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FORME LINFOPROLIFERATIVE
CRONICHE
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Organi linfatici primari Organi linfatici periferici
Cell.
staminale
Progenitore
linfocitario
Linfonodi
Milza
Tess. linfatico
associato
alle mucose/cute
B
TTIMO
M.O.
Sangue
Linfon.
Sangue
mIg
TCR
RICIRCOLAZIONE
RICIRCOLAZIONE
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DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI
DISCRASIE PLASMACELLULARI- MGUS
- MIELOMA MULTIPLO- LEUCEMIA PLASMACELLULARE
- LINFOMA DI HODGKIN- LINFOMA NON HODGKIN
PROLIFERAZIONE A CELLULE B PROLIFERAZIONE A CELLULE T
- LEUCEMIA LINFATICA CRONICA- HAIRY CELL LEUKEMIA
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FDC
Virgin B cells
Centroblasts/
Centrocytes Memory B cells
Plasma cells
HISTOGENESIS of B-cell Neoplasia
Mantle cell lymphoma
Follicular lymphoma
Burkitt lymphoma
DLBCL
Immunocytoma
MALT-lymphoma
DLBCL
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Lymphomagenesis
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LLC: PRESENTAZIONE CLINICA
- Infiltrazione linfonodale, midollareo splenica- Assenza di linfocitosi nel periferico
- Assenza di linfocitosi nel periferico- Assenza di sintomatologia- Esami di routine identificano una clonalità per cellule B
DIAGNOSI Caratterizzata da leucocitosi con linfocitosi,Il numero di linfociti circolanti > 5000/mm3
Disordine linfoproliferativo cronico acquisito, di natura monoclonale, caratterizzato dall’espansione di piccoli linfociti apparentementematuri che si accumulano nel sangue periferico, midollare e negliorgani linfatici
Senza linfocitosi
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• > 95% casi: clone B
• < 5% casi: clone T
LLC: MORFOLOGIA(FORMA TIPICA)
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LLC: MORFOLOGIA(FORMA TIPICA)
Ombre di Gumprecht
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LLC: MORFOLOGIA(FORME ATIPICHE)
Forma atipicaCromatina condensataCitoplasma basofilo (diff plasmocitoide)
Forma prolinfociticaPiccoli linfociti, prolinfociti con nucleoli
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HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA
Tipiche proiezione del citoplasma
Nucleo eccentrico ovalare, generalmente è visibile un nucleolo
Citoplasma ampio, basofilo, agranulato
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HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA
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TRAP+
La reazione citochimica alla
Fosfatasi acida permane dopo
trattamento con Ac. L(+) Tartarico
per la presenza dell’isoenzima V
della fosfatasi acida nelle HC
Reattività con antisieri per le catene leggere k(60%) o l(40%), IgG(50%), IgM (25%)
CD20+, CD22+(marcatori B linfocitari)
CD25 ( IL-2R)
CD11c ( monocitario)
CD103
HAIRY CELL LEUK: cito-immunologia
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LLC: BIOPSIA MIDOLLARE
immunoistochimica
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LLC: ORGANI LINFOIDI
Diffuso infiltrato linfocitario che sovverte
struttura LN, possono essere presenti follicoli
linfoidi residui. La capsula è in genere
risparmiata
Coinvolgimento della polpa bianca con diversi
Gradi di infiltrazione anche della polpa rossa
MILZA
LINFONODO
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• Debole espressione delle SIg ( k 60%; l 40% , più frequenti IgM)
• Espressione di CD19, CD20, CD5, CD23*, CD24
• Debole espressione di CD79b, CD22, FMC7
• Aumento CD8+; CD16CD56(NK)
• Riduzione CD4+
• Per le forme T: Ridotta espressione CD45RA, studio del TCR.
LLC: IMMUNOFENOTIPO
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LLC: IMMUNOFENOTIPO
CD19+/CD5+
FMC 7 neg
CD79b neg
CD22+ dim
CD23+
CD20+ dim
Clon Kappa
weak
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LLC: riarrangiamento geni Ig
About 50% of patients present in their leukemic cells somatichypermutations in the rearranged variable regions of the immunoglobulin heavy chains (IgVH).
In 1999, differents groups independently reported on the prognostic importance of IgVH genes in CLL, showing thatIgVH mutational status separates CLL into two different formsof the disease.
