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Fisiopatología de la Anemia del cáncer
Agustí BarnadasServicio de Oncología Médica
Hospital de la Santa Creu i Sant PauBarcelona
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Anemia y cáncer
• Fisiología de la eritropoyesis• Causas de la anemia• Fisiopatología
– Papel del TNF– Papel de la Hipoxia
• Papel del Receptor de Eritropoyetina• Diagnóstico clínico
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EritropoyesisCélula madre pluripotente
Célula madre mieloide
CFU-GEMM
Célula madre linfoide
BFU E
CFU-E
Proeritroblasto
Reticulocito
Eritrocito
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EritropoyesisCélula madre pluripotente
Célula madre mieloide
CFU-GEMM
Célula madre linfoide
BFU E
CFU-E
Proeritroblasto
Reticulocito
Eritrocito
ERITROPOYETINA
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Anemia y cáncer• Incidencia del 20-75% de los pacientes con
cáncer, dependiendo de localización y evolución• Causas:
– Pérdidas hemáticas– Déficit nutricional– Déficit de aporte de hierro– Insuficiencia renal– Hemólisis– Infiltración de la médula ósea– Síndromes mielodisplásicos– Secundaria a tratamientos de quimioterapia y
radioterapia
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DatosDatos no no disponiblesdisponibles n=216n=216**PoblaciónPoblación analizadaanalizada: n = 14,912: n = 14,912
Frecuencia de la anemia inducida por el tratamiento durante el estudio ECAS *
75% 72%62%
40% 38%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
QT Combinación Concomitante No tratamiento RTQT/RT QT/RT
n=n= 8470 19558470 1955 299 1145299 1145 15431543
% p
acie
ntes
‘alg
una
vez’
aném
icos
dura
nte
el e
stud
ioGlobalmente, el 67% de los pacientes fueron ‘alguna vez anémicos’ durante el estudio
Ludwig H, et al. Eur J Cancer. 2004;40:2293-2306.
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Incidencia de la anemia
05
1015202530354045
% pacs
• Existen diferencias en función del número de ciclos de Qtanalizado:– Ciclo 1: 19’7% – Ciclo 4: 43,1%
Global 10-12 8-10 < 8
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Fisiopatología de la anemia
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Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer
Célula tumoral
hematies
Supervivencia acortada
Anemia
QTRDT
TNFActivación Sist Inmune
Eritrofagocitosisdiseritropoyesis
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Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer
Célula tumoral
hematies
Supervivencia acortada
Anemia
QTRDT
TNFActivación Sist Inmune
IL-1TGF betaTNF
IFN-gammaIL-1TNFAlfa-antitripsina
IFN-gammaIL-1TNF
eritrofagocitosis
macrófagos
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Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer
Célula tumoral
hematies
Supervivencia acortada
Anemia
QTRDT
TNFActivación Sist Inmune
IL-1TGF betaTNF
IFN-gammaIL-1TNFAlfa-antitripsina
IFN-gammaIL-1TNF
Reducción Supresión DisminuciónProducción BFU-E utilizaciónEPO CFU-E hierro
eritrofagocitosis
macrófagos
Modificado de Engert A. Ann Oncol 2005; 16:1584
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Anemia – Papel de la Hipoxia
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ANEMIA
Hipoxia intratumoral
Radiorresistencia InestabilidadGenómica
Inhibición deapoptosis
Angiogénesis
Progresión tumoral, diseminación a distancia, resistencia a QT/RDT
Impacto negativo en el curso evolutivo
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HIF-1αODD
CACGTGHRE
p300HIF-1β
HIF-1α
Incremento de la expresión
génica
NÚCLEO
hipoxia
CITOPLASMA
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HIF-1αODD
CACGTGHRE
p300HIF-1β
HIF-1α
Incremento de la expresión
génica
NÚCLEO
normoxia
Prolil-hidroxilasa
Asn-hidroxilasa pVLH
Ub
DegradaciónInactivación
CITOPLASMA
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Inhibidores HIF-α prolil y asparraginil-hidroxilasa
Competidores oxo-glutarato Quelantes de Fe Competidores Fe
HIF-α y la unión HIF al DNA
Transcripción gen EPO
ERITROPOYESIS
Ligandos exógenos Rc EPO Inhibidores Fosfatasa cel hematop
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Receptor de la Eritropoyetina
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Receptor de la Eritropoyetina
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Dimerización de los monómeros de Receptor
Syed et al. Nature 1998: 395, 511-516
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-S-S-
EPO
JAK2 JAK2
-PP-
Receptor de Citoquina I
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-S-S-
EPO
JAK2 JAK2
-PP-
P-STAT 5
STAT 5P P
Transcripción
Receptor de Citoquina I
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-S-S-
EPO
JAK2 JAK2SHC SOSGRB2 Ras
RAF
MEK
MAPK
PI3K
-PP-
P- P- P-STAT 5
STAT 5P P
Transcripción
Receptor de Citoquina I
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EPO-REPO
200U/ml for 30mins.
