1
Gastrointestinalis daganatok szabad gyök,
tumormarker
és háromdimenziós ultrahangvizsgálata
Dr. Szilvás Ágnes
Programvezető:
Prof. Dr. Fehér János
Témavezető:
Dr. Blázovics Anna PhD.
Semmelweis Egyetem II. Belgyógyászati Klinika
Budapest, 2001.
2
Gastrointestinalis daganatok szabad gyök, tumormarker és háromdimenziós
ultrahangvizsgálata
Dr. Szilvás Ágnes
Programvezető: Prof. Dr. Fehér János
Témavezető: Dr. Blázovics Anna PhD.
Semmelweis Egyetem II. Belgyógyászati Klinika
Budapest, 2000.
A téma háttere: Évente a világon mintegy kétmillió gastrointestinalis tumor kerül
diagnosztizálásra. Magyarországon minden évben megközelítőleg 45.000 új daganatos
eset kerül felismerésre és 32.000 daganatos halál fordul elő.
A vizsgálat célja: A tumoros folyamatok a tumormarkerek szintjének növekedéséhez,
és a szabad-gyökös status megváltozásához vezetnek. Komplex vizsgálatuk és
értékelésük ezért indokolt a gastrointestinalis daganatokban. A háromdimenziós
ultrahangvizsgálat, mint új diagnosztikai módszer értékelése fontos a rákmegelőző
állapotokban és a gastrointestinalis tumorokban.
Eredmények: Különböző típusú és stádiumú gastrointestinalis tumoros, ellenőrzött és
kontroll beteg került vizsgálatra, 214 esetben. A tumor markerek (CEA, CA 19-9, CA
72-4, AFP, TPA, AGP) és a szabad-gyökös status (total scavenger kapacitás) éhgyomri
vénás vérből (LIA-kitekkel és kemiluminescenciás metodikával, LIA-mAT és Lumat
Berthold készülékkel) került meghatározásra. Hagyományos és háromdimenziós
ultrahangvizsgálatot alkalmaztunk a praecancerosus állapotokban és a tumor igazolására
(Kretz Voluson típusú készülék).
Az eredmények azt mutatták, hogy a tumormarkerek közül a TPA és az AGP jelezte
legjobban a tumoros folyamatot. A szabad-gyökös status nagyon érzékeny vizsgáló
módszernek bizonyult a tumor-diagnosztikában. A háromdimenziós ultrahangvizsgálat
értékét emeli, hogy a daganatot a tumormarkerek normál szintje mellett jelezte.
Következtetés: Kutatásaink alapján a hagyományos tumormarkerek mellett más, új
diagnosztikus módszerek is hasznosak a gastrointestinalis daganatok diagnosztikájában,
és követésében.
3
Free radical state, tumour markers and three-dimensional ultrasound
examinations in gastrointestinal malignancies
Ágnes Szilvás MD.
Supervisors: Prof. János Fehér
Anna Blázovics Ph.D.
Second Dept. of Int. Med. Semmelweis University
Budapest, 2000.
Backgroung: Two million gastrointestinal tumours are diagnosed in the world yearly.
In Hungary, every year approximately 45.000 new cases are discovered and 32.000
patients die of cancer.
Aims of the study: The tumorous processes lead to a growing level of the tumour-
markers and change in the free radical state. This explains the applying a complex
examination and evaluation in gastrointestinal tumours. The three-dimensional
ultrasound examinations, as a new diagnostic method was evaluated in gastrointestinal
praecancerous and tumorous processes.
Results: Different types and stadia of gastrointestinal malignancies, controlled patients
and control cases were investigated in 214 cases. The tumour markers (CEA, CA 19-9,
CA 72-4, AFP, TPA, AGP) and free radical state (total scavenger capacity) were
investigated in the malignancies. The venous blood was taken after an overnight fast
and the tumourmarkers were detected by the LIA-kit method, while the free radical state
was analysed by the chemiluminescent method (LIA-mat and Lumat Berthold
equipment were used). Conventional and three-dimensional ultrasonography were
applied in the praecancerous stages and to prove the tumorous processes.
The results detected that among the tumour markers – the TPA and AGP showed the
best correlation with the tumorous process. The free radical state being a very sensitive
method for the detection of the tumour. In some cases the three-dimensional
ultrasonography could find the tumorous process when the markers showed normal
values.
Conclusion: Based on our results in addition to the traditional tumour markers the other
diagnostic methods are useful both in the diagnosis of the gastrointestinal malignancies,
and in the follow up.
4
TARTALOMJEGYZÉK
1 BEVEZETÉS ..........................................................................................7
2 CÉLKITŰZÉS .........................................................................................9
3 IRODALMI ÁTTEKINTÉS.....................................................................11
3.1 A szabad-gyökös folyamatok szerepe a szervezetben...................................11
3.1.1 A szabad-gyökös folyamatok a rákmegelőző állapotokban.....................11
3.1.2 A szabad-gyökös folyamatok és a karcinogenezis...................................12
3.1.3 A gastrointestinalis rendszer természetes gyökfogó védelme..................13
3.2 Az akutfázis fehérjék és tumormarkerek a gastrointestinalis rendszer
daganataiban ....................................................................................................13
3.2.1 A szérum alfa-1-savanyú glycoprotein mint tumormarker ......................14
3.2.2 Tumormarkerek a gastrointestinalis rendszer malignus betegségeiben ...15
3.2.3 A gastrointestinalis rendszer daganatainak vizsgálatában alkalmazott
tumormarkerek .........................................................................................18
3.3 A gastrointestinalis daganatok ultrahangvizsgálata ....................................20
3.3.1 A kétdimenziós (2D) hasi ultrahangvizsgálat ..........................................20
3.3.2 A háromdimenziós (3D) hasi ultrahangvizsgálat .....................................21
3.3.3 A háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat ........................................22
4 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK...............................................................25
4.1 A betegek beválasztása ....................................................................................25
4.1.1 A rákmegelőző állapot vizsgálata ............................................................25
4.1.2 A gastrointestinalis daganatos csoport .....................................................26
4.1.3 A kontroll csoport.....................................................................................26
4.2 Anyagok és módszerek ....................................................................................27
4.2.1 A rutin laboratóriumi paraméterek vizsgálata..........................................27
5
4.2.2 Tumormarkerek meghatározása ...............................................................28
4.2.3 Szabad-gyökös vizsgálatok ......................................................................30
4.2.4 Citológiai és szövettani vizsgáló módszerek............................................31
4.2.5 Ultrahangos vizsgáló módszerek..............................................................32
4.2.5.1 Kétdimenziós (2D) hasi ultrahangvizsgálat...........................................32
4.2.5.2 Háromdimenziós (3D) hasi ultrahangvizsgálat .....................................32
4.2.5.3 Háromdimenziós (3D) rectalis ultrahangvizsgálat ................................32
4.2.6 Statisztikai módszerek..............................................................................34
5 EREDMÉNYEK ....................................................................................36
5.1 A rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei.............................................36
5.2 A tumormarker vizsgálatok eredményei .......................................................37
5.2.1 A tumormarkerek összefüggése a daganat lokalizációjával.....................37
5.2.2 A tumormarkerek és a stádiumok összefüggése gastrointestinalis
daganatokban............................................................................................40
5.2.3 A tumormarkerek alakulása a gastrointestinalis daganatok szövettana
alapján ......................................................................................................43
5.2.4 A tumormarkerek és az akutfázis fehérje (AGP) összefüggései ..............43
5.2.5 A tumormarkerek együttes vizsgálata gastrointestinalis tumoros és
ellenőrzött betegekben – a metastasisok ill. recidíva jelzésére ................46
5.3 A szabad-gyökös folyamatok aktivitásának eredményei gastrointestinalis
daganatokban...................................................................................................49
5.3.1 A szabad-gyökös folyamatok aktivitása a gastrointestinalis daganatok
lokalizációjával összefüggésben ..............................................................50
5.3.2 A szabad-gyökös folyamatok aktivitása stádiumok szerint
gastrointestinalis tumorokban ..................................................................52
5.3.3 A szabad-gyökös folyamatok aktivitása a plazmában és a szérumban
gastrointestinalis tumorokban a szövettani típus alapján .........................53
5.4 A szabad-gyökös folyamatok aktivitása és a tumormarkerek összehasonlító
értékelése ..........................................................................................................54
6
5.5 A háromdimenziós ultrahangvizsgálat értéke gastrointestinalis
daganatokban és rákmegelőző állapotban.....................................................58
6 MEGBESZÉLÉS...................................................................................67
7 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ..................................................................81
8 IRODALOMJEGYZÉK..........................................................................84
9 RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK..........................................................................98
10 TÁBLÁZATOK, ÁBRÁK JEGYZÉKE ................................................100
11 KÉPEK JEGYZÉKE ...........................................................................102
12 KÖZLEMÉNYEK, ELŐADÁSOK JEGYZÉKE ...................................103
1. Bevezetés
7
1 BEVEZETÉS
Évente mintegy kétmillió gastrointestinalis tumor kerül diagnosztizálásra a világon, és
ezzel a második helyen szerepel a halálozási okok között.
Magyarországon a daganatos betegségek okozta halálozás közismerten magas, és
jelentősen emelkedik, ezen belül az utóbbi három évtizedben a gastrointestinalis eredetű
mortalitás megduplázódott. Az 1990-es években a demográfiai adatok szerint a gyomor-
bélrendszeri daganatos eredetű halálozás hazánkban meghaladja a 11.000-es
nagyságrendet.
A gastrointestinalis daganatos megbetegedések előfordulásának növekedése 1995-ben
Magyarországon kormányszintű szűrőprogram bevezetését is indokolttá tette a
„Daganatos betegségek másodlagos megelőzése” terén.
A riasztó statisztikai adatok alapján feladatul tűztük ki a gastrointestinalis daganatok, a
praecancerosus állapotok vizsgálatát.
A praecancerosus betegségnek tekinthető gyulladásos bélbetegségben (IBD-ben) a
folyamat diagnosztikájával, szövődményeivel, differenciálásával, ezen belül az egyes
IBD típusok jelentőségével foglalkoztunk.
A rutin laboratóriumi diagnosztika vizsgáló módszereit alkalmazva kerestük azokat a
paramétereket, amelyek legjobban jellemzik a malignus folyamatot. A kapott
eredményeket kombináltuk a többi általunk használt, ill. kifejlesztett módszerrel.
Ismert tény, hogy a tumoros folyamatok a szabadgyök-status megváltozásához
vezetnek. A karcinogén anyagok, amelyek egymástól különböznek, azzal a közös
tulajdonsággal rendelkeznek, hogy lehetnek önmagukban szabad gyökök vagy a
szervezetben szabad gyökké alakulnak, ill. szabad gyökök felszabadításával fejtik ki
hatásukat. E folyamatok detektálására új metodikát alkalmaztunk.
A diagnózis felállításához a keringő tumormarkerek bizonyultak hasznosnak, azonban a
mindennapi gyakorlatban alkalmazásuk nem tekinthető problémamentesnek. A
korábbiak mellett újabb tumormarkerek kifejlesztése is lehetővé, ill. szükségessé vált.
Az utóbbi két évtizedben a modern képalkotó eljárások nagy előrelépést hoztak a
tumor-diagnosztikában. Ezen belül a három-dimenziós ultrahangvizsgálatok
alkalmazása révén a tumorok részletesebb vizsgálata, stádiumának jobb megítélése,
1. Bevezetés
8
ellenőrzése is lehetővé válik a tumor méretének meghatározásával. A diagnosztikai
lehetőségek mellett a terápia megtervezésében fontos szerepe lehet. A digitális
képtárolás révén a beteg távollétében is tarthatóak konzíliumok, internetes kapcsolat
segítségével nemzetközi megbeszélések válnak lehetővé. A tumor kezelésének
követésével és a terápia megválasztásával fontos segítséget nyerhetünk.
A rákmegelőző állapotokban, pl. a gyulladásos bélbetegségben is hasznos ellenőrző
vizsgálat.
2. Célkitűzés
9
2 CÉLKITŰZÉS
Célunk a gastrointestinalis daganatok és rákmegelőző állapotok komplex vizsgálata
volt. Ehhez hagyományos, új laboratóriumi és eszközös vizsgálatokat alkalmaztunk, ill.
fejlesztettünk ki. Arra kerestük a választ, hogy a hagyományos eszközök mennyiben
tükrözik a malignus folyamatot, ill. az új módszerek mennyiben alkalmazhatók, és mely
kombinációk a legkedvezőbbek.
Hasonló felmérést az irodalmi adatok alapján nem találtunk. Vizsgálataink a
gastrointestinalis tumorok optimális diagnosztikai és követési lehetőségeire irányultak,
mely a magyarországi bevezetés eredményeként a halálozás csökkentését segítené elő.
Az optimális diagnosztikai eljárások és a célzott kezelés nyomán költség-megtakarítás
érhető el a daganatos megbetegedéseknél.
A vizsgálat célja:
1. A gastrointestinalis daganatokban a rutin laboratóriumi vizsgálatok
jelentősége.
2. A tumormarkerek kombinált vizsgálata a gastrointestinalis daganatokban.
2.1. Mi az optimális az egyes daganatok diagnosztikájában – lokalizáció,
stadium, metastasis szempontjából?
2.2. Milyen az egyes markerek és kombinációjuk értéke a daganatok
vizsgálatában?
3. A szérum alfa-1-savanyú glycoprotein (AGP) vizsgálata különféle
gastrointestinalis tumorokban, a tumor típusával, kiterjedésével való
összefüggése.
2. Célkitűzés
10
3.1. Informatívabbak-e a szérum AGP meghatározással és a tumormarkerekkel
végzett vizsgálatok együttes eredményei a tumor jelzésében?
(Vizsgálatához új metodikát alkalmaztunk, melynek alapján kifejlesztett
teszt használata gyors, és széles körben felhasználható).
3.2. A szérum AGP szintje a rákmegelőző állapotokban (IBD-ben), mutat-e
összefüggést az IBD formájával, kiterjedésével, aktivitásával és a
lehetséges szövődményekkel?
4. A szabad-gyökös vizsgálatokban a total scavenger kapacitás (TSC)
meghatározása - mely kifejezi a szervezet szabadgyök-statusát, és
védekező képességét – alkalmas-e a rákos folyamat vizsgálatára?
Új, gyors és költségkímélő kemiluminometriás módszer alkalmazása, és
helye a rutin diagnosztikában.
5. Milyen lehetőséget nyújtanak a hagyományos vizsgálatok mellett a
háromdimenziós hasi és rectalis ultrahangvizsgálatok a rákmegelőző
állapotokban és tumorokban?
3. Irodalmi áttekintés
11
3 IRODALMI ÁTTEKINTÉS
3.1 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK SZEREPE A
SZERVEZETBEN
A szabad gyökök olyan atomok vagy atomcsoportok, melyek külső pályájukon ún.
párosítatlan elektront tartalmaznak - fontos szerepet játszanak a szabályos
sejtfunkcióban (pl. fagocitósis, antimikrobiális védelem, immunreguláció), másrészt
kóros állapotokban (gyulladás, ischaemia, rákképződés). Alapvető szerepük van a
lipidperoxidációs láncreakcióban, amely a többszörösen telítetlen zsírsavak
autooxidációjával kapcsolatos. A szabad gyökök és a lipidperoxidáció károsítja a
biomembránok telítetlen zsírsavait, és a sejtekben található bármely molekulát,
proteineket, DNS, RNS-láncokat, a sejtek matrix molekuláit.
3.1.1 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK A RÁKMEGELŐZŐ
ÁLLAPOTOKBAN
A szabad-gyökös folyamatoknak fontos szerepe van anyagcserefüggésük miatt az olyan
gyorsult metabolizmusú helyeken, mint pl. a gastrointestinális nyálkahártya. Szabad
gyökök szabadulnak fel a bél gyulladásos állapotaiban, ilyenkor a gyulladás helyszínén
levő fagocitákból nagymennyiségű O2-. anion kerül az extracellularis térbe, a sejteken
belül pedig a felborult sejtmetabolizmus során keletkező toxikus lebontási termékek
indukálhatnak kóros szabadgyök-képződést, így elősegítik a sejt malignus átalakulását.
A colitis ulcerosához és a Crohn-betegséghez társuló szövetkárosodást és működési
zavart nagy valószínűséggel a bél kötőszövetében a betegség aktiválódása során
felszaporodó fehérvérsejtekből (fagocitákból) felszabaduló solubilis mediátorok hozzák
létre. A mikroorganizmusok elpusztítására a neutrofil, eozinofil sejtek, monociták,
makrofágok jelentős mennyiségű reaktív oxigén intermediert (ROI) szintetizálnak és
szabadítanak fel. A ROI-ok tartós képződése, pl. krónikus gyulladás során a természetes
védőgátat (védő enzimek és nem enzim antioxidánsok) áttöri, és a szövetek oxidatív
3. Irodalmi áttekintés
12
károsodását okozza (oxidatív stress). Ha a gyulladáskeltő anyagok (pl. leukotrién, PAF,
IC, komplementfaktorok) a fagocita plazmamembránjának specifikus receptoraihoz
kötődnek, aktiválódik a plazmamembrán-asszociált NADPH oxidáz. Ennek
eredményeképpen nagymennyiségű szuperoxid anion, hidrogén-peroxid, valamint a
mieloperoxidáz által képzett oxidáló vegyületek, mint pl. a hipoklórsav és klóraminok
keletkeznek, ill. szabadulnak fel. A hidrogén-peroxid és számos klóramin fokozza a
mutagenezist. Kerhavarzian és Simmonds kemilumineszcenciás vizsgálatai
bizonyították a ROI-ok túltermelődését colitis ulcerosában (1). Az eritrociták
antioxidáns kapacitásának kimerülése IBD-ben Blázovics A. és mtsai közlése nyomán
igazolt (2).
3.1.2 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK ÉS A
KARCINOGENEZIS
A daganatok képződése, kialakulása vagy megjelenése a környezeti faktorokkal
kapcsolatos. A karcinogén vegyületek döntő többsége maga is szabad gyök, szabad-
gyökös mechanizmussal hat, vagy indirekt úton patológiás szabad-gyökös reakciókat
indukál. Ennek során a membrán-aktív anyagok aktiválják az arachidonsav-
metabolizmust, melynek reakciólépései során az aktív oxigén hordozóinak tekinthető
endogén lipidperoxidok keletkeznek, ill. ROI-ok szabadulnak fel. A LPO egyes stabil,
diffuzibilis végtermékei képesek a genetikai anyag károsítására, ezáltal a tumorok
iniciációjában és promóciójában szerepük lehet (3, 4, 5).
A karcinogenezisben ma már elfogadott a szabad gyökök szerepe. A lipidperoxidáció
egyik végterméke a malondialdehid, karcinogén és mutagén hatású vegyület, mely
szerkezetileg is hasonlít más mutagén vegyületekhez. Emellett a mitokondriális légzési
lánc működése során keletkező reaktív oxigén termékek is létrejönnek. A tumor-
képződést a csökkent vagy hiányzó MnSOD miatt kiszabaduló O2—. károsító hatásának
tulajdonítják. Kontrollálatlan malignus folyamatok kialakulását a SH-enzimek
inaktiválása révén a cAMP-szint csökkenése, ugyanakkor a cGMP emelkedése kíséri a
sejtekben. A ciklikus nukleotidok a sejtosztódás szabályozásában játszanak szerepet,
indukálják a kontrollálatlan tumoros folyamatokat.