UNMUTATED-CLL have a more malignant condition, includingevidence of advanced, progressive disease, atypical peripheralblood cell morphology, adverse cytogenetic features, clonalevolution, and resistance to therapy than those with mutatedIgVH genes MUTATED-CLL
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LLC: riarrangiamento geni Ig
IgVH mutations: specific equipment for DNA sequencing
Accordingly, many attempts have been made to identify a marker that could be as useful as IgVH mutational status in the prognostic assessment of patients with CLL
ZAP 70 CD38
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LLC: riarrangiamento geni Ig
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LLC: riarrangiamento geni Ig
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LLC: RUOLO CD38
Espressione regolata nell’ontogenesi del linfocita B
Bone Marrow PC
Up-regolazione prima che la cellule B entri nel centro germinativo e vada incontro al riarrangiamento dei geni delle IgV, decresce nellafase centrocitica ed è assente nella cellule memoria
CD38
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LLC: RUOLO CD38
CD31
ProliferazioneBlocco apoptosi
CD31 CD38stro
ma
Lin
fociti
Plexin B1 CD100
DNA
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LLC: RUOLO CD38
MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE
CD38+NON MUTATI
CD38-MUTATI
30% casiPrognosi intermedia
Valore soglia di positività pari al 30%Espressione CD38 si modifica durante il corso della malattiaEspressione CD38 è aumentata su cellule di derivazione midollare
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LLC: ZAP 70
MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE
Valutazione in citofluorimetria, correla nel 93% dei casi di LLC con lo stato mutazionale
Micro-array: small number of genes allow the separation of mutated and unmutated CLL, the most specific of them being a gene that encodes for a 70-kD zeta-associated protein (ZAP-70). The majority of mutated cases are ZAP-70 negative, whereas unmutated forms are ZAP-70 positive.
METODOLOGIE DI STUDIO• Western blotting
• Quantitative RT-PCR
• Immunohistochemistry
• Flow cytometry Livello soglia 20%
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The expression of ZAP-70 in peripheral blood lymphocytes depends on the cell lineage, the highest levels of ZAP-70 being observed - in NK cells - in T cells
The expression on B cells is low or absent
Consequently, the assessment of ZAP-70 in CLL cells by flowcytometry implies a multiparametric staining to independently identify CLL cells from T and NK cells
LLC: ZAP 70
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LLC: ZAP 70
Syk family, attività tirosin-chinasica
Una volta attivato dal legame recettore-ligando è coinvolto nella Trasmissione del segnale a valle nel nucleo
Oltre ad essere coinvolto come secondo messaggero nelle cellule Tè stato identificato anche in nelle cellule B normali
Maturazione e differenziazione linfocitaria dalla fase PRO-B alla PRE-B (riarrangiamento geni IgVh) nel topo, nell’uomo è presentein una selezionata sottopopolazione di linfociti B maturi CD38+ nella milza e nelle tonsille
Recenti Studi
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LLC: ZAP 70
Componente della pathway attivata dal CD38 in cell T e NK
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LLC: ZAP 70
Impatto della ZAP 70 su OS e DFS
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LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
80% dei pazienti presentano alterazioni citogenetiche
FISH
Delezione 13qTrisomia cromosoma 12
Delezione 11qDelezione 17pDelezione 6q
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LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
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LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
Alcune alterazioni citogenetiche hanno dimostrato ruolo patogenetico
•Delezione 17p13: localizzato gene p53
•Delezione 11q22: localizzato gene ATM (segnali di apoptosi in risposta al danneggiamento del DNA
Alcune alterazioni citogenetiche sono associate a caratteristiche tipiche di alcune forme di malattia
Delezione 11q: malattia caratterizzata da marcata linfoadenopatiama anche da refrattarietà a chemioterapici che
danneggiano DNA
Delezione 17p: malattia caratterizzata da refrattarietà a terapia con analoghi purinici
•Trisomia 12: iperespressione gene MDM2 in grado di legare e inattivare la p53 normale
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LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
Correlazione tra stato mutazionale e alterazioni citogenetiche
Ig Vh mutati Ig Vh non mutati p
Del 13q 65% 48% 0.004
Trisomia 12 15% 19% 0.44
Del 11q 4% 27% <0.001
Del 17p 3% 10% 0.03
Differente background biologico di LLCGene expression profiling dimostra che è un’unica patologia
Alterazioni citogenetiche sfavorevoli…….stato non mutato Ig
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LINFOMI
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Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale?
• presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili
• linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) didimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali oinfettivologiche sistemiche
• incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nellospazio di poche settimane
• comparsa di nuove linfoadenopatie
• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia,linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile
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Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari
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Linfonodi laterocervicali
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Linfonodi laterocervicali e sottomentonieri
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Pacchetto di linfonodi sottomentonieri con ulcerazione
cutanea in linfoma non HDG
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Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC
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Linfoadenomegalia ascellare in corso di
linfoma non Hdg
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AGOASPIRATOLINFONODALE
• elevata percentuale di falsi negativi
• può alterare la architettura strutturale del linfonodoe rendere quindi problematica la diagnosi sullasuccessiva biopsia
• Incapace di caratterizzare il tipo di linfoma
NO!!!!
BIOPSIA LINFONODO
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ETEROGENEITA’ dei LINFOMI
• Morfologia follicolari/diffusia cellule piccole/grandi
• Sito anatomico nodali/extra-nodali
• Comportamento clinico indolenti/aggressivi
HODGKIN NON-HODGKIN
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LINFOMI HODGKIN
- A prevalenza linfocitaria (B-LNH)-Forma classica: sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria, ricco di linfociti
CLASSIFICAZIONE WHO
MARCATORI-Assenza di alterazioni citogenetiche-molecolari specifiche-MOLECOLE SOLUBILI nel siero: CD30s
CELLULA NEOPLASTICA
- Cell di Reed-Stemberg: grande taglia, nucleo polilobatoCD45- CD30+ CD15+
- Cellule reattive linfocitarie
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LINFOMI NON-HODGKIN
Eterogeneo gruppo di neoplasie maligne
Proliferazione a cellule B Proliferazione a cellule T
Linfoma follicolareLinfoma mantellareLinfoma a grandi cellule
GL-leukemia
Sindr. SezaryLinfoma a cell T adultoLinfoma a grandi cellule TAnaplastico T
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LINFOMI NON-HDG INDOLENTI
• Predominante inibizione dell’apoptosi
• Bassa frazione proliferativa e lenta crescita
• Decorso indolente anche in assenza di terapia
• Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale
Linfoma follicolare
Linfomi MALT/marginali
Linfoma linfocitico/B-LLC
Linfoma linfoplasmocitoide
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LINFOMI NON-HDG AGGRESSIVI
• Predominante aumento della proliferazione cellulare
• Alta frazione proliferativa e rapida crescita
• Decorso tumultuoso in assenza di terapia
• Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma di Burkitt
Linfoma mantellare
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Ag
Ag
Ac
Biologia
molecolare
Analisi
immunoistochimica
Esame clinico
Diagnosi
integrata
dei linfomiEsame microscopico
morfologico
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ACCERTAMENTI DI LABORATORIO
• esame emocromocitometricocompleto, con formula edosservazione dello striscio almicroscopio
• tests sierologici (HIV, EBV,CMV, toxoplasmosi)
• LDH
non specifici
• VES
• ß2-microglobulinemia
• Elettroforesi proteine -> IFse picco monoclonale
• Dosaggio Ig
“specifici”
RUOLO PROGNOSTICO
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MORFOLOGIA dei LINFOMI
(A)
Fenotipo: CD19+/CD5+
(B)
Fenotipo: CD19+/CD5+
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MORFOLOGIA dei LINFOMI
Ciclina D1 positivo
(A): Linfoma mantellare
Ciclina D1 negativo
(B): linfoma linfocitico / leucemia linfatica cronica
Analisi molecolare
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PRINCIPALI ALTERAZIONI CITOGENETICHE/MOLECOLARI NEI LINFOMI NON-HDG
o Linfoma mantellare t (11;14) Bcl-1
o Linfoma follicolare t (14;18) Bcl-2
o Linfoma anaplastico a cellule T t (2;5)
o Linfoma a grandi cellule t (3;22) Bcl-6
o Linfoma di Burkitt t (8;14)
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BIOLOGIA MOLECOLAREnei LINFOMI NON-HODGKIN
Fisiopatolmolecolare
Prognosi
Monitoraggio
Diagnosi
Patogenesi
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BCL-1 E LNH MANTELLARE
• 65% casi di LNH-mantellare è positivo con l’esame citogenetico[t(11;14)], 100% è positivo con l’esame molecolare [BCL-1]
• Giustapposizione della regione joining del gene IgH sulcromosoma 14 con una regione 11q13 corrispondente al geneBCL-1
• 60% casi riarrangiamento sono localizzati in una cortaregione (Major Translocation Cluster, MTC) , 10-20% piùdistali
• Ciclina D1 non è normalmente espressa nei linfociti o nellecellule mieloidi, mentre risulta costantemente espressa neiLNH mantellari, in rari casi di mieloma multiplo (<5%), e in raricasi di LLC con decorso aggressivo
• La ciclina D1 interviene nella regolazione del ciclo cellulare, nelpassaggio dalla fase G1 alla fase S
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• Alterazioni coinvolgenti il gene BCL-6 (3q27) si riscontrano nel 100% dei LNH a grandi cellule diffusi (35% per traslocazioni con cromosomi 14,2,22, più traslocazioni varianti)
• Bcl-6 è una proteina che funge da repressore della trascrizione genica. E’ espresso selettivamente nel centro germinativo, mentre è assente nei linfociti B “vergini” (pre-GC) e nelle cellule B memoria e plasmacellule (post-GC).
