Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou
Convulsões Neonatais(Función del calcio en la lesión neuronal tras
hipoxia o convulsiones neonatales)Rev Neurol 2006;42(Supl 3):S11-S15
I. Valencia, O.P. Mishra, A. Zubrow, K. Fritz, C.D. Katsetos, M. Delivoria-
Papadopoulos, A. Legido
Cássio Lemos Jovem
Thiago Santos Lima Almendra
Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto
Internato – Medicina – ESCS - Maio 2006
Introdução• Década de 80: suposições acerca do papel do
cálcio na fisiopatologia da morte neuronal em casos de encefalopatias agudas (hipóxia/isquemia, hipoglicemia aguda e convulsões).
• Década de 90: estabelecido o papel central do Cálcio na fisiopatologia da morte neuronal.
• Atualmente: Cálcio possui importante papel no desenvolvimento neuronal normal assim como na morte celular induzida por hipóxia e isquemia.
Objetivo• Revisar as informações atuais
sobre a função do cálcio na lesão neuronal após hipóxia ou convulsões com ênfase no período neonatal.
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• A entrada de cálcio para o citoplasma normalmente se processa através da presença dos receptores de Glutamato (NMDA e AMPA).
• Maturação Cronológica dos receptores NMDA e AMPA:– NMDA final da 1ª semana– AMPA 2ª semana
• O íon Magnésio bloqueia em situações normais a entrada de Cálcio através do NMDA.
• Quanto maior a expressão dos receptores AMPA maior susceptibilidade a convulsões induzidas por hipóxia neonatal, devido:– diminuição da subunidade GluR2 do AMPA em neonatos – maior proporção de receptores AMPA em neonatos do que em
adultos.
A entrada do Cálcio no Citoplasma
A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões
• Em situações de hipóxia/convulsões:– Perde-se o mecanismo regulador
do Mg nos receptores NMDA.– Ocorre diminuição adicional das
subunidades GluR2 nos receptores AMPA.
– Mudança na expressão das subnunidades que compõem os receptores Gabaérgicos fazendo com que o neurotransmissor GABA possua atividade excitatória neuronal.
↑ Ca
Citoplasmático
A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões
Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio
• A elevação da concentração de Cálcio citoplasmático exerce vários efeitos danosos no citoplasma entre eles:– Ativação de vias de formação de radicais
livres;– Alteração na fosforilação oxidativa
mitocondrial;– Ativação dos receptores excitatórios NMDA.
Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio
Formação dos Radicais livres
Oxido Nítrico Sintetase
Ciclooxigenases
↑CaXantinas Oxidades
Produção de
Radicais Livres
• Oxidação mitocondrial sem produção de radicais livres.
• Neurônios possuem outras enzimas nos peroxissomos que protegem dos efeitos nocivos dos radicais livres (catalases e endoperoxidases).
• Presença de proteínas ligadoras do Cálcio (Calbindina D28k) diminuídas no início do desenvolvimento neuronal.
Mecanismos protetores dos aumento de Cálcio/Radicais
livres Citoplasmáticos
Efeitos do Aumento Citoplasmático de Radicais
Livres• Os radicais livres tem tendência de iniciar
reações em cadeia, que produzem peroxidação da membrana, oxidação do DNA, lesão celular e ativação adicional dos receptores NMDA.
• As vias de produção de radicais livres também alteram a fosforilação da mitocôndria e ativam uma série de enzimas como lipases, proteases e endonucleases e outros catabólitos nocivos para o neurônio.
A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal
• A entrada no Cálcio para o núcleo celular é regulada por 3 receptores:– Cálcio-ATPase– Inositoltetrafosfato (IP4)– Inositoltrifosfato (IP3)
• Hipóxia/Convulsão produz aumento do Óxido Nítrico que, por sua vez, altera os receptores nucleares e aumenta o influxo de Cálcio por estes receptores levando a um aumento do cálcio intranuclear.
A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal
Efeitos da Hipóxia/Convulsões
Funções do Cálcio Intranuclear
• Regulação de fatores de transcrição
• Regulação do ciclo celular
• Transcrição Gênica
• Replicação do DNA
• O aumento do Cálcio Intranuclear pode originar lesão da maquinaria genética do neurônio e do envoltório nuclear, ativando fatores que participam da transcrição de genes pró-apoptóticos, com:– Aumento do Bax/Bcl-2– Ativação da Cascata das Caspases– Fragmentação do DNA– Morte Neuronal por Apoptose.
Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear
Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear
• Cálcio possui importante função no mecanismo de lesão neuronal após hipóxia ou convulsões neonatais.
• Encefalopatias Agudas alteram a função da Membrana Nuclear Neuronal aumento da permeabilidade do Ca, em um processo dependente de Oxido Nítrico.
• O aumento do Ca intranuclear desencadeia uma cadeia de fenômenos bioquímicos e moleculares que culminam na morte neuronal por apoptose.
• Um melhor conhecimento da fisiopatologia da lesão neuronal neonatal após hipóxia ou convulsões pode permitir no futuro o desenvolvimento de terapias neuroprotetoras efetivas.
Conclusão
Obrigado
http://www.upenn.edu/almanac/volumes/v51/n30/hot.html
Lesão Cerebral na Asfixia - mecanismos
Autor (s): Maria Delivoria-Papadopoulos (EUA)