3. Irodalmi áttekintés
13
3.1.3 A GASTROINTESTINALIS RENDSZER TERMÉSZETES
GYÖKFOGÓ VÉDELME
A szabad gyökök okozta károsodások kivédésére, ún. természetes antioxidáns
(gyökfogó) rendszer alakult ki a prokaryota és eukaryota szervezetekben (5). E
gyökfogó rendszer intracelluláris elemei az egyes enzimek, pl. a szuperoxid-dizmutázok
(SOD), kataláz, glutation-peroxidáz, valamint más fehérjék SH csoportjai, melyek a sejt
belső miliőjének védelmét biztosítják. E védelem legfontosabb elemei az emberi
plazmában a coeruloplasmin, az albumin, az albuminhoz kötött bilirubin, C-vitamin,
traszferrin, haptoglobin, hemopexin – ezen anyagok koncentrációja jóval kisebb, vagy
elhanyagolható a gasztrointesztinális nyálkahártya felszínén (6, 7). Tehát az intra és
extracelluláris térben keletkező szabad gyökök elleni védelmet enzimek és antioxidáns
vegyületek biztosítják, melyek együttes működésének eredménye az antioxidáns vagy
gyökfogó kapacitás (8, 9).
3.2 AZ AKUTFÁZIS FEHÉRJÉK ÉS
TUMORMARKEREK A GASTROINTESTINALIS
RENDSZER DAGANATAIBAN
A szérum fehérjéinek változása jellemző több patológiás elváltozásra, beleértve a
tumoros folyamatokat (8, 11, 12). Az akutfázis fehérjék szintézise fokozódik és emellett
a tumoros betegségekre jellemző fehérjék (CEA, AFP) is termelődnek (13). A
daganatos betegek szérumában az alfa-1-antitripszin, coeruloplasmin, haptoglobin és
hemopexin szignifikánsan emelkedik, míg az albumin szignifikánsan csökken. A tumor
kiterjedése és az akutfázis proteinek (alfa-1-savanyú glycoprotein, alfa-1-antitripszin,
coeruloplasmin, haptoglobin) között direkt kapcsolat mutatható ki. Szignifikáns
csökkenés mutatható ki az albumin, alfa-2-makroglobulin és transzferrin között
disszeminált tumorokban, míg nem szignifikáns csökkenés igazolható az alfa-2-HS
glycoproteinnel. Egyértelmű pozitív korreláció mutatható ki a tumoros betegeknél az
akutfázis proteinekkel, míg leginkább negatív korreláció az alfa-2-HS glycoprotein és
az albumin esetében (10). Synder és Ashwell különböző típusú daganatos betegekben
3. Irodalmi áttekintés
14
kimutatták az alfa-1-savanyú glycoprotein, coeruloplasmin, hemopexin, alfa-1-
antitripszin, haptoglobin emelkedését. Az akutfázis proteinek szérum szintje a tumor
kiterjedésével függ össze. Szoros korreláció mutatható ki a szénhidrátok és az akut fázis
proteinek között, melyekről ismert, hogy nagy mennyiségű szénhidrátot tartalmaznak
(12). A fehérjéhez kötött szénhidrát fukóz-tartalmának növekedését mutatták ki tumoros
megbetegedésekben (13-18). Az akutfázis fehérjék a szöveti károsodás (infekció,
trauma, gyulladás) után 12-36 óra múlva jelennek meg a plazmában, emiatt a tumor-
megelőző állapotban, IBD-ben is alkalmas lehet a betegség aktivitásának,
szövődményeinek megítélésére, a terápia monitorozására. Annál is inkább, mivel e
betegségcsoportnak sincs ideális markere, ami egyértelműen jelezné a fenti
elváltozásokat (19).
3.2.1 A SZÉRUM ALFA-1-SAVANYÚ GLYCOPROTEIN MINT
TUMORMARKER
A alfa-1-savanyú glycoprotein (AGP) a humán szérum egyik jellegzetes, igen magas
(45%) szénhidrát tartalmú, 40 kD molekulatömegű un. akutfázis fehérje frakciója. A
közel 50 éve ismert fehérje szerkezetét az 1970-es években Schmid és munkatársai írták
le (20). Az AGP szénhidráttartalma a peptidlánchoz N-glikozidos kötéssel kapcsolódó 5
oligoszacharid (glikán) egységből áll, amelyekben neutrális monoszacharidok (galaktóz,
mannóz, fukóz) mellett jelentős mennyiségű hexózamin (N-acetil glukózamin) és
sziálsav található (21, 22). Az oligoszacharid alegységek összetételének és antennáris
szerkezetének mikroheterogenitása miatt az AGP a molekulavariánsok keverékével
jellemezhető (23-26). A szérum AGP tartalma elsősorban a hepatocytákban és a
leukocitákban keletkezik, de különböző kórfolyamatokban (pl. nekrotizáló tumoroknál)
szöveti eredetű is lehet (32, 37). A humán szérum normális AGP koncentrációja 50-80
mg/dl. Különböző exogén és endogén tényezők a szérum AGP koncentrációjának és
szerkezetének változását idézhetik elő (23, 24, 26, 30). Trauma, infekciók, továbbá
daganatos megbetegedések a szérum AGP koncentrációját megemelik (28, 29, 30). Ezt
a hatást akut gyulladásokban elsősorban az interleukin-1 mediálja. Interleukin-1
hatására az AGP transzkripciója megnövekszik a hepatocytákban (23). Krónikus
májbetegségekben feltehetően a máj fehérjeszintézisének károsodása miatt csökken a
3. Irodalmi áttekintés
15
szérum AGP tartalma. Fehér és Jakab kimutatták, hogy a szérum AGP szintje krónikus
hepatitisben és cirrhosisban csökken (28, 29). Magas dózisú oestrogen-kezelés (pl.
prostata cc. esetén) csökkenti a szérum AGP tartalmát, ami megerősíti azt a nézetet,
hogy a fehérje bioszintézisének szabályozásában a nemi hormonok is szerepet játszanak
(33). Daganatos megbetegedésekben a szérum AGP koncentrációja szignifikánsan
növekszik és a folyamat prognosztikai jelzője lehet (34). Magas specificitást találtak
gasztrointesztinális tumoroknál (35). Colorectális tumoroknál a szérum AGP mérése
relative specifikus, bár kevésbé szenzitívnek bizonyult (34). Egyre több megfigyelés
utal arra, hogy különböző (malignus) kórfolyamatok megváltoztatják az AGP molekula
mikroheterogenitását (23, 25, 26). Fehér és Jakab chr. hepatitisben vizsgálták a szérum
glycoproteinek szénhidrát-komponenseinek változását. Szignifikánsan magasabb glükóz
tartalmat mértek a daganatos betegeknél, amely a malignitás indikátora lehet (31).
Hasonlóképpen a szérum sziálsav szintje összefüggésbe hozható a betegség
stádiumával, a metasztázis fokával és a tumor recidívával (30, 32). A magasabb szérum
sziálsavtartalom a malignus tumor sejtek metabolizmusával, szöveti nekrózisra, ill. a
keringésben felszaporodott szialoglikoproteinekre vezethető vissza. Általában a szérum
mukoidok meghatározását a béltumorok jelzőjeként, az AGP és praealbumin
hányadosát a prostata cc. markereként használják (33, 35).
3.2.2 TUMORMARKEREK A GASTROINTESTINALIS
RENDSZER MALIGNUS BETEGSÉGEIBEN
1890-ben Hanselmann leírásában már szerepel, hogy a daganatos betegek abnormális
sejtjei összefüggésbe hozhatók biológiai anyagokkal, klinikai jelenségekkel (36). Nagy
gyakorisággal, a kórképpel összefüggő változások, tumormarkerek megjelenése
mutatható ki, amelyeket biológiai markereknek is neveznek. Tumormarkernek
tekinthető minden olyan anyag, amelynek megjelenése, vagy koncentrációjának
jellegzetes megváltozása az emberi testnedvekben, korrelációba hozható a malignus
folyamattal (37). Tumorspecifikus, csak rosszindulatú gastrointestinalis daganatos
betegekben előforduló markereket a mai napig nem tudtak kimutatni (38). A
tumormarkerek (TM) elsődleges származási helye a malignus sejt. A tumorsejtekben
létrejövő szerkezeti és funkcionális változások potenciálisan TM-anyagokat
3. Irodalmi áttekintés
16
termelhetnek, ezáltal tükrözik a sejtben létrejövő változásokat, azok részfolyamatait. A
biológiai markerek többsége egészséges emberben is kimutatható alacsony szinten, de
gyakran emelkedett lehet számos nem malignus folyamatnál is, vagy a szervezet
válaszreakcióját tükrözi a malignus elváltozás esetén. Az ideális biológiai markernek
kifejezetten specifikusnak és érzékenynek kell lennie az adott daganatféleséggel
szemben, és elvárható, hogy alkalmas legyen a rák korai diagnózisára és a progresszió
monitorozására is.
A tumormarkerek osztályozása többféle szempont szerint lehetséges. A felosztás
történhet a származási hely alapján, eszerint megkülönböztethetünk tumorból származó
(szintézis termékek, anyagcserétől függő anyagok), és tumorhoz társuló anyagokat
(mennyiségileg megváltozott szérumproteinek, enzimek és izoenzimek), melyek nem a
malignus szövetekből, hanem a tumor, vagy áttétei okozta infiltráció miatt jutnak a
keringésbe, valamint szérumparamétereket, melyek a tumor által produkált
szubsztanciák hatására változnak meg. A biokémiai típus alapján a tumormarkerek
lehetnek tumor asszociált antigének, enzimek, hormonok, szérum- proteinek,
metabolitok. Bates és mtsai 6 kategóriába osztották a tumormarkereket (39).
Ismeretük néhány évtizedre, egyes esetekben a múlt századra nyúlik vissza (40, 41).
Az első marker a Bence-Jones protein volt, melyet 1846-ban egy myeloma multiplexes
betegnél fedeztek fel. 1965-ben fedezték fel a karcinoembrionális antigént (CEA), mely
fontos mérföldkő volt a tumor-diagnosztikában (42). A tumormarkerek alkalmazása a
klinikumban sokirányú, a diagnosztikán kívül a kezelésben is jelentősége van. Egyes
irodalmi adatok szerint ez az egyik fő terület alkalmazásában, mivel a diagnosztikában a
specificitás viszonylag alacsony szintje miatt értéke korlátozott, bár a diagnosztika
megerősítésében és a stádium-meghatározásban szerepe lehet. A kezelésben
jelentősége, hogy információt ad a prognózisról, a terápiára bekövetkező válasz várható
kimeneteléről, a reziduális betegség fennálltáról – pl. a CEA szint praeoperativ szintje
korrelál a túlélési aránnyal colorectalis rákban, és emelkedése recidívát jelezhet (40).
Szűrésben a ráfordított költségek magas aránya miatt a kiemelkedően magas
incidenciájú populációkban javasolják elvégzését – pl. Kínában a krónikus virális
hepatitises endémiás területeken a hepatocellularis carcinoma veszélye miatt végeztek
szérum alfa-foetoprotein vizsgálatot. Ennek hatékonysága lemérhető az időben
3. Irodalmi áttekintés
17
diagnosztizálható tumorok méretcsökkenésében, és a tumor reszekálhatóságban,
valamint a több mint húsz éves túlélésben (39).
Az utóbbi időkben a biztosító társaságok részéről is megnőtt az igény a tumormarkerek
meghatározása iránt az élet-és egészségbiztosítási szerződések megkötésekor. A
rákhalálozások jelentős növekedésével a biztosítók főleg az 55 év feletti népesség
várható élettartamának megítélésében érdekeltek, mivel ez a populáció a leginkább
veszélyeztetett. Olyan diagnosztikai teszt, mely prioritást élvezne a gastrointestinalis
daganatokban (vö. vércukor-meghatározás diabetes mellitusban, ill. EKG a kardiológiai
szűrővizsgálatokban) nem létezik. A CEA 1965-ben történt felfedezését követően úgy
gondolták, hogy megjelent egy olyan marker, mely szenzitív és specifikus mutatója a
gastrointestinalis daganatoknak. Néhány év után több ezer cikk és 1977 és 1980-ban
megtartott kongresszus anyagában is bizonyított, hogy a CEA gyenge hatékonyságú a
rákszűrésben (43). A probléma egyik részét a nem megfelelően alkalmazott protokollok,
a különböző laboratóriumi technikák és KIT-ek adják annak ellenére, hogy a legtöbb
tumormarker stabil glycoprotein vegyület (44).
Jelenleg nem áll rendelkezésünkre 100%-os specificitású és szenzitivitású tumormarker
egyrészt, mert nem ismerünk olyan markert melyet csak a malignus elváltozás termel,
másrészt az egészséges szervezetben, ill. jóindulatú betegségben is előfordulnak ezen
anyagok.
Emellett a TM koncentráció aktuális értékét több tényező befolyásolja. Ál-pozitivitást
okozhat jóindulatú, degeneratív gyulladásos betegség, a metabolizmus és a kiválasztás
zavara, pl. májbetegségben (AFP, CEA, CA19-9, TPA), a veseműködés zavara (CA 19-
9, CEA), terápiás beavatkozások (műtét, kemo- és sugárterápia, sejtszétesés,
sejtképződés, tumornekrózis, tumorlízis), terhesség (AFP), rectális digitális vizsgálat
(PSA). Ál-negativitást okozhat, ha kevés a markert szintetizáló tumorsejtek száma, a
TM nem vagy csak részlegesen szecernálódik, a sejtben vagy a sejt felszínén marad az
immunkomplexképzést létrehozó keringő antitestekkel. Oka lehet az álnegativitásnak,
ha a TM szintézis blokkolt (pl. Lewis antigén-negatív személyeknél a CA 19-9), a
tumorszövet gyengén vascularizált – így elégtelen az átvitel a keringésbe. Gyorsult
lehet a TM lebomlási, ill. kiürülési sebessége. Sokszor „helytelen” a TM választás, a
tumorsejt más TM-t szecernál. Gyakran a mutáció, metasztázis, vagy terápiás
3. Irodalmi áttekintés
18
beavatkozás hatására változik a domináns TM – itt van jelentősége a multiparametrikus
tumormarker vizsgálatoknak (37).
A TM értékelésének problémái miatt célszerű ezeket úgy egységesíteni, hogy növelje a
klinikai megbízhatóságot és a felhasználás lehetőségeit (45). E meggondolásból a
gasztrointesztinális rendszer tumoraira alkalmazható multiparametrikus TM-vizsgálatot
végeztünk, mivel az irodalomban sincs egyértelmű, egységes konszenzus erre
vonatkozóan (37, 38).
3.2.3 A GASTROINTESTINALIS RENDSZER DAGANATAINAK
VIZSGÁLATÁBAN ALKALMAZOTT TUMORMARKEREK
A carcinoembrionalis antigén (CEA) első leírása Gold és Freedmantól származik 1965-
ből. 180.000 molekulasúlyú glycoprotein, kb. 40% proteint és 65% szénhidrátot
tartalmaz. Termelődése, melyet legkevesebb 14-16 gén (CEA-gén család) indukál,
születés után visszaszorul. Pontos működése nem ismert, feltételezik, hogy a
receptorfunkciókban és immunszuppresszióban lehet szerepe. Több mint 90%-ban
adenocarcinoma esetében mutatható ki, és kb. 80%-ban gastrointestinalis eredetű (46).
Colorectalis carcinomában 57%, gyomor carcinomában 41%, hepatocellularis tumorban
45%, pancreas carcinomában 59%-ban, biliáris carcinomában 59%-ban emelkedett az
értéke. Benignus elváltozásokban is kaphatunk magasabb értéket gyulladásos
bélbetegségekben (17%), chronicus gastritisben és pepticus fekélyben (14%),
cirrhosisban és hepatitisben (17%), pancreatitisben (21%-ban) (47). Emelkedett értéket
írnak le (3 ng/ml felett) 10-28%-ban Dukes A, 45%-ban Dukes B, és 70%-ban Dukes C
stádiumú colon-carcinomában (47, 48, 49). Monitorozásban 60-95% között jelzi a
tumor recidívát (50).
A CA 19-9, 1979-ben Koprowski és mtsai által izolált tumormarker. Sejtfelszíni szialo-
glycoprotein, mely Lewis negatív vércsoportú egyénekben nem expresszálódik, ebből
következően szenzitivitása maximum 95% lehet a populációban, mivel a Lewis negatív
egyének mintegy 5%-ot tesznek ki. Közvetlen prekurzora a CA 50 marker, Lewis
negatív vércsoportú betegekben és prekurzor volta miatt kombinációban vizsgálata nem
javasolt (51, 52, 53).
3. Irodalmi áttekintés
19
Szérum koncentrációja (normál érték: 37 U/ml) pancreas carcinomában 72-100%-ban,
hepatocellularis carcinomában 67%-ban, gyomorcarcinomában 62%-ban, colorectalis
carcinomában 19%-ban emelkedett (54-60.). Benignus állapotokban – pancreatitis,
sárgaság – 18%-ban mutat magasabb értéket (54-58). Fő felhasználási területe a
pancreas carcinoma operabilitásának eldöntése, 1000 U/ml fölé emelkedett értéke 5 cm-
nél nagyobb tumor-átmérőt jelez, és csak 5%-ban rezekálható ilyen esetben a daganat
(58, 61, 62, 63). A kezelés előtti 1000 U/ml alatti értékeknél a betegek felénél
rezekálható a tumor (63). Monitorozásban emelkedő értéke relapsust jelez (64). A CA 72-4 tumor asszociált mucin-szerű glycoprotein, mely sziálsavat tartalmaz magas,
1.000.000 Dalton molekulasúllyal (65). A TAG-72-t Colecher 1981-ben, Johnson 1986-
ban vizsgálta különféle adenocarcinomákban (66, 67). Emelkedése (norm. érték: 4
U/ml), a legkülönbözőbb adenocarcinomákban várható (68). A teszt továbbfejlesztett
változata a legjobb szenzitivitást a gyomor carcinomával mutatja, értéke korrelál a
tumor kiterjedésével (65, 69, 70). Praecancerosus betegségekben ritkán észlelünk
emelkedést ilyen esetek pl. a Crohn-betegség, colitis ulcerosa (71). A Szöveti Polypeptid Antigént (TPA) 1957-ben Björklund mutatta ki carcinomás
betegeken. A TPA kb. 22.000 molekulasúlyú polypeptid. A TPA a legtöbb epithelialis
sejtben kimutatható, kivéve a squamosus és kis-sejtes carcinomát. A keratinok
alkotórésze, mely a normál és malignus epithelialis sejtek között helyezkedik el. A
TPA nem biztos jelzője a tumornak, inkább a proliferáció markere. A gastrointestinalis
daganatok közül főleg a colorectális carcinomában emelkedik, és jó monitor a recidívák
jelzésére. Nem specificus marker, gyulladásokban is nőhet az értéke (norm.érték:95
ng/ml-ig).
