Atualizações no tratamento de tumores neurológicos em crianças
francisco helder cavalcante felix
Foco em Gliomas
domingo, 29 de setembro de 13
• Astrocitoma (OMS II)◦ Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto
• Astrocitoma pilocítico (OMS I)◦ Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo
• Astrocitoma pilomixóide (OMS II)• Astrocitoma subependimário (OMS I)• Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I)• Oligodendroglioma (OMS II)• Oligoastrocitoma (OMS II)
Gliomas de Baixo Grau
domingo, 29 de setembro de 13
• Cirurgia• Observação (e talvez reoperar)
• Quimioterapia• Radioterapia deve ser adiada o
máximo possível
Paradigma de tratamento - crianças
domingo, 29 de setembro de 13
• Cirurgia• Observação (e talvez reoperar)
• Quimioterapia• Radioterapia deve ser adiada o
máximo possível
Paradigma de tratamento - crianças
domingo, 29 de setembro de 13
• Tumores cerebrais mais frequentes em crianças – 30 a 45% (19,3% no HIAS – 2000 a 2010)
• História natural: sobrevida longa (>15 anos)◦ SG 87% em 5 anos no HIAS◦ Ressecção completa (Sanai, 2008)◦ SLP 36 a 48% sem ressecção total (Fischer, 2008) - HIAS 27 -
58%• Efeitos tardios e recorrências a longo prazo comuns –
pouco conhecido (Bhat, JCO, 2005)• Ensaios: sobrevida livre de progressão
Tratamento de GBG
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Qaddoumi, Cancer, 2009 – 6212 pctes
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Fisher, 2008 – 278 pctes – SLP 55% /48%domingo, 29 de setembro de 13
Autor Número pctes Ressecção Total Recidiva/progressão
Abdollazadeh , 1994 66 61 5
Pollack, 1995 71 21 13
Campbell, 1996 72 57 13
Pencalet, 1999 168 149 16
Qual o papel da cirurgia?• Fatores prognósticos:◦ Ressecção completa◦ Localização: cerebelar > cérebro > vias ópticas >
tálamo◦ Recidiva ou progressão em 10-20% dos casos
domingo, 29 de setembro de 13
Qual o papel da cirurgia?
Stokland, 2010 – 639 pctes
domingo, 29 de setembro de 13
Qual o papel da cirurgia?
Stokland, 2010 – 639 pctes
domingo, 29 de setembro de 13
Qual o papel da cirurgia?
Stokland, 2010 – 639 pctes
domingo, 29 de setembro de 13
Qual o papel da cirurgia?
Stokland, 2010 – 639 pctes
domingo, 29 de setembro de 13
• Indicada para crianças com mais de 8-10 anos (sem evidência estabelecida)◦ SIOP-LGG-2004 e COG-ACNS0221
• Contra-indicada em pacientes com NF-1 (risco de vasculopatia) ◦ Guillamo, 2003
• Efeitos tardios: Chadderton, 1995; Kortmann, 2003• Eficácia contestada: Mishra, 2006• Merchant, 2009: elevada SLP (87 e 74%)
Qual o papel da radioterapia?
domingo, 29 de setembro de 13
Event-free survival (EFS; gold line) and overall survival (OS; blue line) for pediatric patients with low-grade glioma.
Merchant T E et al. JCO 2009;27:3598-3604
©2009 by American Society of Clinical Oncology
domingo, 29 de setembro de 13
CI of hormone replacement therapy and therapy for precocious puberty after conformal radiation therapy (CRT) for pediatric low-grade glioma.
Merchant T E et al. JCO 2009;27:3691-3697
©2009 by American Society of Clinical Oncology
domingo, 29 de setembro de 13
Modeled intelligence quotient (IQ) scores after conformal radiation therapy (CRT) by age and supratentorial brain dose-volume intervals for pediatric low-grade glioma.