BCL-6 E LNH B A GRANDI CELLULE DIFFUSO
5’ 3’
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
PROMOTER PARTNER
(35% casi)
MUTAZIONI
(65% casi)
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LINFOMA DI BURKITT
•Linfoma ad alto grado di malignità (elevata aggressività clinica)
•Caratterizzato dall’associazione con le t(8;14) (q24;32) o conle varianti t(8;22) o t(2;8)
Fusione dell’oncogene c-myc (chr 8) Catene pesanti IgCatene leggere Ig
• Trascrizione deregolata dell’oncogene c-myc conferisce vantaggio proliferativo alle cellule neoplastiche, caratterizzateda un potenziale di crescita aggressivo fin dalle fasi iniziali della malattia indipendenti dal micro-ambiente
o Sovvertimento architettura linfonodoo Diffusione extranodale
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LINFOMA ANAPLASTICO A CELL T
•Linfoma ad alto grado di malignità, a grandi cellule CD30+
•Caratterizzato dalla traslocazione (2;5) (q23;35) nel 45%
Fusione del gene NPM (chr 5) con gene ALK (chr 2)per una kinasi
RUOLO PROGNOSTICO (ALK’OMA 2% LNH)
ALK+Pz giovaniChemiosensibilitàPrognosi favorevole
ALK-Pz anzianiChemioresistenzaPrognosi sfavorevole
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LINFOMA FOLLICOLARE
•Linfoma moderatamente aggressivo
•Rappresenta la variante di più frequente osserazione (30-40%)
•Malattia ad andamento indolente per qualche anno, fino allaevoluzione in una forma istologica più aggressiva
T (14;18) (q32;q21)Bcl-2
Marcatore di linfomi con origine nel centro germinativo
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• BCL-2 è una proteina localizzata a livello delle membranemitocondriale, reticolo endoplasmico, perinucleare;normalmente espressa nelle cellule emopoietiche
• Interviene nel fisiologico controllo della apoptosi linfocitarianella zona del centro germinativo, sotto forma di uncomplesso eterodimerico con BAX
BAX
BCL-2
BAX-BAX
BAX-BCL-2
APOPTOSIBAX
BCL-2
BAX-BAX
BAX-BCL-2
“t(14;18), a journey to eternity”
Meijerink JP, Leukemia 1997; 11:2175
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RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH
I
18q21
t(14;18)(q32;q21) BCL-2/IgH
MBR80%
MCR20%
14q32VH DH JH CH
MBR JH CH
II
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Analisi cariotipica (>80% casi t(14;18)+)
FISH (80-90% casi t(14;18)+)
Southern blotting (>90% casi bcl-2/IgH+)
PCR “convenzionale & nested” (40-80% bcl-2/IgH+)
RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH
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• Con nested PCR, 50% di 36 soggetti normali èrisultato bcl-2/IgH+ utilizzando 10 g DNA dasangue periferico
• In un soggetto normale, 4 diversi cloni bcl-2+/IgH sono stati identificati in 9 prelievi in unarco di 5 anni
• In 7/48 soggetti sia il sangue periferico chemidollare risultava bcl-2/IgH+ , ed era presentepiù di un clone
• Con TaqMan PCR, il 23% di 481 soggetti normaliè risultato bcl-2/IgH+ nel sangue periferico, il3% dei quali con > 1+/104 cellule
RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH
IN SOGGETTI SANI
Rauzy O, Mol Pathol 1998; 51:333- Dolken G, JCO 1996; 14:1333- Summers KE, JCO 2001; 19:420;
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Pat. 1 Pat. 2
2m 6m 12m
ANTI-CD20
2m 6m 12m
ANTI-CD20
(Braziel R; 2003)
MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIAMINIMA RESIDUA
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GAMMOPATIE E MIELOMA MULTIPLO
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GAMMOPATIA
CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO DELLA ZONA GAMMA AL TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE
Albumina α1 α2 βγ
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IgG1IgE
IgA
IgM
STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE
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IMMUNOELETTROFORESIIMMUNOFISSAZIONE
Stimolazione di un SINGOLO clone di PC con incremento di un SOLOtipo di catena pesante e di catena leggera
ASSOCIATA A:
MGUS (56%) Mieloma multiplo (18%) Amiloidosi (10%) Linfomi non HDG (5%) LLC (2%) Macrogl.Waldestrom (2%)
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DISCRASIE PLASMACELLULARI
MGUS
MIELOMA MULTIPLO
LEUCEMIA PLASMACELLULARE
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MM: EVOLUZIONE CLONALE
Eventi trasformanti
Tappa 1
Interazionimicroambientali
Tappa 2Proliferazione
Accumulo
Danni geneticisecondari
Tappa 3Proliferazione autonoma
Instabilità genetica
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MM:PATOGENESI
Il mieloma non è patologia neoplastica della PC, ma del sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente alla maturazione in plasmacellula.
Infatti: linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed idiotipiche della CM
IPERMUTAZIONE SOMATICA
SELEZIONE ANTIGENICA
RICOMBINAZIONE IGH SWITCH
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E’ POSSIBILE
PREVEDERE L’EVOLUZIONE DI UNA
MGUS A MM?
no
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MIELOMA MULTIPLO
PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE
IN GRADO DI PRODURRE ELEVATEQUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE
MONOCLONALI (CM)
DEFINIZIONE
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STROMA
IL-6
IL-6
IL-6
IL-6R
IL-1
TNF-
M-CSF
HGF
IL-6IL-6
Molecole
adesioneIL-1
TNF-
M-CSF
HGF
NEOANGIOGENESI
Fas
MM:PATOGENESI
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CORRELATI ALLA
COMPONENTE M
CORRELATI ALLA
SINTESI DI CITOCHINE
S. IPERVISCOSITA’ AMILOIDOSI AL
INSUFFIC. RENALE SINT. NEUROLOGICI
LESIONI OSSE IPERCALCEMIA
INSUFFIC. MIDOLLARE SUSCETTIBILITA’ INFETTIVA
CORRELATI ALLA
MASSA TUMORALE
QUADRO CLINICO
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RX SCHELETRO
SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore)
TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture
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Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874
RX SCHELETRO
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RMN ENCEFALO-RACHIDE
PRESENZA DI MASSE ESPANSIVE
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TEST DIAGNOSTICI
• ESAMI EMATICI: Emocromo completo, formula leucocitaria, funz renale, calcemia, uricoemia, proteine totali e frazionate, VES, PCR, LDH
• IMMUNOELETTROFORESI
• IMMUNOFISSAZIONE
• DOSAGGIO QUANTITATIVO di CM e altre Ig
• DOSAGGIO QUANTITATIVO delle catene leggere libere nel siero (forme MM oligo-non secernente)
• DOSAGGIO QUANTITATIVO della proteinuria di Bence Jones (catene leggere)
• B2-MICROGLOBULINA
• RX SCHELETRO (RMN)
• STRISCIO PERIFERICO, emazie a rouleaux
• ASPIRATO MIDOLARE E BOM
• BIOPSIA GRASSO PERIOMBELICALE (amiloidosi)
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MM: STRISCIO PERIFERICO
emazie a rouleaux
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MM E LOCALIZZAZIONI SNC
LIQUOR
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MM: ASPIRATO MIDOLLARE
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MM: BIOPSIA MIDOLLARE
DIFFUSA
INTERSTIZIALE
NODULARE
10% dei MM incremento della trama reticolinicatipico forme micromolecolari
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MM: IMMUNOFENOTIPO
- Ab per catene leggere (κ,λ)