3. Irodalmi áttekintés
20
Az Alfa-Foeto-Proteint (AFP) 1954-ben Bergstrand és Czar foetalis szérumban fedezte
fel, és először Tatrinov írta le 1964-ben mint tumor-asszociált proteint. Szintézise főleg
a májban a foetális életben fordul elő. 70.000 Dalton molekulasúlyú glycoprotein, 2,5%
szénhidráttartalommal. Több mint 90%-ban emelkedett primer májtumorban. A
gastrointestinalis daganatok közül előfordulhat emelkedése gyomorcarcinomában,
colorectalis carcinomában, biliaris és pancreas carcinomában valamint
májmetastasisban. A primer májcarcinoma differenciálása az egyéb carcinomák
metastasisától a kombinált AFP és CEA vizsgálattal lehetséges. Alacsony AFP szint
emelkedett CEA értékkel májmetastasist jelez. Egyéb elváltozásokban is emelkedhet –
hepatitis, májcirrhosis, Crohn-betegség, polyposis (norm. érték: 6 ng/ml-ig).
3.3 A GASTROINTESTINALIS DAGANATOK
ULTRAHANGVIZSGÁLATA
A hasi ultrahangvizsgálatok kb. 80%-át gastroenterológiai betegség gyanújával kérik, s
a vizsgálat jellegéből adódóan rendszerint az elsők között van (72). A transabdominális
ultrahangvizsgálat során jól ábrázolható a gyomor-bélfal vastagsága, jó
felbontóképességű készülékkel a falszerkezet is megítélhető. Megállapítható az
elváltozás kiterjedése, lokalizációja és az esetleges kísérő betegségek, szövődmények,
melyek a további lépéseket módosíthatják. A vizsgálat hozzáférhetőbb, kevésbé
költségigényes, mint a CT és MRI, idős, leromlott állapotú beteg számára nem olyan
mértékben megterhelő, mint az egyéb eszközös vizsgálatok. A mai gastroenterológiai
diagnosztikában nem vitatható létjogosultsága.
3.3.1 A KÉTDIMENZIÓS (2D) HASI ULTRAHANGVIZSGÁLAT
A gastrointestinalis tumorok és rákmegelőző állapotok fontos szűrő és diagnosztikai
vizsgáló módszere. A 2D ábrázolással a praecancerosus állapotok (cholelithiasis,
cirrhosis, IBD) egyéb kiegészítő vizsgálatokkal együtti felismerését, nyomonkövetését
végezhetjük. A 2D ábrázolással a tumorok körülírt, echodús, echoszegény, cystosus
3. Irodalmi áttekintés
21
terimeként ábrázolhatók. A vizsgálatot color és Doppler vizsgálattal kiegészítve az
elváltozás benignus vagy malignus jellegére következtethetünk.
3.3.2 A HÁROMDIMENZIÓS (3D) HASI
ULTRAHANGVIZSGÁLAT
A háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálattal háromdimenziós (3D) leképezésre nyílik
lehetőség a computeres adatfeldolgozás segítségével, sugárterhelés nélkül noninvazív
úton (73-78, 79 ). A térbeli ábrázolást egy microprocessor-computer rendszer, ultrahang
és video-jel digitalizáló rendszer, egy magas felbontású monitor és a 3D transducer teszi
lehetővé. A 3D technika sorozatmetszeteket hoz létre, melyet 3 ortogonális metszet, ún.
A, B, C síkok alkotnak. A rendszer az aktuális metszeteket a lineáris algoritmikus
interpoláció segítségével dolgozza fel. Ennek alapján készíti a sorozatmetszeteket,
melyek egy csonkagúla-alakú információhalmazt hoznak létre. A sorozatmetszetek
computeres feldolgozásával térbeli formát nyerhetünk. A síkok térbeli pozíciója a
transducer vezérlőegységében kerül tárolásra és bármikor előhívható a memóriából, a
síkok léptethetők, tengely körül elforgathatók, mely által részletesebb megfigyelésre
nyílik lehetőség. Ezt még fokozza a jó felbontóképesség, mely meghaladja a
hagyományos vizsgálatokét (80, 81, 82). Klinikai felhasználásának egyik fő területe az
onkológia, mivel alkalmas a tumor-volumen meghatározására, térbeli lokalizáció,
környéki nyirokcsomók, érstruktúra érintettségének megítélésére (83-89). A WHO által
meghatározott kritériumokat figyelembe véve a tumor-volumen meghatározása nagy
fontosságú (parciális válasznak tekintik, ha a méretredukció 50%-os 4 héttel a terápiát
követően és progresszió, ha 25%-kal növekszik a méret). A 3D-s meghatározás abszolút
volument mér, a szabálytalan képletek megítélésére alkalmasabb, követéses vizsgálatra
használható (90, 94).
3. Irodalmi áttekintés
22
3.3.3 A HÁROMDIMENZIÓS RECTALIS
ULTRAHANGVIZSGÁLAT
A kétdimenziós rectalis ultrahang-technikát 1950-ben Wild és Reid használta a prostata
vizsgálatára (92). Az 1970-es évek végétől a gastrointestinalis tumorok
diagnosztikájában alkalmaztak endoluminalis ultrahangvizsgálatokat, amelynek a 3-
dimenziós technika egy speciális alkalmazási területe. A 3-dimenziós endosonographia
pontossága 88%, a hagyományos vizsgálatokét meghaladja az invázió megítélésében,
összevetve azok 82%-os találati értékével. A nyirokcsomó-érintettségre vonatkozó
találati biztonsága 79% a kétdimenziós endosonographia 74%-val szemben. Előnye,
hogy a 3-dimenziós reconstructiós technika lehetővé teszi az obstructio mögötti
területek vizualizálását is. Obstructív tumorokban ez az esetek mintegy 76%-ában
lehetséges, ezért első választandó vizsgáló módszernek tartják ezekben az esetekben
(93, 94). A magas frekvenciájú (5-12 MHz) transducerek révén a gastrointestinalis
falszerkezet és környezet ábrázolására is lehetőség nyílt, ezáltal a tumor staging, főleg a
T-stádium meghatározásában, a terápia megtervezésében nyert fontos szerepet (95).
Ezzel az új technikával lehetőség adódik a betegek kiválogatására, a praeoperativ
adjuváns terápia, irradiáció megtervezésére (96, 97). Jelentősége van nem csak a
diagnosztikában, hanem a nyomonkövetésben is, a recidíváló, pl. rectum-tumorok
esetében. A lokális recidíva kimutatásán túl a 3-dimenziós reconstructio segítségével a
transmuralis terjedés, a környéki nyirokcsomók meghatározására, célzott biopsziájára is
alkalmas, adott esetben a fibrotikus benignus és a malignus elváltozás elkülönítésére.
Követéses vizsgálatban kuratív rezekció után mintegy 17%-ban észleltek perirectalis
elváltozást (98).
Az ultrahangvizsgálat létjogosultsága a praecancerosus IBD-ben sem kétséges.
Azokban az esetekben, mikor az egyéb eszközös vizsgálatok már nem segítenek, ill.
nem kivitelezhetők akár a lokalizáció, akár a beteg általános állapota miatt, az
ultrahangos vizsgálat az a választható eljárás, amely ennek megoldását hozhatja. A
bélfal megvastagodását, és elkülönítésének lehetőségeit számos szerző tanulmányozta.
Dubbins 1984-ben, Kimi 1990-ben tett kísérletet arra, hogy elkülönítse a falszerkezet
tanulmányozásával az ultrahang-kép alapján a colitis ulcerosát és a Crohn-betegséget
(99, 100).
3. Irodalmi áttekintés
23
Khaw 1991-ben specificus jelként írta le a Crohn-betegségben talált izom-réteg
megvastagodást gyulladással, oedemával és fibrosissal, mely egy tipikus képet okoz,
míg colitis ulcerosás jelként a nehezen meghatározható, inhomogen falat és lument,
szabálytalan levegőárnyékkal (a mucosa-réteg és fekély között) jellemezte (101).
Gyde és mtsai közlése szerint a bal oldali lokalizációjú betegség (colitis ulcerosa) rák-
rizikója négyszerese az átlagos populációénak (102). Az IBD rákrizikójával foglalkozó
közlemények közül Connell és mtsai 1994-es közlése alapján a tumoroknak vagy
dysplasticus elváltozásoknak legkevesebb kétharmada a rectosigmoidealis régióban
fordul elő (103). A témával azért is indokolt foglalkozni, mert köztudomású, hogy
ebben az esetben a rák diagnosztikája nehéz a tünetek hasonlósága miatt. Emellett az
IBD előfordulása növekszik, s bár csak mintegy 1%-át adják a colorectalis carcinoma
előzményének, évenkénti szaporodása a rákrizikónak kb. 0,5-1%-os növekedést mutat a
betegség fennállása során, s ez 30 év alatt 34%-ra tehető (103, 104, 105). Az általánosan
ismert hasonlóságok és különbségek közül a sporadicus colon rákot (SCC) és a
colitishez társuló colon rákot (CAC) illetően említést érdemel, hogy a SCC főleg a
protrudáló adenomatosus polypokból, míg a CAC flat dysplasiából, vagy dysplasia-
associált laesioból vagy masszából (DALM) alakul ki. SCC-ben a synchron colon rákok
előfordulása 3-5%, míg CAC-ben 12% körüli (106). A flat laesiok és submucosus
elváltozások diagnosztikájában pedig a rectalis ultrahang-vizsgálat első helyen áll. A
Crohn-betegségben fennálló stricturák miatt a betegek kb. 11%-ban a coloscopia nem
végezhető el. Ismert tény, hogy a stricturák mintegy 12%-a malignus (106, 107). A
stricturák mögötti terület ábrázolásában az ultrahang szerepe vitathatatlan. Ezen
nehézségek elhárítására indokolt az új metodikák alkalmazása, kombinálása Melville
szerint is (108).
A 3-dimenziós rectalis ultrahangvizsgálat alkalmazható a rectalis lokalizációjú IBD
diagnosztikájában, differenciálásában és szövődményeinek kimutatásában azáltal, hogy
a falvastagságot, a fal rétegződését, környezetét (fistula, abscessus, nyirokcsomó)
ábrázolja. Ezek leképezésében a módszer érzékenyebb a CT vizsgálatnál (109, 110).
Crohn-betegségben mintegy 22-54%-ban fordul elő perirectalis szövődmény, melyek
megállapítására a rectalis ultrahang-vizsgálat a legjobb diagnosztikus módszer (109,
111, 112). Segítségével lehetséges a gyulladásos elváltozás térbeli kiterjedésének
3. Irodalmi áttekintés
24
meghatározása, célzott punctios kezelése, és a sebészeti feltárás elkerülése (113). A
célzott biopsiákban találati pontossága mintegy 98% (93).
A háromdimenziós ultrahang előnye sorozatos ismételhetősége és a CT, MRI-vel
szemben a rövidebb vizsgálati idő és alacsonyabb vizsgálati költsége (94).
4. Betegek és módszerek
25
4 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK
4.1 A BETEGEK BEVÁLASZTÁSA
A vizsgálatokat előzetes informálás és beleegyezés alapján a TUKEB 167/1997-es
számú engedélyével végeztük. A vizsgálatokba a Szt. János Kórház, a Semmelweis
Egyetem I. sz. Sebészeti Klinika, az Országos Onkológiai Intézet, az ORFI
belgyógyászati és sebészeti osztálya, a B.M. Kórház IV. sz. belgyógyászati osztálya, a
Szőnyi Gyula Kórház belgyógyászati osztálya, az Uzsoki utcai Kórház sebészeti
osztálya betegeit vontuk be.
A felosztás praecancerosus, gastrointestinalis tumoros, ellenőrzésre visszahívott
(korábban már kezelt, operált tumoros), és kontroll alapján történt.
4.1.1 A RÁKMEGELŐZŐ ÁLLAPOT VIZSGÁLATA
A rákmegelőző állapotok közül a krónikus gyulladásos bélbetegséget (IBD-t)
vizsgáltuk.
Az IBD-s csoportban a szérum AGP diagnosztikai jelentőségét értékeltük. Az
endoscopos vizsgálatok és a klinikum alapján az eredményeket összevetettük.
Colitis ulcerosában a stádium-meghatározást a klinikum alapján (Truelove és Witts),
Crohn-betegségben a Crohn Aktivitási Index meghatározásával (CDAI) végeztük (114).
Elemeztük az eredmények összefüggését a lokalizációval, a betegség kiterjedésével,
aktivitásával, és a szövődményekkel. A gyulladásos bélbetegségek mintegy 25-36%-ban
fordul elő extraintestinális manifesztáció (115, 116). Vizsgáltuk, hogy mennyiben
befolyásolják a talált eltérések, valamint a szövődmények a laboratóriumi, azon belül a
szérum AGP értékét. A colitis ulcerosás csoportba 13 beteg, 8 férfi és 5 nő került, a
Crohn-beteg csoportban 2 nőbeteget vizsgáltunk. Az átlagéletkor colitis ulcerosában a
férfiaknál 51, a nőknél 37 év, átlagosan 44+11 év volt, a Crohn-csoportban 27+3 év.
Az IBD-s betegek közül rectalis ultrahangvizsgálattal a rectumot érintő idült
gyulladásos bélbetegségben szenvedők közül 24 beteget vizsgáltunk, 8 esetben kontroll
4. Betegek és módszerek
26
vizsgálat is történt. Rectoscopiát minden esetben végeztünk a 3D rectalis
ultrahangvizsgálat előtt.
Proctitis ulcerosa miatt 19 beteg, rectalis lokalizációjú Crohn-betegség miatt 5 beteg
került rectalis ultrahangvizsgálatra. A colitis ulcerosás csoportban 12 férfit és 7 nőt
(átlagos életkor 41 év), a Crohn-beteg csoportban 2 esetben kontrolláltuk a betegeket.
4.1.2 A GASTROINTESTINALIS DAGANATOS CSOPORT
A kiválasztás feltétele a tumoros csoportban a gastrointestinalis daganatos előzmény,
vagy a vizsgálat idején kimutatott igazolt daganat volt. A betegeket nem, kor, a
daganat fennállásának ideje, lokalizációja, típusa, stádiuma, metastasisok jelenléte
szerint csoportosítottuk. Ennek alapján egy beteg több csoportban is előfordulhat. Az
összes vizsgálat közül tumoros eset 61 alkalommal (28,50%), – ebből 34 (55,73%) férfi,
27 (44,27%) nő, – átlagos életkoruk: (64,3+11,2 év) került vizsgálatra. 108 kontrollra
visszahívott (előzőleg gastrointestinalis daganatos előzményű) beteg (71,50%), – ebből
60 (55,55%) férfi és 48 (44,45%) nő került vizsgálatra.A daganat lokalizációja szerint
12 féle felosztást vettünk figyelembe. Ebből a legtöbb a rectum területi daganat volt. A
daganat szövettani típusa alapján öt-féle típust, a daganat diagnózisa idején igazolt
állapot szerint 5 féle stádiumot vizsgáltunk TNM, Dukes és operábilis-inoperábilis
beosztás alapján. A tumormarkerek vizsgálatára a kontroll csoporttal együtt a CEA
esetében 211, CA 19-9= 193, CA 72-4= 186, AFP= 210, TPA= 205, az AGP= 182
alkalommal került sor. Szövettani vizsgálat 139 esetben volt. Aspiratios cytologiai
vizsgálat 22 alkalommal történt. Ultrahangvizsgálatot 127 esetben (45 esetben a
daganatos, 70 esetben az ellenőrzött betegeknél és 12 esetben a kontrolloknál)
végeztünk.
4.1.3 A KONTROLL CSOPORT
A kontroll csoportot önkéntes, nem daganatos egyének alkották alkották. Ebben a
csoportban 45 egyén került vizsgálatra, ebből 17 (38%) férfi és 28 (62%) nő, átlagos
életkoruk: 48,7+24,3 év.
4. Betegek és módszerek
27
4.2 ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK
A laboratóriumi vizsgálatok közül a tumormarker vizsgálatokat az Országos Onkológiai
Intézet BYK-BÜRO Laboratóriumában, a szabad-gyökös méréseket a Semmelweis
Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika Biokémiai Kutatólaboratóriumában végeztük.
4.2.1 A RUTIN LABORATÓRIUMI PARAMÉTEREK
VIZSGÁLATA
A rutin laboratóriumi vizsgálatokhoz éhgyomri vénás vért vettünk. A süllyedést (We)
hagyományos módon Westegreen szerint határoztuk meg, és mm/h-ban adtuk meg
(norm. értéke: 5-8 mm/h). A vérképet TOA-Sysmex 4000-es automata vérkép
analizátorral adtuk meg (norm. értéke fvs: 4-109 sejt/l, vvt: 4,5-5,512 sejt/l, TCT 150-
4509 sejt/l). A C-reaktív proteint (CRP) AG-AT-reakción alapuló Immunturbiditási
módszerrel határoztuk meg (norm. értéke: 1-5 g/l). A fibrinogént STA automata
mérővel Clauss módszere szerint mértük (norm. értéke: 2-4 g/l). A bilirubint DCA-
metodikával (NOBIS) határoztuk meg (norm. értéke 17 µmol/l-ig). A szérum vas
meghatározást a Diagnosztikum Rt. által gyártott vasferrozinos teszt alapján végeztük
(norm. értéke 12-18 µmol/l). A húgysav mérésére enzimatikus, kolorimetriás módszert
használtunk (REANAL termék), (norm. értéke: 140-420 µmol/l). Az
enzimdiagnosztikára a REANAL diagnosztikai reagens készletét alkalmaztuk az AST
és az ALT esetén az IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) módszert,
míg a tejsav-dehidrogenáz (LDH) meghatározáshoz az optimalizált UV kinetikus
módszert. Az AST (norm. értéke: 3-37 U/l), az ALT (norm. érték: 3-40 U/l), az LDH
(norm. érték: 240-490 U/l), a GGT meghatározást a NOBIS reagens-készlete alapján a
Szász-metodika szerint végeztük (norm. értéke: 7-32U/l). A fehérjék elektroforetikus
meghatározását „SEBIA” KIT felhasználásával végeztük (norm.érték: Albumin: 52-65,
alfa1 - globulin: 2-4,5, alfa2 - globulin: 11-15, beta -globulin: 6-13, gamma-globulin: 10-
19 %). A denzitometrálás DVSE denzitométerben történt.
4. Betegek és módszerek
28
4.2.2 TUMORMARKEREK MEGHATÁROZÁSA
A tumormarkerek meghatározása luminescens immunkémiai módszerekkel történt. A
KIT-eket a BYK BURO magyarországi képviselete szolgáltatta. A méréshez LIA-mat
300 automata analizátort alkalmaztunk (gyártó: BYK SANGTEC DIAGNOSTICA,
Németország). Valamennyi mérés kontroll méréssel volt validálva.
A CEA (karcinoembrionális antigén) mérése LIA-mAT CEA KIT-tel szérumból és
plazmából történt immunoluminometriás meghatározásához kifejlesztett teszt
alkalmazásával. Ehhez 50µl standard, kontroll vagy betegmintát pipettáztunk a tesztcső
aljára, 150 µl anti-CEA tracer konjugátumot adtunk hozzá, összeráztuk. 4 óráig,
inkubáltuk szobahőmérsékleten, majd ezt követően a felülúszót leszívtuk és 4x2 ml
desztillált vízzel vagy NaCl oldattal mostuk. A mérést luminométerben, 5 sec mérési
idő alatt végeztük. Detektálási határ: 0,5 ng/ml.
Referencia tartomány 95%-ban egészséges egyéneknél 3,5 ng/ml alatt van.
Normál értékek: CEA: 0-4 ng/ml.