Merchant T E et al. JCO 2009;27:3691-3697
©2009 by American Society of Clinical Oncology
domingo, 29 de setembro de 13
• Inicialmente para estabilizar visão em pacientes com tumores de VOH (Mitchell, 2001)
• Desfecho primário: doença estável prolongada (Packer, 1997)• Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis◦ Efeitos tardios?
• GBG irressecável ou recidivado sintomático
Qual o papel da quimioterapia?
ESQUEMA N RC (%) RP(%) RM(%) DE(%) SLP(%)
CCGS 78 5 28 23 37 68
SIOP-LGG1 204 4 46 - 34 48
TPDCV 42 363636 59 <50
VCR-ACT/D 29 - 7 59 31 30
BB-SFOP 85 - 56 - 31 48
domingo, 29 de setembro de 13
• TPCV: tioguanina, procarbazina, lomustina, vincristina (Prados, 1997)
• Carboplatina + vincristina (Packer, 1997)• COG A9952: comparou os dois tratamentos (Ater, 2008)◦ SLP de 48% com TPCV e 35% com Carboplatina e vincristina◦ Mediana de tempo para progressão 4,9 anos com TPCV e 3,2
com o outro◦ Alergia à carboplatina em até 42% dos pacientes
• Recorrência após tratamento:◦ Vimblastina semanal (Bouffet, 2008): 42% resposta, SLP 65% 3a◦ Cisplatina + etoposido (Massimino, 2002): SLP 78% em 3 anos
Ensaios Clínicos
domingo, 29 de setembro de 13
• Glioma óptico-hipotalâmico (Mishra, 2010): SG 71, SLP 23% 15 a• Alergia à carboplatina: vimblastina (Lafay-Cousin, Cancer, 2003)• Recorrência múltipla:◦ Temozolomida (Khaw, 2007): SLP 57% em 3 anos◦ Bevacizumab (Packer, 2009): resposta em 7 de 10 (seguimento 22
meses)• Maior novidade recente: primeira terapia alvo para um glioma de baixo
grau◦ Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA)◦ Associado com Esclerose Tuberosa◦ Everolimo: inibidor da via mTOR (Krueger, NEJM, 2010)
Ensaios Clínicos
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mTOR Pathway
RTK
Rictor
4EBP
GβL
TSC2
Raptor
AMPK
DGKξ
PI3K
Redd1
eIF4B
eIF3
PIP2PIP3
PKC
p70S6KmTOR
AMP
eIF4GeIF4A
eIF4ERheb
eIF3
eIF4BeIF4G
eIF4AeIF4E
eIF4B
GβLmTOR
eIF4E 4EBPVEGF
eIF4GeIF4AeIF4E
Growth
Insulin
Energy StressSerum Nutrient
Hypoxia
Actin Organization
P
PDK-1
mTORC1
mTORC2
Translation off
40SRPS6
40S
Scanning
Akt/PKB
Translation On
SecondaryStructure
Unwinding
TSC1
PP2A
FKBP12
Rho
HIF1α
VEGFPathway
Akt Signaling
PKC
Rac
PMA
PLD
PKCα
PC
LKB1 Akt
PA
DAG
AUG
Ras
RSK
AUG
MAPK
IRS1
Insulin
2009C
domingo, 29 de setembro de 13
• Astrocitoma Anaplásico (OMS III)◦ Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco, cerebelo
• Glioblastoma multiforme (OMS IV)◦ Variantes: glioblastoma de células gigantes, gliossarcoma
• Oligodendroglioma anaplásico (OMS III)• Oligoastrocitoma anaplásico (OMS III)• Incidência menor em crianças: 7-11%◦ 6% no HIAS – 2000 a 2010◦ Geralmente supratentoriais
Gliomas de Alto Grau
domingo, 29 de setembro de 13
• Sobrevida livre de doença baixa◦ CCG-945 – GBM – 15%, AA – 22% (3 anos)◦ ACNS0126 – GBM – 7%, AA – 13% (3 anos)
• Ressecção completa: ◦ Finlay, JCO, 1995◦ Cohen, 2011
• Radioterapia: Sposto, 1989 (CCG-943)◦ SLP 46% vs. 18% (3 anos)
• Quimioterapia:◦ 8-in-1 vs. pCV: CCG-945◦ Temozolomida vs. pCV: ACNS0126◦ HIT-GBM-C: Wolff, 2010 – SG 63% e SLP 48% 5 anos
Tratamento
domingo, 29 de setembro de 13
Finlay, 1995
AA
GBM
domingo, 29 de setembro de 13
Pollack, 2003domingo, 29 de setembro de 13
.