- Antigeni selettivi per PCCD38
CD 138
CD 79a
monoclonalità
Forme micromolecolariCatene leggere κ:λ: 3:1
MONOCLON λ κ:λ 1:3
MONOCLON κ κ:λ 6:1
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ALTERAZIONE DEL CARIOTIPO
Cariotipo convenzionale non è la metodica idonea per la valutazione delle aberrazioni citogenetiche (15-30%) - bassa proliferazione
- alter. criptiche
Purificazione delle PC
FISH
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RICORRENTI- Aneuploidia- Alterazioni CHR 13- Traslocazioni del locus IgH
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MONOSOMIA 13q
• Descritta in 50% pazienti con MM, nel 50% dei cariotipi anomali
• Presente in tutti gli stadi delle neoplasie delle PC (MGUS, MM, PC Leuk)
•Nella maggior parte dei casi è evidenziata come monosomia, in 15% casi come delezione interstiziale localizzata 13q14
•Deve essere ricercata mediante FISH
•Non è ancora stato identificato il ruolo della mutazione nella patogenesi del MM
•Implicazioni prognostiche negative se identificata sia con cariotipo sia con FISH:
- Ridotta OS- Ridotta risposta al trattamento- Associazione alla B2-microglobulina come nuovo indice prognostico
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FISH: MONOSOMIA 13q
FREQUENZA 30-50%FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE
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TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32
• Descritta in 50-60% dei pazienti
• Presenti soprattutto nelle fasi avanzate della malattia, sono infatti particolarmente comuni nei pazienti con PC leukemia
• Comportano un’aumentata trascrizione di oncogeni (fattori di trascrizione)
• Sono traslocazioni mutualmente esclusive
14q32 IgH
Geni cicline D
FGFR3
Geni MAF t(14,16)
t(11,14) ciclina D1t(4;14) t(14,16) ciclina D2t(6;14) ciclina D3
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TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32
16q32 (5%)
4p16 (15%)
11q13 (20%)
assente (25%)
8q24 (5%)
6p21 (3%)
altri (27%)
AbnormalityMGUS (%) MM (%)
Upregulated
oncogenesEffect on prognosis
IgL translocations <20 <20 c-myc and others Unknown
IgH translocations 35–50 50–70 See below Mixed
t(4;14)(p16.3;q32) 2–10 15 FGFR3 and MMSET Adverse
t(11;14)(q13;q32) 15–30 16Cyclin D1 and
myeovFavorable
t(14;16)(q32;q23) 2–5 5 C-maf WWOX? Adverse
Cyclin D3 other or unknown e.g.
t(6;14)(p21;q32)? 4 Cyclin D3 other Unknown
Other IgH 10–15 15–30 mafB MUM1 Others Unknown
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LEUCEMIA PLASMACELLULARE
PC MATUREPLASMOBLASTI:
pattern cromatina immaturanucleoli
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CRITERI DIAGNOSTICI
CONTA ASSOLUTA DI PLASMACELLULE: > 2 X 109 /L
PLASMACELLULE RAPPRESENTANO PIU’ DEL
20% DELLE CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO
INCIDENZA
RAPPRESENTA CIRCA IL 2- 4% DELLE DISCRASIE PLASMACELLULARI
Kyle, 1974
Bernasconi, 1989
- 2.6% DELLE FORME DI MM
- 0.9% DELLE LEUCEMIE ACUTE
- 2% DEI MM EVOLVE IN PCL
Garcia-Sanz, 1999
- 3.8% DELLE FORME DI MM
Pasqualetti, 1996- 2.2% DELLE FORME DI MM
- 1.8% DEI MM EVOLVE IN PCL
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CARATTERISTICHE CLINICHE
• FREQUENTI FORME MICROMOLECOLARI
• RARE LE FORME IgA
• STADIO 3 (Durie & Salmon)
• ALTA INCIDENZA DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI
ALLA DIAGNOSI - IPERCALCEMIA, INSUFF.RENALE, ASTENIA
- ANEMIA, PIASTRINOPENIA
SEDI EXTRAMIDOLLARI - NODULI SOTTOCUTANEI-POLMONARI
- COINVOLGIMENTO MENINGEALE
PLEURA E PERITONEO
E.O. EPATO/SPLENOMEGALIA,LINFOADENOMEGALIE
• INFILTRAZIONE MIDOLLARE IMPORTANTE (>60%)
ILESIONI LITICHE II