A CA 19-9 detektálása a LIA-mAT CA 19-9 KIT-tel szérumból és plazmából
immunoluminometriás meghatározással történt. Ennek során 200 µl mérési oldatot,
puffert pipettáztunk a tesztcső aljára, 100 µl standard, kontroll vagy betegminta
hozzáadása és összerázás következett. Inkubáltuk, majd 2 órát rázattuk
szobahőmérsékleten, majd leszívtuk. Mostuk 3x2 ml 0,9 %-os NaCl oldattal. 300 µl
anti-CA 19-9 tracer konjugátum hozzáadásával, ismét inkubáltuk, 1 óra rázás után
szobahőmérsékleten és ismételt leszívás következett. Az újbóli mosást 3x2 ml 0,9 %-os
NaCl oldattal, ezt követően a mérést luminométerben végeztük, a mérési idő 5 sec.
Detektálási határ: 2 U/ml alatt. Referencia tartomány: 37 U/ml alatt.
A CA 72-4 mérése LIA-mAT CA 72-4 KIT-tel szérumból és plazmából történt
immunoluminometriás meghatározással. A mérés kivitelezésére 100 µl standard,
kontrollt vagy betegmintát használtunk, melyet tesztcsövekbe pipettáztunk, majd 100 µl
anti-CA 72-4 tracer konjugátumot adtunk hozzá. Inkubáltuk és 5 óra
szobahőmérsékleten való rázatás után a felülúszót leszívtuk. A mosást 3x2 ml desztillált
vízzel, vagy 0,9 % NaCl oldattal végeztük. A méréshez luminométert alkalmaztunk, 5
sec volt a mérési idő. Detektálási határ: 0,3 U/ml alatt. Referencia tartomány: 4 U/ml.
4. Betegek és módszerek
29
Az AFP (alfa-foetoprotein) meghatározása LIA-mAT AFP KIT-tel szérumból
immunoluminometriás teszttel történt. A teszt-eljárás során 25 µl standard, kontroll
vagy betegmintát pipettáztunk a tesztcső aljára. 300 µl anti- AFP tracer konjugátum
hozzáadása után inkubálás következett. 1 órán át szobahőmérsékleten síkrázógépen
történt ráztuk, majd leszívtuk és mostuk 3x2 ml desztillált vízzel vagy 0,9 %-os NaCl
oldattal. A mérést luminométerben végeztük. A mérési idő 5 sec. Detektálási határ:
0,5U/ml. Referencia tartomány: 6 ng/ml.
A TPA (szöveti polipeptid antigén) meghatározása a LIA-mAT TPA PROLIFIGEN
KIT-tel szérumból és plazmából immunoluminometriás meghatározással történt. Az
eljáráshoz 100 µl standard vagy betegmintát mértünk a tesztcső aljára, 200 µl oldószert
adtunk hozzá és 3 óráig szobahőmérsékleten inkubáltuk, majd leszívtuk. Mosáshoz 2x2
ml NaCl oldatot használtunk. 300 µl anti-TPA tracer konjugátum hozzáadása után. A
mintákat inkubáltuk 2 óra rázatással szobahőmérsékleten. A leszívás után 2x2 ml mosó
oldattal történt a lemosás. A mérést luminométerrel végeztük. A mérési idő 5 sec.
Detektálási határ 2 U/l alatt. Referencia tartomány: az egészséges személyek 95%-nál
megfigyelt TPA koncentrációk 95 ng/ml alatt vannak.
A szérum alfa-1-savanyú glycoproteint (AGP), Kremmer és mtsai által kifejlesztett
ioncserélő kromatográfiával, mikro-módszerrel mértük (124). A mérés során 400 µl
alvadásgátló nélkül nyert szérumból nem elegyedő fázisú oldószeres extrakciót
(mintaelőkészítést) követően a szérum AGP tartalom elválasztása FPLC (Pharmacia)
rendszerrel Fractogel EMD TMAE-650 (Merck Dtch.) oszlopon (5 x 0,5 cm) 25 mmol
bis-tris- propán pufferrel, lineáris pH(7,5 - 9,5) és NaCl gradiens (0 - 350mM) elúcióval
történt. Detektálás 280 nm. A módszer kalibrálására tisztított humán szérum AGP-t
(Sigma) alkalmaztunk. A szérum (AGP) szintje 30-80 mg/dl.
Az 5-hydroxyindolecetsav (5-HIAA) meghatározását 24 órán át gyűjtött vizeletből
kromatográfiás, spektrofotometriás módszerrel a BIOSYSTEM S.A. alapján végeztük
el. Normál értéke 10,4 – 46,8 µmol/24 h alatt.
4. Betegek és módszerek
30
4.2.3 SZABAD-GYÖKÖS VIZSGÁLATOK
A mérésekhez éhgyomorra vett citrátos vért használtunk. A vizsgált minta szabad gyök
–antioxidáns egyensúlyát jellemző össz-scavenger kapacitást (TSC), melyet a
kemilumineszcens fényintenzitással mértünk (KFI), RLU%-ban (Relative Light Unit
%) adtuk meg. A kemilumineszcenciás méréseket LUMAT LB 9501 luminométerrel
végeztük Blázovics és mtsai módszere alapján (118). Berthold által kifejlesztett
fotonszámláló készülék szenzitivitási határa 0,1pg. A detector 20 ns alatt mér, 360-
620nm mérési határon belül. A beütésszámot a műszerbe épített computer RLU-ban
adja meg. A kemilumineszcenciás mérésnél luminolt alkalmaztunk, amely H2O2
jelenlétében lúgos pH-n lumineszcens fényt bocsát ki. A luminolt mikroperoxidáz
jelentétében az oxidálószerből képződő oxigén vagy OH• szabad gyökök peroxiddá
oxidálják, és ennek bomlása közben (a gerjesztett állapotból az alacsonyabb
energiaszinthez való átmenet közben az energia egy része fénykvantum alakában
emittálódik - bekövetkező stabilizáció során megy végbe a fénykibocsátás. A készülék
ezt a fényintenzitást méri. A csak oldószert tartalmazó standard oldat fényintenzitása
100%. Szabadgyökfogó vegyület jelenlétében a fényintenzitás csökken, melyet a
standard oldat %-ában megadva kapjuk a relatív fényintenzitás %-ot (RLU%). A TSC
(total scavenger kapacitás) a vizsgált minta gyökfogó tulajdonsága a standard háttérfény
intenzitás %-ban (RLU%) megadott fényintenzitás változás.
A mérésnél a H2O2-ot (104 hígítás), a luminolt (0,7 mmol/l) és Na2CO3-ot és
mikroperoxidázt befecskendeztük a mérőedénybe különböző koncentrációban, 300-300
µl térfogatban. A fényjeleket beütésszám formájában mértük a luminométerben. A
luminolt, H2O2 -t, a mikroperoxidázt a „Sigma”-tól (St. Louis), a többi, fel nem sorolt
reagenst a „Reanal”-tól szereztük be.
4. Betegek és módszerek
31
4.2.4 CITOLÓGIAI ÉS SZÖVETTANI VIZSGÁLÓ MÓDSZEREK
Az aspirációs citológia mint praeoperatív onkológiai diagnosztikus módszer elsőként
felszínközeli, bőr alatti terimék gyors diagnózisának segítségére szolgált. A gyomorrák
diagnosztikájában a cytologia alkalmazhatóságára már a múlt század közepén Brinton
és Beale felhívta a figyelmet, de az eljárás közel 100 év elteltével Papanicolaou által
vált igazán ismertté (121). Hazánkban Simon, Bajtai és Figus vizsgálta a módszert (122,
123,130).
A szövettani mintavételhez vett biopsiás anyagot 5% formalinban fixáltuk, majd rutin
haematoxylin-eosin festést végeztünk. A carcinoid tumor kimutatására a rutin
hisztokémiai festést követően speciális immunhisztokémiai módszerek jönnek szóba.
Chromoganin-ellenes ellenanyagok kimutatására (neuron-specifikus enoláz módszert)
alkalmaztuk (125, 126).
4. Betegek és módszerek
32
4.2.5 ULTRAHANGOS VIZSGÁLÓ MÓDSZEREK
4.2.5.1 Kétdimenziós (2D) hasi ultrahangvizsgálat
A kétdimenziós hasi ultrahangvizsgálatokat éhgyomorra végeztük. A vizsgálathoz Kretz
Voluson 530 típusú készüléket (gyártó: Kretz Technic, Ausztria) és 2 D-s 3,5 MHz-es
konvex hasi fejet használtunk. A vizsgálatokat esetenként color és 2 D Doppler-
vizsgálattal alkalmaztuk, így triplex vizsgálattá egészült ki a módszer (szimultán színes
és kétdimenziós mintavétel). A beteg jó kooperációja (mozdulatlanság, lélegzet-
visszatartás) szükséges ehhez a vizsgálathoz is.
4.2.5.2 Háromdimenziós (3D) hasi ultrahangvizsgálat
A vizsgálatokat éhgyomorra végeztük. Kretz Voluson 530 típusú ultrahang-készüléket
és háromdimenziós konvex 5 MHz-es hasi fejet alkalmaztunk. A vizsgálat előtt minden
esetben 2 D-s scannelés történt, és a célzott területet ezt követően 3 D-s transducerrel
vizsgáltuk. Először a 3 D-fejjel hagyományos scannelést végzünk, majd optimális kép
esetén működésbe hozzuk a 3 D felvételi módot, eközben a transducert fixáljuk. Ehhez
a beteg jó kooperációs készsége szükséges. A monitoron a metszeti képek jelennek
meg, melyek tartalmazzák valamennyi információt a 3 D képhez. A 3 D rekonstrukciós
módot aktiválva jelenik meg a térhatású kép a vizsgált szervről. A háromdimenziós
ultrahangkészülék alkalmas a térbeli megjelenítésre, melyet egy microprocessor-
computer rendszer, ultrahang-video-jel digitalizáló rendszer, egy magas felbontású
monitor és a 3 D transducer tesz lehetővé.
4.2.5.3 Háromdimenziós (3D) rectalis ultrahangvizsgálat
Kretz Voluson 530 típusú készüléket, 7,5 MHz-es háromdimenziós rectalis
vizsgálófejet alkalmaztunk. A rectoscopiához szokásos módon történő előkészítést
követően végeztük, bal oldalfekvésben, 90°-ban felhúzott lábbal fekvő betegen a
vizsgálatot, amelyet minden esetben rectalis digitalis és endoscopos vizsgálat előzött
meg. Ez azért fontos, mert az eszközt ”vakon” vezetjük a rectumba. A vizsgálathoz a
transducert körülvevő, akusztikus ablakként szolgáló folyadék (víz-tartalmú) ballon
szükséges, melyet bevezetés után az erre szolgáló nyíláson keresztül feltöltünk. Fontos,
4. Betegek és módszerek
33
hogy a ballont légtelenítsük, mivel a gázárnyék zavaró tényező. Az 5-rétegű rectumfal
pontosan ábrázolható ultrahanggal. Az ép rectum-fal rectalis ultrahang-képe a
következő: első réteg a transducerhez legközelebbi, echodenz, a gumiballon és a
rectumfal határfelülete. A második réteg echoszegény, a mucosát ábrázolja. A harmadik
réteg a submucosa, echodenz. A negyedik réteg az echoszegény, muscularis propria. Az
ötödik réteg az echodús, a rectum anatómiai viszonyai miatt a muscularis propria és a
perirectalis zsír határfelülete. Az első és ötödik réteg nem anatómiai réteg, hanem csak
határfelület, eltérően a többitől.
4. Betegek és módszerek
34
4.2.6 STATISZTIKAI MÓDSZEREK
Statisztikai analízis
Az analízis során szignifikáns értéknek a p<0.05 érték minősült. Az adatok feldolgozása
az alábbi lépésekben történt.
I. Adatrögzítés
A mérési és diagnosztikai adatok Excel program felhasználásával kerültek rögzítésre az
adatlapok ellenőrzése után. A rögzített adatok újbóli ellenőrzés és a beviteli hibák
javítása után véglegesítődtek. A kontrollált állomány képezte a statisztikai analízis
adatbázisát.
II. Az analízis lépései
a. Minden rögzített paraméterre elkészült az adatok leíró statisztikai adatsora.
Folytonos adatok esetén vizsgáltuk az adatok átlagát (95%-os konfidencia-
intervallumát), varianciáját, szórását, a normalitás mutatóit (skewness és kurtosis) a
range-t. Diszkrét adatok esetén a mediánt, a minimumot, maximumot.
b. A szabad gyökök, tumor markerek vizsgálatát a daganatos-kontroll csoportok
közötti összehasonlításban (nem, szövet, daganattípus, diagnosztikai eljárások,
stádium, laborparaméterek normalitás tartományai) értékeltük kétmintás t-teszt
segítségével. Ahol a változókra a normalitás (a Shapiro-Wilk’s teszt szignifikáns
értéket adott) vagy a csoportok közötti homogenitás (Leven’s teszt) nem teljesült,
ott a Mann-Whitney U teszt került alkalmazásra.
c. Diszkrét adatok összefüggéseinek vizsgálatára kontingencia táblákat használtunk a
Pearson-féle χ2 és a Fisher-féle egzakt tesztek felhasználásával. Szintén
kontingencia táblákkal vizsgáltuk az egyes markerek kapcsolatait is.
4. Betegek és módszerek
35
d. ANOVA módszerrel vizsgáltuk a szabad gyökök, tumormarkerek szintjeit a
daganat tulajdonsága, a daganatos, az ellenőrzött és a kontroll csoport között. Post-
hoc tesztnek a Tukey-féle eljárást alkalmaztuk.
III. Felhasznált programcsomag
Az adatok analízise a Statistica TM 4.5 for Windows program felhasználásával történt.
(Stat SoftR , Inc., Tulsa USA) (125, 126).
5. Eredmények
36
5 EREDMÉNYEK
5.1 A RUTIN LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK
EREDMÉNYEI
A betegek vizsgálatát rutin laboratóriumi mérésekkel kezdjük A betegek ellenőrzésénél
általában ez az első lépés, hogy a beteg általános állapotát tükröző képet kapjunk.
Másrészt olyan megbetegedéseket szűrhetünk ki, melyek a vizsgálati eredményeket
jelentősen befolyásolhatják (pl. biliaris obstrukció, veseelégtelenség, stb.).
1. táblázat:
A rectumdaganatos betegek és a kontroll csoport
rutin laboratóriumi eredményei
Rutin Daganatos Kontroll
Laboratóriumi vizsgálatok N (átlag±szórás) N (átlag±szórás) p#
We 33 32,85±29,28 42 21,97±17,58 0,3942
fvs 27 7,10±2,66 25 7,03±2,20 0,8375
Vvt 34 4,26±0,49 25 4,54±0,47 0,1472
SeBi 27 9,67±3,04 42 12,35±5,94 0,1176
Alb. 20 44,28±4,37 42 49,07±3,37 0,0009∗
SeFe 28 13,00±6,59 41 17,09±7,22 0,1198
Urat 27 290,85±89,42 42 228,64±66,36 0,0765
SAST 26 19,14±5,94 42 22,71±9,39 0,1236
SALT 24 15,04±5,69 42 19,14±9,79 0,1399
LDH 23 363,00±28,84 35 388,40±51,36 0,4561
GGT 28 71,13±85,06 42 35,86±53,63 0,2087 Szignifikancia : ∗ p<0,05 #: Mann-Whitney U teszt
A rutin laboratóriumi eredmények a daganatos és a kontroll csoport között a szérum-
albumin-szint kivételével (daganatos csoportban csökkent), nem mutattak szignifikáns
eltérést.
5. Eredmények
37
5.2 A TUMORMARKER VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI
Az alábbiakban a tumormarkerek összefüggését vizsgáljuk a daganat lokalizációjával,
stádiumával. Megvizsgáltuk az előforduló szövettani típusokat, és azt, hogy a metastasis
jelenlétét hogyan tükrözik a keringő markerek. A vizsgálatot az ellenőrzött betegekre is
kiterjesztettük.
5.2.1 A TUMORMARKEREK ÖSSZEFÜGGÉSE A DAGANAT
LOKALIZÁCIÓJÁVAL
A 1. és a 2. táblázatban a lokalizációkkal összefüggésben elemeztük a markerértékek
alakulását daganatos és ellenőrzött betegekben.
Az alábbi táblazatban (2. táblázat) a gastrointestinalis tumorokat a legnagyobb
esetszámmal előforduló rectum és colon tumorok szerint csoportosítottuk. A többi
gastrointestinalis daganatot összevontuk a lényegesen kisebb esetszám miatt.
2. táblázat:
A tumormarkerek statisztikai értékei és a gastrointestinalis daganat lokalizációja lokalizáció AGP CEA CA19-9 CA72-4 AFP TPA
(mg/dl) (ng/ml) (U/ml) (U/ml) (ng/ml) (ng/ml) (átlag+szórás)
rectum 108,50+42,53 88,77+219,13 15,09+11,87 6,15+7,23 5,51+7,47 115,82+82,81N 16 17 12 17 17 17
p(r vs. c) 0,000255* 0,000613* 0,037282* 0,037595* 0,029894* 0,000203 sigma colon. 99,63+48,32 7,70+15,46 10,78+9,98 8,28+13,11 5,97+5,59 196+281,12
N 19 20 17 19 20 20 p(sc vs. c) 0,013060* 0,009329* 0,397795 0,002328* 0,011028* 0,002596*
egyéb tumorok
89,82+42,34 7,85+16,71 18,64+21,41 7,08+8,65 3,11+1,47 110,09+89,68
N 17 17 15 17 16 17 átlag: 99,15+44,44 33,27+126,91 14,64+15,29 7,21+9,97 4,96+5,55 144+185,75
K: 63,79+26,83 1,22+1,97 8,77+10,81 2,25+1,37 2,94+2,42 51,71+43,35 N 24 44 41 23 44 43
N=esetszám, egyéb tumor=egyéb lokalizációjú gastrointestinális tumor, r=rectum, sc=sigma colon, K=kontroll
szignifikancia: *p<0.05, Mann -Whitney U test
5. Eredmények
38
A második táblázatban a tumormarkereket a daganatok lokalizációjával összevetve
kitűnik, hogy a CEA a rectum kiindulású tumorokban magasabb az egyéb
lokalizációjúak marker-értékének.
A kontrollhoz viszonyítva szignifikáns eltérést a rectum területi daganatokban a
markerek között minden esetben találtunk, azonban lényeges eltérést az AGP, CEA és a
TPA esetében kaptuk.
Az egyéb tumorok közül a CEA még a hepatocellularis cc. esetében mutatott magasabb
értéket (35,86+48,27 értékkel). Az AGP magas volt pancreas és oesophagus tumorban,
a TPA emelkedett értéket mutatott pancreas, ventricularis és oesophagus-tumorban.
Normal tartományban volt a CA 72-4 gyomortumorban (4 esetből: CA 72-4: 2,15+1,89
U/ml), és szintén normal értéket mutatott az AFP a hepatocellularis carcinomában (két
esetben AFP: 3,53+0,02 ng/ml). A CA 19-9 pancreastumorban normal értéket adott.
Vizsgálatunk jól tükrözi a demográfiai adatok tényét, a gastrointestinalis daganatok
kiindulásaként előforduló colorectalis tumorok halmozódását (a betegek beválasztása
random módon történt a tumorokra vonatkozóan). (Alacsony markerértékeket kaptunk
Crohn-betegségben és szintén alacsony értéket észleltünk a vékonybélkiindulású, és
májmetastasist adó carcinoid tumorban.)