Pollack I F et al. JCO 2006;24:3431-3437
©2006 by American Society of Clinical Oncology
domingo, 29 de setembro de 13
EFS and OS rates of HGG patients enrolled in ACNS0126.
Cohen K J et al. Neuro Oncol 2011;13:317-323
© The Author(s) 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: [email protected].
domingo, 29 de setembro de 13
EFS comparison of ACNS0126 and CCG-945.
Cohen K J et al. Neuro Oncol 2011;13:317-323
© The Author(s) 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: [email protected].
domingo, 29 de setembro de 13
Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high‐grade glioma after gross total resection: results of the HIT‐GBM‐C protocol
Cancer, Volume 116, Issue 3, pages 705-712, 2 DEC 2009 DOI: 10.1002/cncr.24730 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.24730/full#fig2
domingo, 29 de setembro de 13
• Parsons, Science, 2008: IDH1• Yan, NEJM, 2009: prognóstico• Houillier, Neurology, 2010: gliomas de baixo
grau – deleção 1p19• Christensen, 2011: hipermetilação e MGMT• Laffaire, 2011: grupos de metilação e deleção
1p19
Diagnóstico Molecular
domingo, 29 de setembro de 13
Point mutations*Point mutations* Amplifications†Amplifications† Homozygous deletions†Homozygous deletions†
Gene No. of tumors Fraction of tumors (%)
No. of tumors Fraction of tumors (%)
No. of tumors Fraction of tumors (%)
Fraction of tumors with
any alteration (%)
Passenger probability‡
CDKN2A 0/22 0 0/22 0 11/22 50 50 <0.01
TP53 37/105 35 0/22 0 1/22 5 40 <0.01
EGFR 15/105 14 5/22 23 0/22 0 37 <0.01
PTEN 27/105 26 0/22 0 1/22 5 30 <0.01
NF1 16/105 15 0/22 0 0/22 0 15 0.04
CDK4 0/22 0 3/22 14 0/22 0 14 <0.01
RB1 8/105 8 0/22 0 1/22 5 12 0.02
IDH1 12/105 11 0/22 0 0/22 0 11 <0.01 PIK3CA 10/105 10 0/22 0 0/22 0 10 0.10
PIK3R1 8/105 8 0/22 0 0/22 0 8 0.10
Most frequently altered GBM CAN-genes* Fraction of tumors with point mutations indicates the fraction of mutated GBMs out of the 105 samples in the Discovery and Prevalence Screens. CDKN2A and CDK4 were not analyzed for point mutations in the Prevalence Screen because no sequence alterations were detected in these genes in the Discovery Screen. † Fraction of tumors with amplifications and deletions indicates the number of tumors with these types of alterations in the 22 Discovery Screen samples. ‡ Passenger probability indicates the probability obtained using the average of the lower and upper bound background mutation rates (12).
An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma MultiformeOriginally published in Science Express on 4 September 2008, doi: 10.1126/science.1164382 Science 26 September 2008: vol. 321 no. 5897 1807-1812 Table 2.
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Fig. 1. Structure of the active site of IDH1.
D W Parsons et al. Science 2008;321:1807-1812
Published by AAAS
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Ohgaki, 2009domingo, 29 de setembro de 13
Fig. 2. Overall survival according to IDH1 mutation status.
