colesterol
AHA, http://wwww.heart.org/HEARTORG/; Ishino et al, 2012.
OBJETIVO
• Determinar si varios genes relacionados con componentes
del síndrome metabólico pueden predecir el riesgo de
recaída en pacientes con cáncer de colon estadio II.
• Análisis de los niveles de expresión de genes previamente
relacionados con la obesidad, DM, hiperlipidemia… y su
asociación con el pronóstico en dos cohortes independientes
de pacientes con cáncer de colon estadio II.
PACIENTES Y MÉTODOS
CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Edad ≥ 18 años
CC estadio II (AJCC/UICC)
confirmado histológicamente
Cirugía curativa sin evidencia de
diseminación a distancia
Seguimiento mínimo de 3 años
desde la cirugía
Muestras de RNA de adecuada
calidad
Evidencia de tumor residual tras
la cirugía
Histología mixta
Inestabilidad de microsatélites
(IMS)
Fallecimiento en los 30 días
siguientes a la cirugía
Otras neoplasias en los últimos
5 años
DIAGRAMA DE SELECCIÓN DE PACIENTES
COHORTE DE DISEÑO
Hospital Universitario La Paz 2000-2004
Estadio II
N=123
Criterios de exclusión:
- Tumor residual
- Histología mixta
- IMS
- Fallecimiento en los
30 días siguientes a
la cirugía
- Otras neoplasias en
los últimos 5 años
N= 25
Seguimiento < 3 años
N= 18
RNA adecuada calidad
N= 77
RNA de mala calidad
N= 3
Seguimiento ≥ 3 años
N= 98
COHORTE DE VALIDACIÓN
Estadio II
N=174
Criterios de exclusión:
- Tumor residual
- Histología mixta
- IMS
- Fallecimiento en los
30 días siguientes a
la cirugía
- Otras neoplasias en
los últimos 5 años
N= 31
Seguimiento < 3 años
N= 23
RNA adecuada calidad
N= 119
RNA de mala calidad
N= 1
Seguimiento ≥ 3 años
N= 143
Hospital Universitario La Paz 2005-2008
GENES RELACIONADOS CON EL SÍNDROME METABÓLICO
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES
ANÁLISIS UNIVARIANTE DE PARÁMETROS CLÍNICO-PATOLÓGICOS CON VALOR PRONÓSTICO
o Estadio T4
o ≤ 12 ganglios evaluados
o Grado 3
o Invasión linfovascular/perineural
o Obstrucción/perforación
intestinal
PACIENTES DE ALTO RIESGO (CLASIFICACIÓN ASCO)
IDENTIFICACIÓN DE 6 GENES CON VALOR PRONÓSTICO EN COHORTE DE DISEÑO
FIRMA RELACIONADA CON EL SÍNDROME METABÓLICO. COHORTE DE DISEÑO.
SLE 3 años, 46% (alto riesgo) vs 84% (bajo riesgo)
IDENTIFICACIÓN DE 6 GENES CON VALOR PRONÓSTICO EN COHORTE DE VALIDACIÓN
FIRMA RELACIONADA CON EL SÍNDROME METABÓLICO. COHORTE DE VALIDACIÓN.
SLE 3 años, 73% (alto riesgo) vs 94% (bajo riesgo)
DISCUSIÓN
GEN FUNCIÓN BIOLÓGICA PAPEL EN SÍNDROME METABÓLICO PAPEL EN CÁNCER
APOA2
Segunda lipoproteína más abundante en HDL.
Modula el transporte de colesterol.
- Papel no definido en la susceptibilidad a obesidad,
resistencia a insulina, diabetes, aterosclerosis.
- Polimorfismos en APOA2 se asocian con
IMC/obesidad en presencia de una dieta rica en
grasas saturadas1.
- Expresión diferencial en pacientes con cáncer renal
respecto a controles sanos2.
- Capacidad de discriminar lesiones ováricas benignas,
borderline y malignas3.
APOC1
Componente de los quilomicrones, lipoproteínas
VLDL y sobre todo HDL.
- Asociación con ↑ triglicéridos
- Polimorfismos en APOC1 se asocian con ↑ glucosa
plasmática, dislipemia y obesidad central4.
Marcador pronóstico en cáncer de páncreas5 y cáncer gástrico6.
