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FLUOROQUINOLONESDr M. Le Maréchal
Infectiologie, CHU Grenobles Alpes
24 janvier 2020
Diplôme universitaire de thérapeutiques anti-infectieuses – Grenoble
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1. Généralités
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Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Quinolone de 1e génération : a. nalidixique, a. pipémidique, a. oxolinique…
Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Quinolone de 2e génération : ciprofloxacine, ofloxacine, …
Efficacité sur les staphylocoques et sur Pseudomonas aeruginosa
Les différentes quinolones existantes
Ciprofloxacine
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Quinolone de 2e génération : ciprofloxacine, ofloxacine, …
Efficacité sur les staphylocoques et sur Pseudomonas aeruginosa
Les différentes quinolones existantes
Ofloxacine
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Quinolone de 3e génération : lévofloxacine
Efficacité sur les streptocoques et les anaérobies
Les différentes quinolones existantes
Kohanski, Nat Rev Microbiol, 2010
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Les différentes quinolones existantes
Antibiogrammes, Courvalin, 2012
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Propriétés pharmacologiques
Très bonne diffusion => os, prostate, tissus mous, SNC, œil
Faible poids moléculaire
Faible liaison aux protéines sériques
Lipophile
Grand volume de distribution
Passage de la membrane cellulaire et accumulation dans les phagocytes => bactéries
intracellulaires
Conditionnent l’entrée de l’antibiotique dans la cellule
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Effets indésirables
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Effets indésirables – SNC
- Bonne pénétration dans le SNC
- Affinité du cycle en C7 pour les récepteurs GABA
- Activation des récepteurs NMDA
Effets décrits :
- Céphalées (6 – 9%)
- Vertiges (3 – 5%)
- Confusion
- Psychose
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
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Effets indésirables – Photosensibilité
Photo-toxicité :
- Erythème diffus sur les zones photo-exposées « coup de soleil »
- Le plus fréquent
Photo-allergie :
- Eczéma sur les zones photo-exposées
- Rare
- Exposition préalable aux quinolones
Halogénation en R8
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
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Effets indésirables – Photosensibilité
Durox, JNI, 2014
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Effets indésirables – Cardiovasculaire
Allongement du QT : risque de bradycardie, torsade de pointe
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
e-cardiogram.com, Taboulet
Formule de Bazett
QT long :
>450ms chez l’homme
>470ms chez la femme
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Effets indésirables – Tendinopathie
Douleur tendineuse, voire rupture
FR : corticothérapie, grand âge, insuffisance rénale
Mécanismes ?
Mandell, Can J Infect Dis, 2002
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Adaptation posologique
LEVOFLOXACINE :
Clairance > 60 mL/min
Clairance 30 – 59 mL/min : posologie normorénal/2, même fréquence que normorénal
Clairance 15 – 29 mL/min : posologie normorénal/2, fréquence normorénal/2
Clairance < 15 mL/min : posologie normorénal/2, fréquence normorénal/4
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Résistances
- Modification de la cible : mutation chromosomique de l’ADN gyrase ou de la
topoisomérase IV
- Défaut d’accumulation :
- Diminution de la perméabilité membranaire
- Augmentation de l’efflux actif
- Résistance plasmidique codant pour une protéine qui protège l’ADN gyrase
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2. Entérobactéries
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Infections urinaires et digestives ++
Toutes les quinolones fonctionnent :
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Mécanismes de résistance des entérobactéries
Phénotype sauvage
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Mutation GyrA
Mécanismes de résistance des entérobactéries
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2 mutations GyrA + 1 mutation parC
Mécanismes de résistance des entérobactéries
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Défaut d’accumulation
Mécanismes de résistance des entérobactéries
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Défaut d’accumulation + mutations
Mécanismes de résistance des entérobactéries
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Résistance plasmidique
Mécanismes de résistance des entérobactéries
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Donc que faire ?
![Page 31: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/31.jpg)
Donc que faire ?
![Page 32: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/32.jpg)
Donc que faire ?
![Page 33: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/33.jpg)
3. Pseudomonas aeruginosa
![Page 34: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/34.jpg)
Infections pulmonaires et de cathéter
La quinolone la plus efficace est la CIPROFLOXACINE
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Et est le seul relais PO du Pseudomonas aeruginosa
1500mg/jour
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Mécanismes de résistance Défaut d’accumulation (efflux)
![Page 37: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/37.jpg)
4. Staphylocoques
![Page 38: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/38.jpg)
Infections cutanées, de cathéter, ostéo-articulaires
Les quinolones de 2e et 3e génération fonctionnent
![Page 39: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/40.jpg)
Antibiogramme sensible de Staphylococcus aureus
![Page 41: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/41.jpg)
Mécanismes de résistanceMutation ParC
![Page 42: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/42.jpg)
Donc que faire ?
![Page 43: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/43.jpg)
5. Streptocoques
![Page 44: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/44.jpg)
Infections ORL, pulmonaires, digestives
Surtout les quinolones de 3e génération (LEVOFLOXACINE)
![Page 45: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/45.jpg)
Antibiogramme sensible de Streptococcus pneumoniae
![Page 46: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/46.jpg)
Mécanismes de résistanceMutation ParC + GyrA
![Page 47: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/47.jpg)
6. Intracellulaires
![Page 48: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/48.jpg)
De quels germes parle-t-on ?
Legionella pneumophila
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Coxiella burnetti…
Passage de la membrane cellulaire et accumulation dans les phagocytes
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Résistance de Legionella pneumophila
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7. Anaérobies
![Page 51: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/51.jpg)
De quels germes parle-t-on ?
Gram positif :
- Cocci : Peptostreptococcus
- Bacilles sporulés : Clostridium spp.
- Bacilles non sporulés : Propionibacterium, Actinomyces, Bifidobacterium…
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De quels germes parle-t-on ?
![Page 53: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/53.jpg)
De quels germes parle-t-on ?
Gram négatif :
- Bacteroides
- Prevotella
- Porphyromonas
- Fusobacterium
- ………………
![Page 54: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/54.jpg)
De quels germes parle-t-on ?
Bacteroides fragilis
![Page 55: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/55.jpg)
8. Mycobactéries
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Quels mécanismes ?
Par inhibition de l’ADN gyrase chez M. tuberculosis
Résistance sur mutation de cible++
Privilégier la moxifloxacine
Réservée au traitement de 2e ligne de la tuberculose, après avis CNR
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Conclusion
![Page 58: FLUOROQUINOLONES · 2020. 2. 9. · FLUOROQUINOLONES Dr M. Le Maréchal Infectiologie, CHU Grenobles Alpes 24 janvier 2020 ... Les différentes quinolones existantes Kohanski, Nat](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022071110/5fe540a050d41522837b413a/html5/thumbnails/58.jpg)
Les quinolones c’est fantastique…
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À conserver pour les utilisations où elles sont essentielles
Infections ostéo-articulaires
Relais PO du Pseudomonas aeruginosa
Relais PO des entérobactérie en l’absence de possibilité de COTRIMOXAZOLE ou de
beta-lactamines
Légionellose grave
Infections urinaires tissulaires
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E. coli
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P. aeruginosa