Receptor eritropoyetinaExpresión del receptor y unión EPO en células HELA
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Receptor de EPO en el carcinoma de mama
Carcinoma ductal invasivo hiperplasia ductal benigna
Acs et al. Immunohistochemical Expression of EPO and EPOR in Breast Carcinoma, Cancer 2002: 95, 969-981
Muestras de biopsia
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Expresión del Receptor de EPO en el carcinoma de mama
EPOR: la tinción es más intensa en los tumores de alto grado, con necrosis e invasión vascular
n=184 biopsias
Acs et al. 2002
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EPO-R in breast carcinomaHypoxia induces EPO-R expression in human breast carcinoma
Acs et al. EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research 2001; 61: 3561-3565
H = 1% O2 for 8h
tumor vasculatureTUNEL=brown; EPOR=red
EPOR=brown
ductal carcinoma tissue (breast)
cell culture
necrotic area
viable areaEPO-R in transition areabetweennecrosis and viable areawhere hypoxicstress is high
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EPO-R in breast carcinomaHypoxia induces EPOR expression in human breast carcinoma
Acs et al. EPO and EPOR Expression in human cancer. Cancer Res 2001; 61:3561-3565
H = 1% O2 for 8h
tumor vasculatureTUNEL=brown; EPOR=red
EPOR=brown
ductal carcinoma tissue (breast)
cell culture EPO-R in cytoplasm and on cell surface can not bedistinguished in this image, but it just shows the high expression of EPRO in theendothelial lining of vessels
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EPO-R in cancerEPOR expression corellates with histopathological grade in gastric cancer
Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma
n=40normal gastric mucosa gastric cancer
EPOR EPOR
tumor vessel
mostlymostlycytoplasmiccytoplasmic
stainingstaining??
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¿El sistema EPO/Receptor EPO
es capaz de estimular el crecimiento
tumoral?
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0.0601.1830.1111.3454HepG2
0.1211.1380.1081.0653HepG2
0.1371.5510.0461.5152HepG2
0.1101.2010.0751.3381HepG2
STDev
EPO-
STDev
EPO+
Media (E)Ordencultivo
Líneacelular
5x103 celulas incubadas durante 24 horas con 1000 U/ml EPO o sin EPO;
BrdU ELISA
Resultado:Ausencia de crecimiento
significativo inducido por la EPO.
Cultivo de células HepG2 en presencia o ausencia de EPO
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Inhibition of tumor growth by neutralizing <EPO> Abs and sEPOR
► rat mammary adenocarcinoma model (7 days- chamber culture) one-time administration
Arcasoy et al. Lab. Invest 2002: Functional Significance of EPOR in Breast Cancer
Neutralizing anti-EPO ab
sEpoR=soluble EPO receptor
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En resumen:
EPO no parece estimular el crecimiento de las líneascelulares tumorales analizadas, de forma independiente de la presencia del Receptor de EPO.
Alguna línea celular ha demostrado tener un crecimientodependiente de la EPO.
La presencia de Receptor de EPO no significa que la proliferación celular sea mediada por las vias de señalizaciónestimuladas por la EPO.
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Diagnóstico de la anemia
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Diagnóstico de la anemia
Síntomas:- Cansancio- Falta de concentración- Palpitaciones- Dolor torácico- Sensación de falta de aire- Baja tolerancia al esfuerzo
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Diagnóstico diferencial con anemia ferropénica
presentesausentesDepositos medulares de Fe.
normalRc Sérico transferrina
Capac total fijación
/normalInd Sat Transferrina
Normal oFerritina sérica
/normalFe sérico
/normal/normalVCM/HCM
óReticulocitos
Anemia secundaria a
cáncer
Anemia Ferropénica
Parámetro
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Conclusiones• La hipoxia juega un papel muy importante en la
vía de activación del gen de la EPO.• Diversos tipos celulares y células tumorales
tienen receptores de la eritropoyetina, pero no está bien establecido que ésta estimule el crecimiento tumoral.
• En la fisiopatogenia de la anemia intervienen diferentes mecanismos moleculares entre los que debemos destacar el papel del TNF y el HIF1-alfa.