APOC2 Asociación con ↑ triglicéridos -
APOD
No muestra similitud en su secuencia con otras
apoliproteinas. Función potencial en la
homeostasis de energía y en el control del peso
corporal.
Polimorfismos en el gen APOD se asocian con obesidad e hiperinsulinemia
- Sobrexpresión de APOD en varios tumores: mama,
próstata, ovario y endometrio7.
- Asociación entre la expresión de APOD y un
pronóstico adverso en cáncer de mama8.
ABCA1 Implicada en el transporte transmembrana del
colesterol y la homeostasis de fosfolípidos.
Las mutaciones en ABCA1 se asocian con la deficiencia familiar de HDL.
Compuestos antitumorales como inhibidores indirectos
de ABCA1: rapamicina, ciclosporina A, PSC8339,10.
LEPR
La leptina desempeña un papel esencial en la
regulación de la ingesta (control del apetito), el
balance energético y el control del peso
corporal11.
Asociación entre polimorfismos en el gen LEPR y obesidad, resistencia a la insulina y dislipemia11,12.
- ↑ expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-213.
- ↑ proliferación celular in vitro y angiogénesis en
cáncer de mama y colon.12
- ↑ expresión de HIF-1.
- Variantes polimórficas en el gen LEPR se asocian con
un incremento del riesgo de cáncer de colon, mama,
pulmón no microcítico y cavidad oral11.
- Antagonistas de LEPR: Acción antiproliferativa in
vitro/vivo en células de cáncer de colon y mama.
COMPONENTES DE LA FIRMA RELACIONADA CON EL SÍNDROME METABÓLICO
1 Corella D, et al. Int J Obesity 2011; 35:666-75. 2Vermaat JS, et al. Ann Oncol 2010; 21:1472-81. 3Podzielinski I, et al. Cancer Invest 2013; 31:258-72. 4 Avery CL. PLoS Genet 2011; 7:e1002322. 5 Claerhout S, et al. PloS One 2011; 6:e24662. 6Takano S, et al. Oncogene 2008; 27:2810-22. 7Álvarez ML, et al. Ophthalmic Res 2003; 35:111-16. 8 Soiland H, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 113:519-28.
9 Nagao K, et al. Biochim Biophys Acta 2013; 1831:398-406. 10Werneck MB, et al. Cell Cycle 2012; 11:3997-4008. 11Liu L, PLoS One 2013; 8:e60777. 12Wang LQ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:231-39. 12Rene Gonzalez R, et al. Breast Cancer Res 2009; 11: R36. 13Beccari S, et al. Peptides 2013; 44:127-134.
PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA
ESTUDIO TÉCNICA DE
ESTUDIO
TIPO DE
MUESTRA
ESTADIO Nº DE MARCADORES
EN EL PERFIL
Nº PACIENTES/MUESTRAS ANALIZADAS
DISEÑO VALIDACIÓN
Oncotype Dx Colon Cancer
(O´Connell, 2010)1
PCR cuantitativa
Tejido
parafinado
II-III
12 genes (7 pronóstico y 5 de
referencia)
1851
a) Estudio QUASAR
(711 pacientes, estadio II)
b) Estudio CALGB 9581
(690 pacientes, estadio II)
c) Estudio NSABP C-07
(892 pacientes, estadio II-III)
Colon PRS
(Van Laar, 2010)2
Perfil desarrollado a
partir de datos de
expresión génica
previamente publicados
-
II-IV
163 genes
Estudio Smith et al
(232 pacientes)
Estudio Jorissen et al
(60 pacientes, estadios II)
ColoPrint colon cancer
recurrence assay
(Salazar, 2011)3
Microarrays
Tejido fresco
congelado
I-IV
18 genes
188
a) 206 pacientes, estadio I-III
b) Estudio Maak
(135 pacientes, estadio II)
c) Estudio PARSC
(501 pacientes, estadio II)
Gene Fx, colon
(Kennedy, 2011)4
Microarrays
Tejido
parafinado
II
634 genes
215
144
OncoDefender-CRC
(Lenehan, 2012)5
PCR cuantitativa
Tejido
parafinado
I-II
5 genes
74
264
ColoGuideEx
(Ågesen, 2012)6
Microarrays
Tejido fresco
congelado
II
13 genes
44
a) 52
b) Estudios de Smith y Jorissen
(108 pacientes)
ColoGuidePro
(Sveen, 2012) 7
Microarrays
Tejido fresco
congelado
II-III
7 genes
172
Estudios de Smith y Jorissen (215
pacientes)
SÍNDROME METABÓLICO
(Vargas, 2014) 8
PCR cuantitativa
Tejido
parafinado
II
4 genes
77
119
1 O´Connell MJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28 (25):3937-44. 2Van Laar RK, et al. Br J Cancer 2010; 103 (12):1852-57. 3Salazar R, et al. J Clin Oncol 2011; 29(1):17-24. 4 Kennedy RD, et al. J Clin Oncol 2011; 29(35): 4620-4626. 5 Lenehan PF, et al. Cancer 2012; 118 (21):5234-5244. 6 Ågesen TH, et al. Gut 2012; 18 (21):6001-10.