Az ellenőrzött betegek és a tumormarkerek statisztikai értékeit a korábbi lokalizációval
vetettük össze (3. táblázat). A tumormarkerek szintjét elemeztük az ellenőrzésre
visszahívott gastrointestinalis tumoros csoportban, figyelembe véve a korábbi
lokalizációt. Azt vizsgáltuk, hogy a daganatos előzmény ismeretében a markerek értéke
mit mutat az ellenőrzés alkalmával.
5. Eredmények
39
3. táblázat:
Tumormarkerek értékei az ellenőrzőtt csoportban a korábbi
tumorlokalizáció alapján
lokalizáció
AGP CEA CA19-9 CA72-4 AFP TPA
(mg/dl) (ng/ml) (U/ml) (U/ml) (ng/ml) (ng/ml)
(átlag+szórás)
rectum 75,78±34,79 9,49±30,79 11,74±11,83 6,19±10,43 4,11±5,11 110,14±255,7
N 41 44 42 44 44 44
p(r vs. c) 0,191921 0,000075* 0,102074 0,002969* 0,091853 0,064830
sigma colon. 70,09±23,82 2,55±4,33 6,98±5,76 3,32±2,39 4,01±2,77 65,02±28,63
N 31 31 31 31 31 31
p(sc vs. c) 0,304545 0,005070* 0,737258 0,175202 0,050220 0,002366*
egyéb tumor 87,36±44,28 5,26±7,35 20,08±17,13 9,96±22,35 5,00±5,11 111,85±105,59
N 11 11 9 11 11 10
K 63,79±26,83 1,22±1,97 8,77±10,81 2,25±1,37 2,94±2,42 51,71±43,35
N: 24 44 41 23 44 43
p(r vs. c) 0,002464* 0,330464 0,200700 1,987166 1,376313 0,016545*
N=esetszám, egyéb tumor=egyéb lokalizációjú gastrointestinális tumor, r=rectum, sc=sigma colon, K=kontroll
szignifikancia: *p<0.05, Mann -Whitney U test
Látható a táblázatban (3.sz. táblázat), hogy a korábban rectum-tumoros betegekben több
markerben találtunk emelkedett értéket (CEA, CA72-4, TPA). A korábban sigma-colon
területi daganatokban emelkedést nem figyeltünk meg.
Amennyiben a kontrollhoz viszonyítottuk az értékeket, a rectum csoportban
szignifikáns különbség mutatkozott a CEA és a CA72-4 összehasonlítása során. A
sigma-colon csoport eredményeiben a CEA és a TPA szintek mutattak szignifikáns
5. Eredmények
40
eltérést a kontrollhoz. Ha a két csoportot (rectum, sigma-colon) hasonlítjuk össze, az
AGP és a TPA szintekben mutatkozik szignifikáns eltérés.
Az egyéb ellenőrzött tumorokra is a CEA, a CA72-4 és a TPA-emelkedés volt jellemző.
5.2.2 A TUMORMARKEREK ÉS A STÁDIUMOK
ÖSSZEFÜGGÉSE GASTROINTESTINALIS
DAGANATOKBAN
Az álábbiakban (4. és 5. táblázat) a gastrointestinalis tumorok markerértékeit
hasonlítottuk össze a rendelkezésre álló stádiumokban. Azt vizsgáltuk, hogy a daganat
kiterjedésével a markerek milyen arányban változnak, egyes markerszintekből
következtethetünk-e a daganat operabilitására.
4. táblázat:
A tumormarkerek és a Dukes-stádiummal összefüggésben vizsgálva
stádium AGP CEA CA19-9 CA72-4 AFP TPA
(mg/dl) (ng/ml) (U/ml) (U/ml) (ng/ml) (ng/ml)
Dukes A. 98,0+28,38 0,63+0,09 2,65+3,16 3,95+2,69 5,45+1,42 71,75+49,24
N 21 21 21 21 21 21
Dukes B 84,5+35,97 81+0,07 4,98+5,26 3,66+1,67 6,23+4,53 70,18+47,05
N 59 59 59 59 59 59
Dukes C 76,33+22,59 131,13+118,61 18,12+14,12 21,72+31,58 4,47+1,96 381,50+116,82
N 34 34 34 34 34 34
Stádiumok: :Dukes A, B, C
N: esetszám, szignifikancia:*p<0,05
Az 4. táblázatban a gastrointestinalis tumorok Dukes besorolása látható mely alapján
megállapíthatjuk, hogy a Dukes C típusú daganatban a TPA volt emelkedett, míg a
Dukes B-ben CEA-t találtuk magasnak. Egyéb szignifikáns emelkedést nem találtunk a
5. Eredmények
41
többi stádiumban, azonban a kis esetszámot figyelembe kell venni. A TNM beosztásban
az újonnan felfedezett daganatokban 1-1 eset fordult elő, ezekben is az előrehaladott,
metastatizáló esetekben magasabb értékeket mértünk. Az eltérés a TPA és az AGP
szintekben volt jelentős.
Grade szerint eltérést nem tudtunk kimutatni, ezért ezeket nem tüntettük fel.
A gastrointestinalis daganatok tumormarker szintjét vizsgáltuk elkülönítve az operábilis
és inoperábilis eseteket. Az eredményeket ábrán (5. táblázat) és ábrán (1. ábra) tüntettük
föl.
5. táblázat:
A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis
tumorokban
TUMORMARKEREK
AGP CEA CA19-9 CA72-4 AFP TPA
(mg/dl) (ng/ml) (U/ml) (U/ml) (ng/ml) (ng/ml)
(átlag+szórás)
Operábilis:
91,56+ 38,29 25,17+117,18 10,58+9,27 6,64+10,01 5,06+5,41 118,37+155,47
NO 44 46 41 46 46 46
Inoperábilis:
128,46+47,62 54,64+134,16 25,12+24,62 9,06+9,76 4,70+6,23 227,32+244,39
NIO 15 15 10 14 14 15
P 0,005∗ 0,006∗ 0,031∗ n.s. n.s. 0,003∗
5. Eredmények
42
A jelőlések az 5. táblázatra és az 1. ábrara vonatkoznak:
stádium: operábilis, inoperábilis; N: esetszám NO=esetszám az operábilis,
NIO=esetszám az inoperábilis tumorokban; Szignifikancia: *p< 0,05
1. ábra
A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis
tumorokban
050
100150200250
Átla
gok
AGP(mg/dl)
CEA(ng/ml)
TPA(ng/ml)
Tumormarkerek
operábilis
inoperábilis
Az 5. számú táblázatban és az 1. számú ábrán a gastrointestinális daganatokat operábilis
és inoperábilis stádiumra osztottuk fel. Ennek alapján az egyes markerek között - két
stádiumot összevetve, az AGP, a CEA és a TPA mutatott szignifikáns eltérést. A
stádiumok közül a tumormarkerekkel összefüggésbe hozható jelentős emelkedések
minden marker-csoportban az inoperábilis stádiumú daganatok között volt kimutatható.
5. Eredmények
43
5.2.3 A TUMORMARKEREK ALAKULÁSA A
GASTROINTESTINALIS DAGANATOK SZÖVETTANA
ALAPJÁN
A tumormarkerek szintjét elemeztük a gastrointestinalis daganatokban talált szövettani
csoportokban. A legnagyobb esetszámot adenocarcinomában tapasztaltuk.
A daganatokat szövettani típus szerint osztályozva, adenocarcinomában jelentős
emelkedést találtunk több marker vizsgálata alapján. A legnagyobb esetszámmal
előforduló adenocarcinomában az AGP:105,62+45,04 (N:45), CEA: 41,36+139,90
(N:47), CA72-4: 8,25+10,84 (N:46), és a TPA: 167,83+209,73 (N:47) is kóros értéket
mutatott. A CEA, CA 19-9 és a TPA többféle szövettani típusban mutatott emelkedett
értéket. Hepatocellularis carcinomában a CEA: 70,00, a CA 19-9: 43,28, a TPA:
121,30, anaplasticus carcinomában a CA 19-9: 84,66, a TPA: 121,79 értéket adott egy-
egy beteg esetében. A kezelés alatt álló carcinoid tumorban és a többi vizsgált
szövettani típusban eltérő értéket nem találtunk, ezért ezeket nem tüntettük fel.
5.2.4 A TUMORMARKEREK ÉS AZ AKUTFÁZIS FEHÉRJE
(AGP) ÖSSZEFÜGGÉSEI
A tumormarkerekkel együtt értékeltük a szérum alfa-1-savanyú glycoprotein szintjét a
gastrointestinalis daganatokban (2. és 3. ábra). Azt vizsgáltuk, hogy az akutfázis fehérje
milyen értékkel bír a gastrointestinalis tumorok diagnosztikájában. Kiegészítve az
egyéb markerekkel, alkalmas-e a folyamat jellemzésére.
5. Eredmények
44
2. ábra
Szintfelmérő ábra a Se AGP függvényében a gastrointestinalis daganatok esetében
0
20
40
60
80
100
120
Tum
orm
arke
r ér
téke
k
CEA(ng/ml)
CA72-4*(U/ml)
TPA(ng/ml)
AGP normálisAGP magas
Esetszám: N: 59=CEA, TPA, N:50=:CA19-9, N:58=CA72-4, AFP
∗szignifikáns eltérés a Se AGP-vel p<0,05
Vizsgáltuk a Se AGP szintjét, összevetve a többi marker alakulásával a
gastrointestinalis daganatokban. A 2. sz. ábraán az figyelhető meg, hogy az AGP
normál tartományban lévő értéke esetén a CEA emelkedésén kívül
(CEA:értéke:60,15+207,76), az egyéb markerek nem jeleznek. Amennyiben az AGP a
normál értéket meghaladja, 59 esetből 38 (64,4%) esetben észleltünk CEA emelkedést
(CEA értéke:29,45+89,90). A CA72-4 ebben az esetben - ha az AGP emelkedett- 58
esetből 37-ben (63,7%) mutatott magas értéket (CA72-4: 9,86+11,85). A TPA értéke az
AGP-szint emelkedésnél 103,47+221,49 volt. Egyéb markerek normál tartományon
belül voltak.
5. Eredmények
45
3. ábra
Szintfelmérő ábra a Se AGP és az egyéb markerek között, ellenőrzött
betegekben
0
50
100
150
200
Tum
orm
arke
r ér
ték
CEA(ng/ml)
CA72-4(U/ml)
TPA*(ng/ml)
AGPnormális
AGPmagas
Esetszám: CEA, CA72-4, AFP N=98
TPA N=96
CA 19-9 N=93
szignifikáns a Se AGP-vel *p<0.05
A 3. sz. ábra a Se AGP szintjét az ellenőrzött betegekben összevetve az egyéb markerek
alakulásával, jelentős emelkedést észleltünk a TPA-szintekben az AGP-értékek
emelkedése esetén 96 esetből 30 esetben (31,25%), itt a TPA* átlagos értéke
176,77+365,72. Mérsékelt emelkedést találtunk a CEA (átl. értéke:10,36+33,25), és a
CA72-4 szintekben (átl. értéke: 6,32+9,91), mindkettőnél 90 beteg közül 30 alkalommal
(33,64%). Az ellenőrzött betegekben az AGP szintjei az egyéb markerekkel nem
mutattak összefüggést.
5. Eredmények
46
5.2.5 A TUMORMARKEREK EGYÜTTES VIZSGÁLATA
GASTROINTESTINALIS TUMOROS ÉS ELLENŐRZÖTT
BETEGEKBEN – A METASTASISOK ILL. RECIDÍVA
JELZÉSÉRE
A gastrointestinális daganatok jellemzésében az egyik legfontosabb kérdés a
metastasisok igazolása, mely a beteg további sorsát döntően meghatározza. Ennek
jelzésére vizsgálatainkban a tumormerkerek összehasonlító elemzését végeztük. A
markerek együttes százalékos előfordulását vizsgáltuk daganatos betegekben a
metastasisra, az ellenőrzött betegekben recidívára vonatkozóan (4. és 5. ábra).
Gastrointestinalis tumorban a markerek metastasist mutató értékét vizsgáltuk (4. ábra).
4. ábra
A tumormarkerek alakulása gastrointestinalis daganatokban a
metastasis alapján
0
50
100
150
200
Tum
orm
arke
r ér
téke
k
Metastasis* van Metastasis nincs
AGP(mg/dl)
CEA(ng/ml)
CA72-4(U/ml)
TPA(ng/ml)
Esetszám:Metastasis esetén (Met. van) AGP,CEA,TPA :N=29 Metastasis hiányában (Met. nincs) N=32 szignifikancia:* p< 0,05 statisztika: a csoportok jellemzésére a leíró, összehasonlítására a Mann-Whitney U tesztet alkalmaztuk
5. Eredmények
47
A gastrointestinalis daganatokban metastasis jelenléte esetén (4. ábra), több marker
adott emelkedett értéket: AGP: 113,48+44,61, CEA:45,16+145,57, CA 72-4: 8,82+8,56,
TPA: 199,64+212,23 (l.: 4. ábra). A nem metastatisáló újonnan diagnosztizált
daganatoknál csak a CEA esetében kaptunk értékelhetően magas eredményt (CEA:
20,86+94,34). A két csoport között a metastatizáló csoport adatai minden markernél
szignifikáns eltérést adtak a nem áttétes daganatokhoz képest. A két csoport közötti
szignifikancia-értékek: AGP *p:0,02, CEA *p:0,06, CA72-4 *p: 0,01, TPA *p: 0,02. A
CA 19-9 és az AFP között is szignifikáns értéket találtunk a csoportokban, azonban itt
normál értékeket mértünk.
A markerek mutiparametrikus vizsgálatában a kombinációk megválasztása fontos
kérdés. Annak eldöntésére, hogy milyen kombinációknak van értéke a recidív daganat
jelzésében, végeztük az alábbi összehasonlítást (l.: az 5. sz. ábra).
5. ábra
A tumormarkerek alakulása (együttes százalékos előfordulása)
ellenőrzött betegekben a recidíva alapján
0
10
20
30
40
50
60
%
Tumor + Metastasis Recidíva
Betegek
AGP+CEA
AGP+TPA
AGP+CA72-4
TPA+CEA
TPA+CA72-4
CEA+CA72-4
csoportok: tumormarker (%-ban megadva az együttes előfordulás), tumoros
csoport metastasissal (Tu.+Met.), ellenőrzésre hívott csoport
/daganatos előzmény/ (Recidíva)
N: esetszám Tumoros csoport 27 fő, Ellenőrzőtt csoport 17 fő
statisztika: százalékos megoszlás
5. Eredmények
48
Az 5. sz. ábra a tumormarkerek együttes, százalékos előfordulását vizsgáltuk a
gastrointestinalis daganatos és az ellenőrzött csoportban. A vizsgálat során azt
elemeztük, hogy az ismert dagantos betegnél milyen kombináció jelzi a metastasist
legjobban, ill. az ellenőrzött csoportban milyen markerkombinációknál igazolódott
recidív tumor.
A 5. ábra elemzése során megállapíthatjuk, hogy a legmagasabb együttes előfordulás az
AGP-TPA (51,85%), AGP-CEA (44,44%), TPA-CEA (41,38%)kombinálásánál
található a daganatos csoportban. Ezekben a kapcsolatokban jelentős különbség
mutatkozik a két csoport között. Az ellenőrzött csoportban az AGP-TPA (29,41%), a
TPA-CEA (25%), ill az AGP-CEA (23,53% együttes előfordulású) kombináció mutatott
legmagasabb értékben információt a recidívára. Bizonyos párosításoknak egyáltalán
nincs jelző értéke, - mint pl. a CA 19-9 – AFP, CA 72-4 – AFP – egyik folyamatra
vonatkozóan sem.
5. Eredmények
49
5.3 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK
AKTIVITÁSÁNAK EREDMÉNYEI
GASTROINTESTINALIS DAGANATOKBAN
A gastrointestinális daganatokban a szabad gyökök szerepe igazolt. Ennek kvantitatív,
mérése kemiluminescenciás módszerrel azonban a klinikai gyakorlatban eddig nem
szerepelt. A szabad-gyökös folyamatok vizsgálatát végeztük gastrointestinalis
daganatos betegekben. Azt vizsgáltuk, hogy a szervezet szabad-gyökös kapacitása és
védekező rendszere a daganatokban (az adott lokalizációban, stádiumban és szövettani
típusban) milyen elváltozást mutat (6. táblázat és 6. ábra). Az eredmények segítenek a
terápia megtervezésében, követésében.
6. táblázat:
lokalizáció chemiluminescens intenzitás
plasma serum
(RLU%) (RLU%)
rectum 28.12±25.96 138.9±173.36
N 41 41
colon 33.12±45.39 82.06±89.49
N 31 31
kontroll 4.27±5.12 7.57±11.8
N 16 17
Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és
colon tumorokban
N=eset szám, RLU%=relative light unit %
significance: p<0.05
5. Eredmények
50
5.3.1 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA A
GASTROINTESTINALIS DAGANATOK
LOKALIZÁCIÓJÁVAL ÖSSZEFÜGGÉSBEN
6. ábra
A szabad-gyökös folyamatok intenzitása a rectum és a colon
lokalizációjú daganatokban
020406080
100120140
RL
U%
Rectum* Colon* Kontroll
Betegek
PL KFI(RLU%)
Se KFI(RLU%)
Esetszám: Rectum N=41
Colon N=31
Kontroll N=17
PL KFI: plazma kemiluminescens fény intenzitás
Se KFI: szérum kemiluminescens fény intenzitás
RLU%: relative light unit %
Szignifikancia: p*< 0,05
A 6. ábrán a gastrointestinalis daganatok közül a legnagyobb esetszámmal előforduló
rectum és colon lokalizációt vizsgáltuk. A feltüntetett lokalizációkban, daganatos
5. Eredmények
51
betegekben, mind a plazma TSC (rectum: 28,12+25,96, colon: 33,12+45,39), mind a
szérum TSC-érték (rectum:138,90+173,36, colon: 82,06+89,49) károsodott szabad-
gyök státust tükröző RLU% eltérő értéket adott a kontrollhoz viszonyítva. Kontroll PL
KFI:4,27+5,12, Se KFI:7,57+11,80). Az SH-csoportokban a daganatos betegekben sem
a plazma és a szérum RLU% értékei között, sem a lokalizációban nem látható eltérés,
ezért ezt nem tüntettük fel (PL SH:0,28+0,05, Se SH: 0,32+0,05). Itt a kontroll értékek:
PL SH:0,32+0,07, Se SH: 0,38+0,21. A vizsgálat alapján azt állapíthatjuk meg, hogy a
szabad-gyökös eredmények a gastrointestinalis daganatok esetében a total scavenger
kapacitás károsodását jelző értéket mutatnak.
5. Eredmények
52
5.3.2 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA
STÁDIUMOK SZERINT GASTROINTESTINALIS
TUMOROKBAN
A 7. sz. ábrán gastroinestinalis daganatok rendelkezésünkre álló stádiumai alapján
vizsgáltuk a szabad-gyökös folyamatokat.
