FISIOPATOLOGÍA DE LADIABETES MELLITUS TIPO 1
D. MauricioServei d’Endocrinologia i Nutrició
Hospital Universitari Arnau de VilanovaUniversitat de Lleida
Diabetes tipo 1 y tipo 2
• Enfermedades complejas: etiología multifactorial
• Base genética de tipo poligénico
• Importante papel de los factores ambientales
• Complicaciones crónicas
LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE
TIMETIME
Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 DiabetesB
ETA
CEL
L M
ASS
BET
A C
ELL
MA
SS
DIABETES
“PRE”-DIABETES
GENETIC PREDISPOSITION
INSULITISBETA CELL INJURY
NEWLY DIAGNOSED DIABETES
MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE
GENETICALLY AT RISK
J. Skyler
DM1: una enfermedad autoinmune• Se produce una destrucción selectiva de célula beta
mediada por células T• El mecanismo de destrucción no se conoce de manera
precisa• En la etiología subyace una interacción compleja
entre factores genéticos y ambientales, siendo la patogenia de naturaleza autoinmune
Enfermedad autoinmune• Infiltración por células mononucleares• Autorreactividad humoral y celular:
autoanticuerpos y células T autorreactivas• Posibilidad de transferencia por efectores
inmunes• Posibilidad de inmunoterapia• Asociación HLA• Asociación a otras enfermedades autoinmunes
Fenómenos inmunológicos
• A nivel de órgano diana:datos histológicos
• A nivel periférico:marcadores inmunológicos
Hallazgos: páncreas humano• Heterogeneidad de hallazgos• Infiltrado celular: linfocitos CD8 y CD4, y
macrófagos• Célula beta: hiperexpresión MHC clase I• Moléculas de adhesión: ICAM-1• Citoquinas: IL-6, IFN alfa y beta, IL-1beta y
TNF alfa• Expresión Fas y ligando Fas
Mø / EC
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O
2-
NO
Co-stim.signals
IL-1TNF!
IFN " Th1
+
NO
..
O -2
2-
ONO
Environment
T- and B-Lymph.clonalexpansion
Th/c
FasFas L IFN "
Prot.changes
Modelo de Copenhagen
Fenómenos inmunológicos
••• A nivel de órgano diana:A nivel de órgano diana:A nivel de órgano diana:datos histológicosdatos histológicosdatos histológicos
• A nivel periférico:marcadores inmunológicos
Antígenos
• ICA (GM2-1)
• GAD 65 y 67
• IA2 / ICA512
• HSP 65 y 62
• Sulfátidos
• Imogen 38
• GLUT-2
• Insulina
• Carboxipeptidasa H
• ICA69
• Periferina
• BSA
• P69
• ZnT8
Autoinmunidad anti-islote = uno o más anticuerpos persistentes en el tiempo
ICA
? GAA(GAD65)
IA-2 (ICA512BDC)
Insulin autoantibodies
mIAA
Anticuerpos al diagnóstico
• ICA• Anti-GAD• Anti-IA2• Anti-insulina
50 - 95 %> 90 %40 - 70 %30 - 90 %
Autoinmunidad celular
• Célula beta• GAD 65 y 67• ICA 69• ABBOS• Glucagón
• Insulina• HSP 65• ICA 512• p69
Inherited Susceptibility LociLOCUS CHROMOSOME CANDIDATE GENES or MICROSATELLITESIDDM1 6p21 HLA-DQ\DRIDDM2 11p15 INS VNTRIDDM3 15q26 D15s107IDDM4 11q13 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5IDDM5 6q24-27 ESR, MnSODIDDM6 18q12-q21 D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)IDDM7 2q31 D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3IDDM8 6q25-27 D6s264, D6s446, D6s281IDDM9 3q21-25 D3s1303IDDM10 10p11-q11 D10s193, D10s208, D10s588IDDM11 14q24.3-q31 D14s67IDDM12 2q33 CTLA-4, CD28IDDM13 2q34 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5IDDM14 ? NCBI # 3413IDDM15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580IDDM16 ? NCBI # 3415IDDM17 10q25 D10s1750-D10s1773OTHERS
Haplotipos HLA comunes
• Alto riesgoDR3: DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301 DR4: DQA1*0301, DQB1*0302, DRB1*0401
• ProtectoresDR2: DQB1*0602, DQA1*0102,, DRB1*1501
DQB1DQA1
DRB1DRA6p
BDC
Posibles factores implicados
• Infecciones víricas (enterovirus, rubeola, CMV, etc)
• Factores dietéticos– Proteínas leche vaca– Grasas– Nitritos– Deficiencia vitamina D– Otros: café, deficiencia zinc, gluten ...
Posibles factores implicados
• Toxinas: compuestos N-nitroso, aloxano, STZ
• Crecimiento
• Factores psicosociales
• Geográficos: latitud, temperatura
• Factores de riesgo ante y perinatales
LADA: principales características• Prevalencia 5 - 20% en DM2• Edad > 30 años• Inicio clínico como DM2 (menor peso y C-
péptido)• Progresión a insulinopenia• Autoanticuerpos: ICA y GAD • Otras asociaciones autoinmunes
LADA: definición
• Inicio en edad adulta (> 30 yr)• Presencia anticuerpos anti-islote circulantes, lo
que distingue LADA de la diabetes tipo 2• Independencia de la insulina al diagnóstico (>
6m), que distingue la diabetes tipo LADA de la forma clásica de DM1 en el adulto
IDS/ Action LADA
Action LADA:datos en población española
• Criterios amplios de inclusión: todos los pacientes con edad 30 - 70 años, con una duración de la enfermedad < 5 años
• Prevalencia global: 14.8%– Población de atención primaria: 7.2%– Población hospitalaria: 24.5%
LADA:implicaciones clínicas y en investigación
• Conocimiento sobre la historia natural y los mecanismos patogénicos: estudios de immunidad, metabólicos y genéticos
• Utilidad clínica de la determinación de anticuerpos anti-GAD: clasificación ?
• Implicaciones terapéuticas• Potencial prevención: inmunoterapia ?
Tiempo (años)
Inicio clínico
Función celular beta normal
Heterogeneidad de la diabetes autoinmune en humanos
T1DM in children
T1DMin adults
LADA
T2DM
Insulin therapy
Immediate
immediate
variable
infrequent
Immunity
Strong+++
++
+
weak
BMI
low
normal
normal
High
Age
child
adolescent
adult
adult
Genes
HLA++
HLA +
HLA
?
Leslie et al