7Sveen A. Clin Cancer Res 2012; 18 (21): 6001-6010. 8 Vargas T. Mol Oncol 2014;10 :s1574-7891.
PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA
ESTUDIO TÉCNICA DE
ESTUDIO
TIPO DE
MUESTRA
ESTADIO Nº DE MARCADORES
EN EL PERFIL
Nº PACIENTES/MUESTRAS ANALIZADAS
DISEÑO VALIDACIÓN
Oncotype Dx Colon Cancer
(O´Connell, 2010)1
PCR cuantitativa
Tejido
parafinado
II-III
12 genes (7 pronóstico y 5 de
referencia)
1851
a) Estudio QUASAR
(711 pacientes, estadio II)
b) Estudio CALGB 9581
(690 pacientes, estadio II)
c) Estudio NSABP C-07
(892 pacientes, estadio II-III)
Colon PRS
(Van Laar, 2010)2
Perfil desarrollado a
partir de datos de
expresión génica
previamente publicados
-
II-IV
163 genes
Estudio Smith et al
(232 pacientes)
Estudio Jorissen et al
(60 pacientes, estadios II)
ColoPrint colon cancer
recurrence assay
(Salazar, 2011)3
Microarrays
Tejido fresco
congelado
I-IV
18 genes
188
a) 206 pacientes, estadio I-III
b) Estudio Maak
(135 pacientes, estadio II)
c) Estudio PARSC
(501 pacientes, estadio II)
Gene Fx, colon
(Kennedy, 2011)4
Microarrays
Tejido
parafinado
II
634 genes
215
144
OncoDefender-CRC
(Lenehan, 2012)5
PCR cuantitativa
Tejido
parafinado
I-II
5 genes
74
264
ColoGuideEx
(Ågesen, 2012)6
Microarrays
Tejido fresco
congelado
II
13 genes
44
a) 52
b) Estudios de Smith y Jorissen
(108 pacientes)
ColoGuidePro
(Sveen, 2012) 7
Microarrays
Tejido fresco
congelado
II-III
7 genes
172
Estudios de Smith y Jorissen (215
pacientes)
SÍNDROME METABÓLICO
(Vargas, 2014) 8
PCR cuantitativa
Tejido
parafinado
II
4 genes
77
119
1 O´Connell MJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28 (25):3937-44. 2Van Laar RK, et al. Br J Cancer 2010; 103 (12):1852-57. 3Salazar R, et al. J Clin Oncol 2011; 29(1):17-24. 4 Kennedy RD, et al. J Clin Oncol 2011; 29(35): 4620-4626. 5 Lenehan PF, et al. Cancer 2012; 118 (21):5234-5244. 6 Ågesen TH, et al. Gut 2012; 18 (21):6001-10.
7Sveen A. Clin Cancer Res 2012; 18 (21): 6001-6010. 8 Vargas T. Mol Oncol 2014;10 :s1574-7891.
CONCLUSIONES
• Se ha identificado un perfil de expresión génica relacionado con
componentes del síndrome metabólico constituido por 3
apoliproteínas (Apo2, ApoC1 y ApoD) y un transportador de
colesterol (ABCA1) con valor pronóstico independiente de las
variables clínico-patológicas convencionales en pacientes con cáncer
de colon estadio II
• Esta estrategia puede ser de utilidad en:
• Identificación de pacientes con alto riesgo de recidiva con
mayor precisión que los factores clínico-patológicos clásicos
• Individualización del tratamiento quimioterápico adyuvante
• Potencial beneficio del tratamiento con agentes dirigidos a
alteraciones metabólicas