7. ábra:
A plazma és a szérum kemiluminescens fényintenzitás (KFI) értékei a
gastrointestinalis daganatok stádiuma alapján
0102030405060708090
RL
U%
Dukes A Dukes B Dukes C Kontroll
Betegek
PL KFI(RLU%)
Se KFI(RLU%)
Esetszám: Daganatos N=31 Dukes C 11; Kontroll N=17
PL KFI: plazma kemiluminescens fény intenzitás
Se KFI: szérum kemiluminescens fény intenzitás
RLU%: relative light unit %; Szignifikancia: *p< 0,05
5. Eredmények
53
A 7. sz. ábrán látható, hogy a gastrointestinalis daganatokban néztük a szabad-gyökös
folyamatok stádiumot tükröző változásait a plazma és a szérum kemiluminescens fény
intenzitás (KFI) vonatkozásában. Ebben a csoportban a leggyakoribb előfordulású
stádiumok szerepelnek (TNM stádiumban a szórványos eset-előfordulás miatt nem
történt összehasonlítás). A megoszlás alapján is látható, hogy a tumorok nagyobbrészt
inoperábilis stádiumban kerülnek felismerésre. A Duke C stádiumban a
legszembetűnőbb a csoportok közötti eltérés, a PL KFI értéke: 19,85+27,28, a Se
KFI:86,76+141,10. A Dukes B-ben PL KFI értéke: 16,84+10,88 a Se KFI 85,32+40,51,
a Dukes A-ban: PL KFI értéke: 10,27+27,28 a Se KFI 1,88+4,88, szerepel. A kontroll
csoport értékei ebben az esetben: PL KFI:4,27+5,12, Se KFI:7,5+141,10 RLU%
A szabad-SH csoport koncentrációjában jelentős eltérést nem észleltünk sem a
plazmában, sem a szérumban, az viszont kitűnt, hogy inoperábilis stádiumban az SH
értékei csökkennek: PL SH: 0,25+0,06, Se SH: 0,27+0,06 mmol/l értékre, a kontroll
eredmények: PL SH:0,32+0,07, a Se SH: 0,38+0,21.
5.3.3 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA A
PLAZMÁBAN ÉS A SZÉRUMBAN GASTROINTESTINALIS
TUMOROKBAN A SZÖVETTANI TÍPUS ALAPJÁN
A szabad-gyökös statust a kemiluminescens fényintenzitásával (KFI) jellemezve a
különböző szövettanilag igazolt gastrointestinalis daganatok esetén, kiemelkedően
eltérő értéket kaptunk egy-egy beteg esetén. Anaplasticus carcinomában: a plazmában a
KFI: 74,28 (RLU%), a szérumban a KFI: 65,73 (RLU%) és shigillocellularis
carcinomában a plazmában a KFI: 72,64, a szérumban a KFI: 393,95. Adenocarcinoma
esetében is erre jellemző, alacsony TSC–t tükröző értékeket mértünk: szérumban KFI:
22,60+35,45 (N:17), és a plazmában KFI: 70,37+85,21 (N:19).
A hepatocellularis carcinoma és a kezelt carcinoid tumor esetén jó TSC-értékre utalnak
az adatok, az esetszám azonban kicsiny ezekben a típusokban.
A szabad-SH értékek ezt a különbséget nem mutatták. Az összes szövettani típusban az
értékek hasonlóan alakulnak a plazmában és szérumban.
5. Eredmények
54
5.4 A SZABAD-GYÖKÖS FOLYAMATOK AKTIVITÁSA
ÉS A TUMORMARKEREK ÖSSZEHASONLÍTÓ
ÉRTÉKELÉSE
Az alábbi eredményekkel (l.: 8., 9. ábra) arra a kérdésre igyekeztünk választ kapni,
hogy a gastrointestinalis tumoros és az ellenőrzött csoport értékei hogyan alakulnak a
kontroll csoporthoz viszonyítva a szabad-gyökös status, és a tumormarkerek
vizsgálatakor. Mely vizsgálatok jelzik legjobban a daganat jelentkezését.
8. ábra
A szabad-gyökös paraméterek és a tumormarkerek összehasonlító
vizsgálata a kontroll csoporthoz viszonyítva gastrointestinalis
tumorban és az ellenőrzött betegekben
020406080
100120140160
Átla
gok
Daganatos* Ellenőrzőtt Kontroll
Szabadgyök-status és tumormarkerek
PLKFI
Se KFI
AGP
CEA
TPA
A 8. ábrán látható, hogy a tumorokban a PL KFI* (27,38+36,41) és a Se KFI*
(84,73+101,47) mutatott eltérő értéket a kontroll csoporthoz (PL KFI: 4,27+5,12, Se
KFI: 7,57+11,80) viszonyítva. Az ellenőrzött betegek esetében szintén az PL KFI
(24,39+45,94) és a Se KFI* (57,73+76,37) változott.
5. Eredmények
55
Statisztikailag a kontroll csoporthoz viszonyítva a daganatokban szignifikáns eltérést a
PL KFI, Se KFI, és a SeSH mutatott. A daganatos és az ellenőrzött csoport között
szignifikáns eltérés az SH csoportok mérésekor igazolódott.
A kontrollált betegekben a szabad-gyökös paraméterek közül a Se KFI bizonyult
szignifikánsnak a kontrollhoz viszonyítva.
A tumor-markerek esetében az AGP* (100,94+43,55), CEA (32,41+121,09) és a TPA*
(145,16+185,21) szintje mutatja a leginkább a tumoros folyamatot.
7. táblázat:
Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és colon tumorban a daganatos, az
ellenőrzött és a kontroll betegekben
csoportok chemiluminescens
intenzitás
tumormarker
ek
plasma serum AGP CEA TPA
(RLU%) (RLU%) (mg/dl) (mg/ml) (ng/ml)
daganatos 27.38±36.41* 84.73±101.47* 100.94±43.55* 32.41±121.09 145.16±185.21
*
N 26 27 59 61 61
ellenőrzött 24.39±45.94 57.73±76.37* 74.63±32.35 6.42±20.52 105.11±211.51
N 56 56 98 105 100
kontroll 4.27±5.12* 7.57±11.8* 64.24±26.36* 1.22±1.94 54.33±46.24*
N 16 17 25 45 44
N=esetszám, RLU%=relative light unit %
szignifikancia: *p<0.05
plasma CL int.: p(t vs. c): 0.003; p(og vs. c): 0.005
serum CL int.: p(t vs. c): 0.0001; p(og vs. c): 0.000001
Az ellenőrzött betegekben a tumormarkerekben szignifikáns eltérést nem tapasztaltunk.
A vizsgálatok eredményeit együtt értékeljük az alábbi ábrán (9. ábra). Itt összegezve
arra kerestük a választ, hogy a gastrointestinalis daganatokban a tumormarker, szabad
gyök, ill. tumormarker - szabad-gyök-status vizsgálatakor mely kombinációktól
várhatjuk a tumor igazolását.
5. Eredmények
56
9. ábra és 8. táblázat
A tumormarkerek és a szabad gyökök összefüggései gastrointestinalis
tumorokban
Spearman féle korreláció
-0,800000-0,600000-0,400000-0,2000000,0000000,2000000,4000000,6000000,8000001,000000
0 2 4 6 8 10 12
Kor
relá
ció
p
R
TM p R TM+SZGY p R
AGP+CA72-4 0,000151 0,47 AGP+PL SH 0,001080 -0,5
AGP+TPA 0,000175 0,46 AGP+Se SH 0,003918 -0,4
TPA+CEA 0,000265 0,45 TPA+PL SH 0,004490 -0,4
TPA+CA72-4 0,008277 0,33 TPA+Se SH 0,000108 -0,5
TPA+CA19-9 0,000558 0,46 PL KFI+Se KFI 0,000044 0,72
Jelölés: 1-10-ig csoportok a táblázat szerint (1. AGP+CA72-4,……10.PLKFI+SeKFI)
5. Eredmények
57
A 8. táblázaton és a hozzá tartozó ábrán (9. ábra) látható, hogy a gastrointestinális
daganatokban több helyen találtunk korrelációt a vizsgált paraméterek között (TM=
tumor markaer, SZGY= szabad gyök, p=szignifikancia, R: Spearman féle korrelációs
együttható). A tumoros csoportban korreláció az AGP és a TPA előfordulásával együtt
figyelhető meg. Ez jellemző mind a tumormarker, mind a szabad-gyökös
kombinációkban. A szabad-gyökös vizsgálatoknál főleg az SH-csoporttal történt
együttes méréstől várható a daganatok igazolása.
Az ellenőrzött csoportban szintén az AGP és a TPA meghatározásával kombinált
vizsgálatok korreláltak, itt azonban jóval kevesebb helyen volt értékelhető kapcsolat,
ezért ezt nem tüntettük fel (pl. AGP - PL SH, TPA – Se SH között).
5. Eredmények
58
5.5 A HÁROMDIMENZIÓS ULTRAHANGVIZSGÁLAT
ÉRTÉKE GASTROINTESTINALIS DAGANATOKBAN
ÉS RÁKMEGELŐZŐ ÁLLAPOTBAN
A háromdimenziós ultrahang technika alkalmazását és lehetőségeit gastrointestinalis
tumorokban és rákmegelőző állapotban vizsgáltam. A módszer a napi diagnosztikában
még nem terjedt el, ezért indokolt, hogy tanulmányozzuk, indikációit megállapítsuk.
Az alábbi esetek bemutatásával az új módszer néhány fontos aspektusát vázolom
gastrointestinalis daganatokban és rákmegelőző (rectalis lokalizációjú IBD) állapotban
(l.: 1., 2., 3., 4. kép).
A háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálat alkalmazása májtumorban
Az első képpel a májbetegek nyomonkövetésére hívom fel a figyelmet. Az utóbbi
években a hepatocellularis carcinoma incidenciája növekvő tendenciát mutat, ezért
fontos a veszélyeztetett csoportok gondozása.
A képen egy 67 éves férfibeteg szerepel, akinek anamnézisében aethylismus chronica,
fáradékonyság, jobb bordaív alatti tompa jellegű fájdalom, subfebrilitás szerepelt. A
laboratórimi vizsgálatok mérsékelt fokú májfunkciós értékek emelkedésén kívül kórosat
nem igzoltak. A Se AFP értéke is normális határon belül volt. Fizikális vizsgálattal
hepatomegaliat észleltünk.
5. Eredmények
59
1. kép Hepatocellularis carcinoma háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálata
Az 1. képen a máj háromdimenziós ultrahangvizsgálata látható. A képen a VI.
szegmentumban elhelyezkedő, echoszegény kontúrral övezett inhomogen szolid
elváltozást látjuk (nyíl), melynek mérete: 92,4x90,3x92,8 mm, volumen: 405,4ml.
A májdaganat pontos lokalizációja, mérete igazolható, a célzott májbiopsia pontosan
irányítható, a terápia megtervezhető és nyomon követhető. A beteg a tumor arteriás
kemoembolizációs terápiájában részesült, fél évig kontrolláltuk, szövődményt, panaszt
nem észleltünk. Halálát nem az alapbetegsége okozta.
5. Eredmények
60
A háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálat alkalmazása
gyomortumorban
A második képen a gastrointestinalis tumorokon belül a gyomordaganatokkal
kapcsolatos diagnosztikai lehetőségeket vizsgálom. Fontosnak tartom a
háromdimenziós hasi ultrahang alkalmazását, mert pl. esetünkben is, felvetette a
daganatot, a ventricularis eredetet. Az idős, rossz általános állapotú beteg kivizsgálása
sokszor nehézségekbe ütközik. A gyakori társbetegségek miatt az endoscopia is gyakran
megterhelő a beteg számára. Másik fő javallata a háromdimenziós
ultrahangvizsgálatnak a környezet megítélése, az operáció indikációjának felállítása, a
műtét megtervezése.
A 73 éves férfibeteg anamnézisében hasi panaszok, étvágytalanság, fogyás szerepelt.
Fizikális vizsgálatakor anemiás küllem, diffúz hasi nyomásérzékenység volt jellemző. A
rutin laboratóriumi eredmények mérsékelt fokú anaemiát igazoltak. A háromdimenziós
ultrahangvizsgálat során vetődött fel az antralis lokalizációjú, környéki propagációval
járó daganat lehetősége.
5. Eredmények
61
2. kép
Háromdimenziós ultrahangvizsgálat gyomortumorban
A háromdimenziós ultrahangvizsgálat a gyomorfalat, annak rétegeit, kontúrját és
környezetét részletesen megjeleníti.
A képen a gyomor antrális régióját látjuk, megvastagodott gyomorfalal, a maximális
méret 9 mm, egyenetlen kontúrral, környéki nyirokcsomókkal látható. A
háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálattal talált eredményeket a műtét és a szövettani
vizsgálat igazolta.
(Jelölés: gyomorfal-vastagodás vastag nyíl, környéki nyirokcsomók keskenyebb nyíl.)
5. Eredmények
62
A háromdimenziós rectalis ultrahang alkalmazási lehetőségei rectalis
tumorokban és rákmegelőző állapotban (rectalis lokalizációjú IBD-
ben)
A háromdimenziós ultrahangvizsgálatok a rectalis lokalizációjú megbetegedésekben
egyedülálló lehetőségeket adnak. Létjogosultsága a daganatok kiterjedésében, sőt
submucosus jellegű daganatokban annak megállapításában, diagnosztikájában és
kezelésében sugárterhelés nélkül olyan lehetőség, amely nélkülözhetetlen. Főleg, ha
tekintetbe vesszük a rectalis lokalizációjú tumorok szinte robbanásszerű növekedését. A
veszélyeztetett csoportok rendszeres ellenőrzése során fontos információt kaphatunk
segítségével a fal szerkezetéről. Érvényes ez a polypusok ellenőrzésére és a rectalis
lokalizációjú IBD gondozására. Ez utóbbi egy speciális terület, amely szintén számtalan
lehetőséget rejt magában. Az endoscopia lényeges kiegészítő módszere kell hogy
legyen, hiszen olyan területeket képes vizualizálni, amit eddig egyetlen vizsgáló
módszer sem volt képes.
Az alábbi két képen a háromdimenziós rectalis ultrahang néhány alkalmazási
lehetőségét ismertetem (3., 4. kép).
Egy 57 éves nőbeteget, kinek anamnesisében flush, alhasi fájdalom, idönként hígabb
székletürítés szerepelt, került vizsgálatra. Tumorkutatás alkalmával endoscopiával az
anustól 5 cm-re polypoid terimét találtunk. Rectális ultrahang vizsgálatra került sor,
melynek eredményét a 3. képen mutatom be.
5. Eredmények
63
3. kép
Háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú
carcinoid tumorban
A rectumban submucosus elhelyezkedésű, körülírt szolid képlet látható (nyíl). Környéki
nyirokcsomó nem mutatható ki, a bélfal kontúrja megtartott, jól követhető. A méret
fontos a várható áttétek kimutatásának megítélésében. A látható elváltozás 2 cm alatti,
amely esetben még a metasztázisok valószínűsége kicsiny. A tumor mérete: 12,3 x 9,3 x
15,3 mm, volumen: 8,916 ml.
5. Eredmények
64
4. kép
A háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú
IBD-ben
A negyedik képen egy 32 éves nőbeteg rectalis lokalizációjú Crohn-betegségét látjuk. A
rectalis szövődmény igazolásában és a terápia megtervezésében a háromdimenziós
rectalis ultrahangvizsgálat segített.
A negyedik képen a rectalis lokalizációjú Crohn-betegség látható megvastagodott
bélfallal – 7 mm-es átlagos falvastagsággal, szemben a normál 3 mm-es értékkel (nyíl).
Megfigyelhetjük a bélfal környezetét, echoszegény, echomentes képlet (kettős nyíl)
formájában látható a fistula.
A háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat alkalmával a rectumfal és környezete jól
ábrázolható, ezáltal a terápia megtervezhető
5. Eredmények
65
10. ábra
Az alábbiakban a szérum alfa-1-savanyú glycoprotein (AGP) IBD-ben használható
diagnosztikai értékét ismertetem. Vizsgáltam a Se AGP értékeit az IBD kiterjedésével,
formáival és a talált szövődményekkel (l.: 10., 11.ábra).
A Se AGP mértéke és az IBD kiterjedése
020406080
100120140160180200
Seru
m A
GP
(mg/
dl)
IBD kiterjedése
rectum
recto-sigma
total colon
M.+Crohnfistula
Kontroll
Esetszámok: Rectum N=4, Recto-sigm. N=6, Total colon N=3,
M.Crohn+fistula N=2, Kontroll N=10
A Se AGP-szinteket vizsgálva a legmagasabb értéket a teljes colonra kiterjedő
IBD-ben kaptuk. Emelkedett értéket találtunk M. Crohn-ban is, amelyek
szövődményes esetek voltak, itt perirectalis fistula volt igazolható.
A rectumban93,5+22,5, a recto–sigmoidealis regioban 151,1+32,9, a total
colonban 189,3+26,7, a M. Crohnban 88,5+17,5 mg/dl. AGP értéket találtunk
átlagosan.
5. Eredmények
66
11. ábra
A Se AGP értékei colitis ulcerosában súlyosság szerint
0
50
100
150
200
250
Seru
m A
GP
(mg/
dl)
Colitis Ulcerosa aktivitás
Enyhe
Közepes
Súlyos
Kontroll
Esetszámok: Enyhe N=4, Közepes N=7, Súlyos N=2, Kontroll N=10
A colitis ulcerosa aktivitása alapján a kontrollhoz viszonyítva jelentős emelkedést
kaptunk súlyos fokú colitis ulcerosában a Se AGP szintekben.
Az enyhe fokú colitisben 79,6+11,4, a közepesben 139,4+21,7 a súlyosban
240,5+34,5 és a kontrollban 88,5+17,5 mg/dl Se AGP értékeket mértünk.
6. Megbeszélés
67
6 MEGBESZÉLÉS
A gastrointestinalis daganatok komplex vizsgálata mind a diagnosztikában, mind a
követéses vizsgálatokban a nemzetközi irodalom alapján is indokolt. A szűrés mikéntje
sokszor kérdéses, és az új technikákkal naponta bővül, azonban nem kétséges, hogy a
túlélési eredmények ezek alapján javulnak (127).
A keringő tumormarkerek gyakorlati alkalmazása nem tekinthető problémamentesnek.
A tumorok eltérő markereket, marker kombinációkat termelhetnek, tumormarker-
termelő tulajdonságuk megváltozhat. A tumormarkerek alkalmazásakor tehát olyan
multiparametrikus modellt kell találnunk, mely optimális a daganat, a daganatjelleg, és
a recidíva meghatározásában. Mivel egy vizsgálatnál a betegről un. „pillanatfelvétel”
történik, ezért olyan egyéb kiegészítő vizsgálatokra is szükség van, mely a daganatos
beteg általános állapotát is tükrözi. Ennek egyik fontos része a szabadgyök-status
meghatározása. A kórosan fokozott szabadgyök-reakciók mérése a tumoros betegek
vizsgálatában jelentőséggel bír. A szerológiai módszerek mellett a képalkotó
vizsgálatok fejlődése is helyet követel magának a daganatkutatásban. A daganatok
idejében való felismerése és megfelelő kezelése ennek alapján komplex vizsgálatok
kifejlesztését indokolja.
Emiatt tűztük ki célul, hogy meghatározzuk azokat a paramétereket, amelyek
segítségünkre lehetnek a mindennapi gyakorlatban a gastrointestinalis tumorok
vizsgálatában. Hasonló felmérést az irodalmi adatokban nem találtunk.
A rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján megállapíthatjuk, hogy azok
nem tükrözik a daganatos folyamatot. Összehasonlítva a kontroll csoporttal, a szérum
albumin-szint csökkenésén kívül nem mutattak eltérést. Az albumin-szintben mutatkozó
ilyen irányú változás az irodalmi adatokkal megegyező (10).