D W Parsons et al. Science 2008;321:1807-1812
Published by AAAS
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Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Published by Massachusetts Medical Society. 3
Figure 1
IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas.Yan, Hai; Parsons, D; Jin, Genglin; McLendon, Roger; Rasheed, B; Yuan, Weishi; Kos, Ivan; Batinic-‐Haberle, Ines; Jones, Sian; Riggins, Gregory; Friedman, Henry; Friedman, Allan; Reardon, David; Herndon, James; Kinzler, Kenneth; Velculescu, Victor; Vogelstein, Bert; Bigner, Darell
New England Journal of Medicine. 360(8):765-‐773, February 19, 2009.
Figure 1 . IDH1 and IDH2 Mutations in Human Gliomas.Panel A shows mutations at codon R132 in IDH1 and R172 in IDH2 that were identified in human gliomas, along with the number of patients who carried each mutation. Codons 130 to 134 of IDH1 and 170 to 174 of IDH2 are shown. Panel B shows the number and frequency of IDH1 and IDH2 mutations in gliomas and other types of tumors. The roman numerals in parentheses are the tumor grades, according to histopathological and clinical criteria established by the World Health Organization. CNS denotes central nervous system.
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Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Published by Massachusetts Medical Society. 6
Figure 3IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas.Yan, Hai; Parsons, D; Jin, Genglin; McLendon, Roger; Rasheed, B; Yuan, Weishi; Kos, Ivan; Batinic-‐Haberle, Ines; Jones, Sian; Riggins, Gregory; Friedman, Henry; Friedman, Allan; Reardon, David; Herndon, James; Kinzler, Kenneth; Velculescu, Victor; Vogelstein, Bert; Bigner, Darell
New England Journal of Medicine. 360(8):765-‐773, February 19, 2009.
Figure 3 . Survival of Adult Patients with Malignant Gliomas with or without IDH Gene Mutations.For patients with glioblastomas, the median survival was 31 months for the 14 patients with mutated IDH1 or IDH2, as compared with 15 months for the 115 patients with wild-‐type IDH1 or IDH2 (Panel A). For patients with anaplastic astrocytomas, the median survival was 65 months for the 38 patients with mutated IDH1 or IDH2, as compared with 20 months for the 14 patients with wild-‐type IDH1 or IDH2 (Panel B). Patients with both primary and secondary tumors were included in the analysis. For patients with secondary glioblastomas, survival was calculated from the date of the secondary diagnosis. Survival distributions were compared with the use of the log-‐rank test.
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Association between IDH mutation and methylation phenotype in gliomas.
Christensen B C et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:143-153
© The Author 2010. Published by Oxford University Press.
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©2010AAN Enterprises, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2
Figure 1IDH1 or IDH2 mutations predict longer survival and response to temozolomide in low-‐grade gliomas.Houillier, C; Wang, X; Kaloshi, G; Mokhtari, K; Guillevin, R; MD, PhD; Laffaire, J; Paris, S; Boisselier, B; Idbaih, A; MD, PhD; Laigle-‐Donadey, F; Hoang-‐Xuan, K; MD, PhD; Sanson, M; MD, PhD; Delattre, J-‐Y
Neurology. 75(17):1560-‐1566, October 26, 2010.DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181f96282
Figure 1 Overall survival (OS) according to the 1p19q and IDH status
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• Gliomas de baixo grau:◦ Ressecção macroscópica completa: curativa◦ RT em crianças maiores de 12 anos◦ QT em crianças com recorrência antes de 12 anos e em casos
selecionados◦ Melhor esquema indefinido: TPCV vs. carbo+vincr
• Gliomas de alto grau:◦ Prognóstico ruim, pior do que se pensava antes◦ Ressecção completa e RT pós-op sempre que possível; QT com
papel indefinido• Nova estratificação molecular: prognóstico
Conclusões
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de Francisco Helder C. Felix, contém material protegido por direitos autorais, obtido sob licença
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