A tumormarker vizsgálatok eredményei a daganatok lokalizációjánál mutatják, hogy
legnagyobb esetszámmal a colorectalis rákok fordulnak elő. A lokalizációban az egyéb
gastrointestinalis daganatok jóval kisebb arányban találhatók. A tumormarkerek értékeit
vizsgálva a rectum lokalizációjú tumorokban több marker egyidejű emelkedését
6. Megbeszélés
68
találtuk. Az AGP, CEA, CA72-4, AFP és a TPA együttesen emelkedett értéket jelzett.
A CEA értéke a többi marker közül itt kiemelkedő, de szignifikáns emelkedés az AGP
és a TPA szintekben is megmutatkozik, ami ezen markerek paralell vizsgálatát
indokolja. Az egyéb tumorokban a CA 72-4 emelkedését az irodalmi adatok alapján
egyéb, adenocarcinoma eredetű daganatban is leírták (128). Adatainkban
gyomortumorban normál értékeket találtunk.
A TPA-szint több tumorban volt emelkedett a lokalizáció vizsgálatánál, amely inkább a
tumor proliferációját jelezheti.
Összehasonlítva a CA 19-9 és CEA értékeket a pancreas eredetű tumorokban, nem
találtunk eltérést szemben Goldberg adataival (129).
A CEA emelkedett voltát magyarázza hepatocellularis daganatokban, hogy szoros
kapcsolatban van a biliaris glycoproteinnel (BGP), mely gamma interferon hatására
keletkezik a colon nyálkahártya sejtjein (130, 131). A hepatocellularis carcinomában
észlelt normális AFP érték felhívja a figyelmet, hogy a veszélyeztetett populációra az
AFP-szűrésen kívül egyéb vizsgáló módszereket is alkalmaznunk kell. A tumor ugyanis
nagyon gyakran tünetszegényen fejlődik ki, és az AFP sem minden esetben kórjelző
(132-135). Az átlagos túlélést lényegesen befolyásolja az időben felállított diagnózis,
emiatt a veszélyeztetett csoportok szűrése rendkívüli jelentőségű, annál is inkább, mert
e daganat incidenciája az utóbbi 10 évben szignifikánsan nő (136, 137).
Az ellenőrzött (korábban rectum-tumoros) betegeknél a CEA, TPA esetében találtunk
szignifikánsan emelkedett értékeket, hasonlóan az egyéb lokalizációjú korábban
daganatos betegekéhez. (A colon-lokalizációjú előzménynél emelkedést nem
észleltünk.) Ennek alapján a kontroll vizsgálatoknál a tumormarkerek összehasonlító
értékelését kell végeznünk, ill. aspecifikus emelkedésének lehetőségét, a párhuzamos
TPA-emelkedés miatt azonban a proliferációt szükséges felvetni.
A markereket a stádiummal összefüggésben vizsgálva a kis esetszám miatt statisztikai
analízist nem alkalmaztunk, de azt megállapíthatjuk, hogy a CEA és a TPA jelzi az
előrehaladott Dukes B, és C daganatot. A Dukes stádiummal összefüggést az irodalmi
adatokkal megegyezően mi is e két marker kombinálásánál találtuk (138).
A daganatok operábilitásának meghatározásakor a CEA, TPA és az AGP mutatkozott a
legjobb markernek. Az inoperábilis esetekben szignifikáns emelkedést találtunk az
6. Megbeszélés
69
operábilishoz képest. Tehát amennyiben ezen markeremelkedések együttesen fodulnak
elő, a daganat operabilitásának eldöntésében irányadó lehet.
A tumorok jellemzéséhez a szövettani vizsgálat nélkülözhetetlen. A daganat típúsának
meghatározását szövettani módszerek hivatottak elvégezni. A tumor által termelt
szubsztanciák indirekt jelzésére a keringő tumormarkerek az irányadók. A legtöbb
esetben az adenocarcinoma típusú daganatokban tapasztaltunk markeremelkedést. A
TPA a legmagasabb értéket a szövettanilag vizsgált esetekben az egyik legagresszívebb
formában, az anaplasticus carcinomában adta. A marker a daganat proliferációját, a
tumor aktuális aktivitását, és a szövet növekedését jelzi. Azt is megfigyelhetjük
azonban, hogy hiába metastatizáló egy tumor (carcinoid tumoros beteg), ha kezelés alatt
áll, ennek következtében a proliferációt jelző marker „néma” maradhat. Feltehetően az
interferon és somatostatin terápia a markerértékek normális szintjét együttesen
okozhatják, mely az immunfolyamatokat befolyásoló hatáson át a hormonregulációs
effektuson keresztül érvényesül. Megfigyelhetjük, hogy az AFP normál értéke a vizsgált
esetben nem utal hepatocellularis eredetre.
A szérum AGP szintek mérése a daganatos megbetegedésekben, a tumor
diagnosztikájában és előrehaladottságának megítélésében eredményesen alkalmazható.
Friedmann és mtsai szerint a sziálsav és a daganatok metastasist képező hajlama
összefüggésbe hozható (139). Az AGP-t együttesen vizsgálva az egyéb markerekkel, a
CEA és a CA72-4, valamint a TPA mutatott párhuzamos emelkedést. Az AGP
összehasonlítva egyéb tumormarkerekkel, a tumor malignus és benignus eredetére is
utalhat (140). Az AGP-t a tumor kimutathatóságával együtt elemezve megállapíthatjuk,
hogy összehasonlítva a kontroll csoporttal, ugyanazon markerek emelkedése figyelhető
meg mindkét csoportban, de a kontroll betegeknél jóval alacsonyabb értékben. Ez
felhívja a figyelmet, hogy ezeket a markereket a daganatok vizsgálatánál együtt
érdemes alkalmazni a monitorozás során.
A daganatok kezelésének egyik sarkallatos pontja a metastasis, invázió kérdése. Ennek
jelzésére a kombinált tumormarker vizsgálatok lényeges információt adhatnak.
Eredményeink alapján metastasis jelenléte esetén több marker egyidejű emelkedésével
számolhatunk. Ezek az AGP, CEA. CA72-4 és a TPA. Míg a metastasis nélküli esetek
csak egy (CEA) markeremelkedést mutattak, és ennek szintje is alatta maradt a
metastasist mutató csoporténak. A seromucoidok magas szintje a kezeletlen
6. Megbeszélés
70
daganatokban igazolt, ezáltal a szérum markerszint és a kezelés ill. a progresszió között
kapcsolat állapítható meg.
Vizsgáltuk, hogy mely markerek együttes előfordulása esetén igazolható metastasis,
vagy az ellenőrzött betegekben recidív tumor. Ennek alapján megállapíthatjuk, hogy az
AGP-CEA, AGP-TPA, AGP-CA72-4, TPA-CEA, TPA-CA72-4 együttes vizsgálatakor
kapjuk a legjobb információt a metastasisra vonatkozóan a gastrointestinalis daganatos
csoportban. Recidíva szinte ugyanezen markerek kombinációjakor jelentkezik, itt az
értékek azonban alacsonyabbak, melyet a recidív tumor marker-expresszáló
tulajdonságának megváltozása, vagy a korábbi stádium jelzése okozhat.
A tumor-megelőző állapotokban hasonlóan az irodalmi közlésekhez, a szérum AGP jó
jelző értékét tudtuk kimutatni a gyulladás kiterjedésében, aktivitásában és
szövődményeinek kimutatásában (141). Megállapíthatjuk, hogy a praecancerosus
állapotnak tekinthető IBD-ben az AGP diagnosztikai értéke a klinikai adatokkal együtt
vizsgálva magas. Főleg, ha tekintetbe vesszük, hogy aktív esetekben az endoscopia
sokszor nem kivitelezhető, ill. vékonybél-lokalizációban nem is hozzáférhető vizsgáló
módszer (142, 143). Az IBD mint praecancerosus állapot nyomonkövetését a WHO is
célul tűzte ki, és vizsgálataik alapján szintén megállapítják, hogy a biomarkerekre ebben
a megbetegedésben különösen szükség van (144).
Vizsgálataink is hozzájárultak ahhoz, hogy a Reanal Finomvegyszer Rt. az Országos
Laboratóriumi Intézet engedélyezésével forgalmazza a szérum AGP meghatározására
alkalmas „Szérum alfa-1-savanyú glycoprotein in vitro diagnosztikai KIT” – et (gyártó:
Reanal Finomvegyszer Rt.).
A szabad gyökös vizsgálatok a daganat lokalizációjánál főleg a total scavenger
kapacitás révén jeleztek, a szabad SH koncentrációk eltérést nem mutattak a kontrollhoz
viszonyítva. Az egyéb elhelyezkedésű daganatokkal összehasonlítva kitűnik, hogy a
colorectalis régió a szabad-gyökös hatásokkal szemben relatíve védtelen. Ezáltal
felmerül a veszélyeztetett populáció antioxidáns prevenciós védelmének szükségessége,
és a terápia monitorozásának lehetősége non-invazív, költségkímélő úton.
A stádiumokat vizsgálva a szabadgyök-reakciók jól tükrözik az előrehaladott tumoros
folyamatokat – hasonlóan a tumormarkerekhez. A mérések alapján az inoperábilis
6. Megbeszélés
71
daganatokban csökkent total scavenger kapacitással számolhatunk. A védekező állapot
károsodását támasztja alá az SH-csoportokban észlelt eltérés is – az inoperábilis
tumorban az oxidáló hatás eredményeképpen csökkent SH-szinteket mértünk. A szabad-
gyökös vizsgálatok eredménye alapján a szervezet védekező állapota mellett
információt nyerhetünk a beteg tumoros folyamatáról, annak jellegéről. A tumormarker
értékek hasonló alakulása miatt multiparametrikus elemzésre van szükség. A szabad-
gyökös vizsgálatok a linikai dilemmát jelentő esetekben – negatív tumormarker, negatív
képalkotók esetén- felvethetik szubklinikus tumor lehetőségét, és a progresszió
megakadályozására kiegészítő antioxidáns terápia alkalmazását indikálhatnák (145).
A szabad-gyökös reakciókat a szövettannal együtt értelmezve megállapíthatjuk, hogy a
total scavenger kapacitás a legagresszívebb típusú tumorokban, a felgyorsult
metabolizmusú helyeken károsodik. E tumorok lokalizációja adhat magyarázatot arra is,
hogy különböző helyeken a különböző antioxidáns védekező mechanizmus eltérő
mértékben károsodhat. A vizsgálat alapján indirekt bizonyítékát találjuk annak, hogy a
tumorok szövettani képe és a plazma ill. szérum TSC értékek jól korrelálnak, ami
megerősíti, hogy az egyes szövetek antioxidáns védekező mechanizmusa, jelentősen
különbözik (146, 147).
Az értékek alakulása igen hasonló a tumormarkerek alakulásához a vizsgált szövettani
típusoknál, ami felveti a két marker együttes jelző értékét a daganatok invázió
hajlamának megítélésében. A defenzív oldalt jelző SH-csoportok szintén az aggresszív
shigillocellularis carcinomában mutattak csökkent védekezést, azonban itt az esetszám
kicsiny.
A gastrointestinális tumoros és ellenőrzött betegekben vizsgáltuk az egyes markerek
szintjét és a szabad-gyökös reakciók aktivitását. Megállapíthatjuk, hogy a tumoros
csoport minden paraméterben kóros volt (kivéve SH-csoport). A daganatos folyamat
jelzésére ennek alapján a legígéretesebb az AGP, a CEA, a TPA és a szabad-gyökös
vizsgálatokból a total scavenger kapacitás. A kombinált vizsgálatokban is ezen
markerek szerepelnek jó hatásfokkal, a tumoros folyamat jelzésére. A szabad gyökös
paramétereket összevetve a tumormarkerekkel látható, hogy az AGP, CEA és a TPA
értékei jól korrelálnak a plazma és szérum TSC értékeivel. A daganatokban mindhárom
tumormarker-szint magasabb volt, mint az ellenőrzött esetekben, ami a kezelések
hatékonyságát jelzi. Ez azt jelenti, hogy a szervezet homeosztázisa jelentősen
6. Megbeszélés
72
megváltozott a betegségek jelentkezésével. Valószínűsíthető, hogy a tumor kezelése
jelentősen befolyásolja a szabad-gyök-antioxidáns egyensúly alakulását és felhívja a
figyelmet, hogy az antioxidáns kapacitás kimerülőben van.
Az ultrahangvizsgálatokat hagyományos és háromdimenziós hasi, valamint
háromdimenziós rectalis transducer alkalmazásával végeztük. Az ultrahangvizsgálat a
vizsgáló módszerek közül több esetben elsőként diagnosztizálta a tumort. Ebben főleg a
háromdimenziós módszer nyújtott segítséget, amely az elváltozás pontos kiterjedését,
lokalizációját és természetét (benignus vagy malignus voltát, ill. feltételezhető eredetét)
is jól meghatározta. Segítséget nyújtott a diagnózis felállítása mellett a terápia
monitorozásában és a műtét megtervezésében.
A hepatocellularis carcinoma diagnosztizálásában és kezelésében a háromdimenziós
ultrahangvizsgálat jelentős segítséget ad azáltal, hogy az elváltozás detektálásán kívül a
lokalizációt, a folyamat kiterjedését, rezekálhatóságát is meghatározta. Az alkalmazott
kemoembolizációs kezelést ellenőrízhettük. A nyomonkövetés során az elváltozás
megkisebbedését tapasztaltuk. Az ultrahangvizsgálat mind a diagnosztikában, mind a
célzott mintavételben, a lokális terápiában és a terápia nyomonkövetésében fontos
eszköz (132, 133, 148, 149, 150, 151, 152). Amennyiben a rezekció feltételei már nem
adottak, jön szóba a tumor kombinált transzkatéteres artériás kemoembolizációs
kezelése, melyet újabban májmetasztazist adó colorectalis carcinomában is alkalmaznak
(153, 154, 155).
Az ultrahangvizsgálat szükségességét és fontosságát hangsúlyozza az is, hogy az
ultrahang és AFP vizsgálatok során az ultrahang által észlelt pozitív eredmények esetén
az AFP normál tartományon belül volt két alkalommal.
Szintén a háromdimenziós ultrahangvizsgálat során vetődött fel a gyomor antralis
lokalizációjú daganatának lehetősége, az antrum-régióban észlelt egyenetlen kontúrú,
megvastagodott, felbomlott falszerkezetének ábrázolásával. A carcinoid tumor
diagnosztizálásban és monitorozásában, a recidívák felismerésében az ultrahangos
vizsgáló módszer fontos segítséget adott.
A carcinoid tumorok gyakorisága az utóbbi időben növekvő tendenciát mutat (156,
157). Áttéteinek leggyakoribb helye a mesenterialis, retroperitonealis nyirokcsomók és
a máj, így monitorozásukban az ultrahangvizsgálat döntő fontosságú (158, 159, 160). A
6. Megbeszélés
73
carcinoid tumor kimutatásában, utánkövetésben és a familiáris szűrésekben is javasolt
octreoscan scintigraphia, CT mellett költségvonzata miatt az ultrahangvizsgálat előtérbe
kerülhet (161, 162).
A rectalis lokalizációjú carcinoid tumor a carcinoid tumorok speciális formája, melynek
lehetőségét a háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat vetette fel ( 3. kép). A sebészi
excísiót követő szövettani vizsgálat igazolta kis kiterjedésű tumor (volumetriás
meghatározás történt a háromdimenziós vizsgálat során), a carcinoid jellegét. A
háromdimenziós ultrahangvizsgálat jelentősége, létjogosultsága a daganatok
diagnosztikájában és nyomonkövetésében, a terápia megtervezésében vitathatatlan.
Hazánkban elsőként alkalmaztuk a gastrointestinalis tumorok vizsgálatában a
háromdimenziós ultrahangtechnikát. Segítségével a tumorok detektálását,
kiterjedésének lokalizációjának, stagingjének meghatározását végeztük el. A
volumetriás mérések a daganat további kezelését meghatározhatják. Célzott
mintavételre a CT kiváltásával költséget és a beteg számára megterhelőbb beavatkozást
tudunk kiváltani.
A praecancerosus állapotnak tekinthető rectalis lokalizációjú IBD-ben vizsgáltuk a
háromdimenziós endosonographia diagnosztikai lehetőségeit. A krónikus gyulladásos
folyamatokban a rectum falát megvastagodottnak találtuk, az élettani 3 mm-rel szemben
colitis ulcerosában átlagosan 7,3 mm, Crohn-betegségben a 13 mm-es falvastagságot is
elérte az aktív stádiumban. A rectalis ultrahangvizsgálat során ebben a betegcsoportban
két alkalommal találtunk perirectalis fistulát, egy alkalommal perirectalis fluidumot és
három alkalommal megnagyobbodott környéki nyirokcsomót. A környéki
komplikációknál (abscessus, fistula), a módszer érzékenyebb a CT-vizsgálatnál (163).
A nyirokcsomók gyulladásos és tumoros jellegének elkülönítésében azok mérete,
formája, szerkezete segíthet a tumoros jelleg differenciálásában (165).
Az endoscopia csak az intraluminalis területet, a mucosat ábrázolja. A hagyományos
módszerekkel szemben a rectalis ultrahanvizsgálat a fal szerkezetéről- ennek
vizsgálatára egyedüli eljárás – környékéről is képes információt adni infectio-veszély
nélkül. Ezért elvégzésében főleg az endoscoposan negatív esetekben van jelentősége.
Segítségével a gyulladásos elváltozás térbeli kiterjedésének meghatározása és célzott
kezelése is lehetővé válik. A háromdimenziós rectalis ultrahangdiagnosztika képet ad a
fali és a falon túli elváltozásokról. Lehetőség nyílik a polypoid elváltozások mögött
6. Megbeszélés
74
falstruktúra megítélésére. Emiatt fontosnak tartjuk a hosszan fennálló gyulladásos
bélbetegségek utánkövetésében. Fontos a műtét előtti vizsgálatokban, a lokalizáció,
kiterjedés, a környezettel való összefüggés ábrázolásában (165, 166).
Eredményeinket összegezve megállapíthatjuk, hogy a háromdimenziós rectalis
ultrahang-diagnosztika egy új, noninvazív, reprodukálható, sugárterheléssel nem járó
vizsgálómódszer. A tumor-diagnosztika mellett a krónikus gyulladásos bélbetegségek
vizsgálatára, aktivitásuk, szövődményeinek kimutatásában is hasznos. Az eddig
alkalmazott kétdimenziós rectalis ultrahangtechnikával szemben a módszer előnye a
részletesebb ábrázolás, a komputeres adatfeldolgozás, a térbeli megjelenítés. Alkalmas a
folyamat kiterjedésének, mélységének meghatározására Doppler-technikával
kiegészítve az aktivitás pontosabb megítélésére (167).
Hazánkban elsőként alkalmaztunk háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálatot a
rectalis lokalizációjú IBD megítélésére.
6. Megbeszélés
75
TÉZISEK
1. A gastrointestinalis daganatokban a rutin laboratóriumi vizsgálatoktól a daganatra
vonatkozó információ nem várható. A beteg általános állapotát tükröző vizsgálat
részét képezi.
2. A daganat lokalizációjára vonatkozóan a tumormarkerek közül a rectum
kiindulású daganatokban a CEA emelkedése sokszorosa az egyéb markerek
emelkedésének.
3. A gastrointestinalis tumorok stádiumával összefüggésben az AGP, a CEA és a
TPA együttes vizsgálata informatív, daganatokban együttes emelkedésük
figyelhető meg.
4. A gastrointestinális daganatok szövettanával összevetve a tumormarker-
változások azt mutatják, hogy a legtöbb marker emelkedését adenocarcinomában
találtuk. A TPA emelkedett értéke agresszívebb típust jelez.
5. A gastrointestinalis daganatok metastasisára több marker egyidejű emelkedése
irányíthatja a figyelmet. Vizsgálatunkban az AGP, CEA, CA72-4, és a TPA
együttes előfordulását találtuk a metastatizáló esetekben. Metastasis nélküli
betegekben ezt nem tapasztaltuk.
6. A daganatos betegekben a metastasis jelentkezését, vagy kontrollált betegekben a
recidívát bizonyos markerértékek növekedése jelezte. A két csoportban szinte
azonos markerkombinációk együttes emelkedése fordult elő. A metastatizáló
folyamatban az értékek magasabbak (AGP-CEA, AGP-TPA, AGP-CA72-4, TPA-
CEA).
7. Bizonyos kombinációknak a vizsgálat alapján nincs értelme a metastasis vagy a
tumor jelzésében (pl. CA 19-9-AFP, CA72-4 – AFP).
8. A plazmából és a szérumból történő szabad-gyökös vizsgálatok eredményei
alapján kitűnik, hogy a colorectalis daganatokban a szevezet total scavenger
kapacitása jelentősen károsodott.
9. A szabad-gyökös statust a stádiumok szerint vizsgálva megállapíthatjuk, hogy az
inoperábilis esetekben a total scavenger kapacitás szignifikánsan károsodik a
6. Megbeszélés
76
kontroll csoportban mért értékhez képest. A szabad gyökök hatásának indirekt
jelzéseként az SH-csoportok csökkenését is tapasztaljuk.
10. A szabad-gyökös statust a szövettannal összevetve látható, hogy az agresszívebb
típusú szövettani esetekben a szabad-gyökös reakciók felgyorsulnak. Ennek
jeleként csökkent total scavenger kapacitást kaptunk. Ugyanilyen irányú változás
figyelhető meg az SH-csoportokban is.
11. A szabad-gyökös status és a tumormarkerek vizsgálatával a kontroll csoporthoz és
az ellenőrzött csoporthoz képest szignifikáns eltérést találtunk bizonyos
markereknél és szabadgyök-folyamatokban. Az ellenőrzés tükrözheti a terápia
effektivitását, vagy utalhat a tumor recidívájára.
12. A szabadgyökös status és a tumormarkerek értékelésekor a kezelés típusát
figyelembe kell venni.
13. A háromdimenziós ultrahangvizsgálat a gastrointestinalis tumorok
diagnosztikájában fontos kiegészítő eszköz. A tumor megállapításában,
méretének, kiterjedésében, környéki inváziójának megítélésében és a terápia
megtervezésében, követésében hasznos új módszer. Bizonyos daganatokban
(rectalis lokalizációjú carcinoid tumor) az egyik legígéretesebb módszer.
Költséges és a beteg számára megterhelő, nem reprodukálható vizsgálati
módszereket vált ki (pl. CT, rtg, stb.).
14. A praecancerosusos állapotoknak (IBD) fontos ellenőrző eszköze a
háromdimenziós ultrahangvizsgálat.
15. Elsőként alkalmaztuk hazánkban a háromdimenziós ultrahangvizsgálatokat a
gastrointestinalis tumorok és rákmegelőző állapotok megítélésében. Segítségével
a daganatok és rákmegelőző állapotok új vizsgáló módszere valósulhat meg.
16. A rákmegelőző állapotú IBD diagnosztikájában a tumormarkerként is bevezetett
AGP vizsgálatot használtuk. Segítségével az IBD kiterjedése, aktivitása jól
megítélhető. A betegség kezelésében döntő fontosságú ahol az invazív módszerek
vagy a beteg állapota, vagy a szövődmények miatt más vizsgálat nem lehetséges.
17. Eredményeink alapján az AGP a tumorok megítélésében is hasznos vizsgáló
módszer. Az alátámasztott adatok révén nyílt lehetőség, hogy a mindennapi rutin
diagnosztikában hozzáférhető KIT-et fejlesszenek ki. A KIT forgalomban már
6. Megbeszélés
77
kaphatő a REANAL Finomvegyszergyár Rt. által gyártott:„Savanyú alfa-1-
glikoproten”néven.
18. A szabad-gyökös folyamatok meghatározásokhoz új, költségkímélő metodikát
használtunk, melyet a humán gastrointestinális tumorokra elsőként alkalmaztunk.
Meghatároztuk azokat a paramétereket, melyek etalonként szolgálhatnak a
további klinikai vizsgálatokhoz (mérési paraméterek, normál értékek).
Bebizonyítottuk (alátámasztva egyéb vizsgáló módszerekkel), hogy a szabad
gyökös statust jelző méréseknek létjogosultsága van a humán, ezen belül a
gasztrointesztinális daganatok vizsgálatában. Nemcsak az előrehaladott, és a
szubklinikus tumorok vizsgálatára, hanem terápiás monitorozására, kezelésének
indikálására és ellenőrzésére (gyökfogó anyagok alkalmazása) is lehetőség nyílik.
6. Megbeszélés
78
Free radical state, tumour markers and three-dimensional
ultrasound examinations in gastrointestinal malignancies
THESES
1. In gastrointestinal tumours no information related to the tumour can be expected of
routine laboratory tests. They are part of an examination reflecting the patient's general
state of health.
2. Concerning localisation of the tumour, the rise in CEA in tumours starting from the
rectum appear to be many times higher than that in other markers.
3. In connection with the stage of gastrointestinal tumours, joint testing of AGP, CEA
and TPA is informative, in tumours their simultaneous increase can be observed.
4. Compared to the biopsies of gastrointestinal tumours, the changes of tumour markers
show that an increase in the most markers occured in adenocarcinoma. An increased
value of TPA indicates a more aggressive type.
5. A simultaneous rise in several markers may suggest a metastasis of gastrointestinal
tumours. In our study we found the simultaneous occurence of AGP, CEA, CA72-4 and
TPA in the metastasising cases, which did not occur in patients with no metastasis.
6. The appearance of metastasis or, in the controlled patients, recurrence were indicated
by the growth in certain marker values. In the two groups a simultaneous rise in nearly
the same marker combinations could be observed. In the metastasising process the
values are higher (AGP-CEA, AGP-TPA, AGP-CA72-4, TPA-CEA).
7. According to our study, certain combinations have no significance for the indication
of a metastasis or tumour (e.g. CA 19-9-AFP, CA72-4-AFP).
8. The results of examinations on free radicals from plasma and serum show that the
total scavenger capacity of the body was damaged significantly in colorectal tumours.
9. Examining the free radical status according to stages we can state that in inoperable
cases the total scavenger capacity is significantly damaged compared to values
measured in the control groups. As an indirect sign of the effect of free radicals we can
also observe a decrease in SH groups.
6. Megbeszélés
79
10. Comparing free radical status to biopsy it can be seen that in bioptic cases of more
radical type free radical reactions accelerate. As an indication of this, we found a
decreased total scavenger capacity. A similar change can be observed in the SH groups
as well.
11. By examining free radical status and the tumour markers we found a significant
difference in certain markers and free radical processes compared to control groups and
the groups supervised. Supervision may reflect the efficacy of therapy or may suggest
the recurrence of the tumour.
12. At the evaluation of free radical status and tumour markers the type of treatment
must be taken into account.
13. Three-dimensional ultrasound examination is an important complementary means in
the diagnostics of gastrointestinal tumours. It is a new and useful method in the
diagnosis of tumour and also for the estimation of size, extension, site of invasion and
also for planning the required therapy. In certain tumours (e.g. carcinoid tumour of
rectal localisation) it is one of the most promising methods. It replaces costly and, for
the patient, burdening, non-reproducable examinational methods (e.g. CT, X-ray, etc.).
14. An important tool of controlling precancerous states (IBD) is three-dimensional
ultrasound examination.
15. We were the first to use three-dimensional ultra-sound examinations in Hungary to
make judgement of gastrointestinal tumours and cancer-prophylactic states. It may
become a new examinational method for tumours and cancer-prophylactic states.
16. For the diagnosis of IBD of prophilactic state we used AGP examination also
introduced as a tumour marker. With its help the extension and activity of IBD can be
judged very well. It is of crucial importance for the treatment of the disease where,
because of the patient's state of health or other complications, no other examination is
possible.
17. According to our results AGP is a useful examinational method in the judgement of
tumours as well. The supported data made it possible to develop a KIT available for
every-day routine diagnostics. KIT is already available on the market by the name of
"Savanyú alfa-1-glikoprotein" ( i.e. sour alpha-1-glycoprotein) produced by REANAL
Finomvegyszergyár Rt. (Factory of Refined Chemicals Co.).
6. Megbeszélés
80
18. We applied a new economical method for the determination of free radical
processes, which we used for human gastrointestinal tumours first in the world. We
determined those parameters that can serve as standards for further clinical
examinations (measuring parameters, normal values). We proved, supporting it by other
examinational methods, that there is justification for measurements indicating free
radical status in the examination of human tumours, including gastrointestinal ones. It
allows the examination of not only advanced and subclinical tumours, but it also gives a
chance of therapeutical monitoring, indication for its treatment and control (use of
radical-binding materials).
7. Köszönetnyilvánítás
81
7 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Köszönetemet fejezem ki Dr. Fehér János professzor úrnak, az Országos
Belgyógyászati Intézet Igazgatójának, programvezetőmnek, hogy lehetővé tette
számomra a gastrointestinalis tumorok részletes vizsgálatát. Módot adott arra, hogy
minden olyan tudományos rendezvényen részt vegyek, ami témámhoz szorosan
kapcsolódik. A több éves munka alatt számtalan esetben mindig készségesen segített
útmutatásaival, tanácsaival.
Köszönöm Dr. Székely György tanár úrnak, osztályvezető főorvosomnak, hogy
lehetővé tette számomra, hogy munkám mellett végezzem ezt a mindennapi
tevékenységünkhöz is kapcsolódó, de ugyanakkor számtalan egyéb, új távlatokat is
kijelölő tanulmányt. Segített a vizsgálatok tervezésében, szervezésében és
lebonyolításában. Úgy érzem ennek révén olyan, a mindennapi klinikai vizsgálatokba
épülő lehetőségeket nyújtott, amely a továbbiakban napi diagnosztikai és terápiás
tevékenységünket bővíti. Ez a laboratóriumi diagnosztikán át az ultrahangvizsgálatig
terjed. Köszönöm segítségét, hogy munkámmal hozzájárulhatok a daganatkutatáshoz.
Köszönöm Dr. Blázovics Anna tudományos főmunkatársnak, témavezetőmnek, hogy
több éven át segített, támogatott a kutatások, a felkészülés során. Útmutatásai alapján
válhatott valóvá sok elképzelés, terv, amihez szakmai segítségen kívül baráti támogatást
is adott. Ehhez az általa vezetett laboratórium jó légköre, jó team-munkaszelleme is
hozzájárult. Itt köszönöm meg Ph.D..kolléganőmnek Dr. Hagymási Krisztinának az
önzetlen segítséget, amit a mérések során nyújtott. Bárkovits Saroltának azt az odaadó,
fegyelmezett és kitartó munkát amit a vizsgálatok végzésekor tanúsított.
Köszönöm Dr. Nagy Péter Pál igazgató úrnak, hogy munkánkat lehetővé tette és
támogatta.
Köszönöm Dr. Tulassay Zsolt professzor úrnak, a Semmelweis Egyetem II. sz.
Belgyógyászati Klinika igazgatójának, hogy a Klinikán végezhettem a kísérletek egy
részét.
Köszönöm Dr. Kremmer Tibor professzor úrnak, hogy útmutatásaival az AGP-
kutatással közelebbről megismerkedhettem, vizsgálatában munkatársaival segítségemre
volt, és barátilag támogatott.
7. Köszönetnyilvánítás
82
Köszönöm Schumann Béla professzor úrnak, a BYK BÜRO igazgatójának, hogy a
tumormarker-vizsgálatok elvégzésében, az eredmények értékelésében tanácsaival
önzetlen és készséges segítséget nyújtott. Köszönöm munkatársainak, hogy a minták
kezelésében és az adatok feldolgozásában támogattak. Külön köszönöm Dr. Schumann
Ádámnak, hogy az adatok kezelésében segített.
Köszönöm Dr. Kiss Sándor osztályvezető főorvos úrnak, Sebészeti Osztályunk
vezetőjének, hogy segítségemre volt a betegek válogatásában, az adatok
feldolgozásában. Köszönet Dr. Lelkes Gábor főorvos úrnak, laboratóriumunk
vezetőjének és a laboratórium munkatársainak, az anyagok feldolgozásában nyújtott
munkájukért, a sokszor igen megterhelő mennyiségű anyag vizsgálatában adott
pótolhatatlan segítségükért. Köszönöm Dr. Bodó Miklós professzor úrnak, Dr. Sápi
Zoltán tanár úrnak, Dr. Veress Juditnak, Dr. Vadász Gizellának és a HIETE Patológiai
Tanszék munkatársainak, hogy a szövettani adatfeldolgozásban segítségemre voltak, a
számtalan plussz-munkával lehetővé tették a vizsgált anyag magas szintű pontos
meghatározását.
Köszönöm a vizsgálathoz beteganyaggal hozzájáruló intézmények vezetőinek, valamint
személy szerint az ORFI Belgyógyászati Osztályának, Dr. Nemesánszky Elemér
professzor úrnak, hogy segített munkánkban. Köszönöm Dr. Kisida Elek professzor
úrnak és munkatársainak, hogy készségesen álltak rendelkezésünkre a betegek
vizsgálatában. Köszönöm Dr. Flautner Lajos professzor úrnak, az I. sz. Sebészeti
Klinika igazgatójának, hogy lehetővé tette a betegek vizsgálatát, a kórlapok átnézését,
és ennek megszervezésében segítséget adó Dr. Kupcsulik Péter professzor úrnak
támogatását. Köszönöm az Uzsoki utcai Kórház részéről nyújtott önzetlen támogatást,
Dr. Jakab Ferenc professzor úrnak és munkatársainak. Köszönöm a Belügyminisztérium
Kórházának, a IV. sz. Belgyógyászat osztályvezető főorvosának Dr. Mályi Imrének és
munkatársainak, hogy segítségemre voltak a betegek és adataik vizsgálatával.
Köszönöm Dr. Vadnai Mariann tanárnőnek, a Szőnyi Gyula Kórház osztályvezető
főorvos asszonyának, hogy betegei vizsgálatba való bevételével munkámban
támogatott.
A statisztikai adatok feldolgozásában nyújtott segítségéért Dr. Dinya Eleknek köszönöm
magas színvonalú, pótolhatatlan munkáját.
7. Köszönetnyilvánítás
83
Munkatársaimnak köszönöm, hogy az elmúlt évek során segítettek, sokszor önkéntes
véradással, ill. szervezéssel, vagy számtalan egyéb módon. Köszönöm Sárközi
Margitnak a munka megszervezésében, a betegek kiértesítésében adott pótolhatatlan
segítségét. Köszönöm főnővérünknek, Dr. Kőrösiné Csapó Edithnek, és gazdasági
nővérünknek Hénn Erzsébetnek, a vérvételekben és a szervezésben nyújtott
felbecsülhetetlen segítségüket. Külön köszönöm az osztály és az ambulancia
nővéreinek, asszisztenseinek - köztük Takácsy Bélánénak -a munka szervezésében,
kivitelezésében mindennapi tevékenységük mellett nyújtott nélkülözhetetlen értékű
munkájukat.
Köszönöm mindazok segítségét, akik a vizsgálatban részt vettek, - a betegek
közreműködését, - azok munkáját, akiknek szívügye a daganatok kutatása és az erre
irányuló vizsgálatok támogatása.
8. Irodalomjegyzék
84
8 IRODALOMJEGYZÉK
1. Simmonds NJ., Allen RE, Stevens TR., Van Sonneren RN, Blake DR.,
Raupton DS.: Gastrointestinal tumors. Gastroenterology, 1992. 103. (1) 186-
196.
2. Kovács Á., Blázovics A., Lugas A., Fehér J.: Total scavenger capacity in
erithrocytes, plasma and sera of patients with active ant quiescent Crohn’s
disease. V. Int. Symp, on Infl. Bowel Diseases sept. 22-24. 1997. Jerusalem
3. Fehér J., Vereczkei A.: Szabadgyök-reakciók jelentősége az
orvostudományban Szerk.: Biogal Gyógyszergyár 1985.
4. Pár A.: A szabadgyök mechanizmusok jelentősége a gastrointestinalis és a
máj megbetegedéseiben. Orvosi Hetilap. 1993. 134. (13) 675-683.
5. Fehér J., Csomós G., Vereczkei A.: Free radical reactions in medicine.
Kiadó: Springer Verlag, Heidelberg, 1988.
6. Fehér J., Prónai L.: A gyökfogók terápiás jelentősége egyes gastrointestinalis
megbetegedésekben. Orvosi Hetilap, 1993. 134. (13) 693-696.
7. Halliwell B., Gutteridge M.C: The antioxidants of human extacellular fluids.
Arch. Biochem. Biophys. 1990. 280. 1-8.
8. Mózsik Gy., Jávor T., Tigyi A.: Interrelationships between the development
of ethanol, HCl, NaCl, NaOH-induced gastric mucosal damage
cytoprotective effects of vitamin A and betacarotene and gastric mucosal
superoxid dismutase activity in rats. In: International Symposium on the
recent advance in gastrointestinal cytoprotection Pécs, sept. 30-oct.1, 1983.
9. Bioutti E., Palli D., Decali A.: A case-control study of gastric cancer and diet
in Italy: II. associations with nutrients. Int. J. Cancer, 1990. 45, 896-901.
10. W. B. Bradley, A. P. Blasco, J. F. Weiss, et als: Correlations among serum
protein-bound carbohydrates serum glycoproteins, lymphocyte reactivity and
tumor burden in cancer patients. Cancer, 1977. pp. 2264-2272.
11. Harshman S., Reynolds V.H., Neumaster T. és mtsai.: The prognostic
significance of serial seromucoid analyses in patients with cancer. Cancer,
34, 294-299. 1974.
8. Irodalomjegyzék
85
12. Winzler R. J.: Determination of serum glycoproteins. In methods of
Biochemical analyses, Vol. II. New York, Interscience Publishers, 1955, pp.
279-311.
13. Mrochek J. E., Dinsmore S. R., Tormey D.C. et al.: Protein-bound
cabohydrates in breast cancer. Liquid chromatographic analysis for
mannose, galactose, fucose and sialic acid in serum. Clin. Chem. 22:1516-
1521. 1976.
14. Rosato F.E., Seltzer J., Mullen J.: Serum fucose in the diagnosis of breast
cancer. Cancer, 1971. 28:1575-1579.
15. Barlow J.J., Dillard P. H.: Serum-protein-bound-fucose in patients with
gynecologic cancers. Obstet. Gynecol. 1972. 39:727-734.
16. Evans A.S., Dolan M. F., Sobocinski P. Z.: Utility of serum-protein-bound
ventral hexoses and L-fucose for estimation of malignant tumor extension
evaluation of efficacy of therapy. Cancer Res. 1974. 34:538-542.
17. Saifer A., Weintraub S.K.: Serum protein-bound fucose levels in certain
chronic diseases. A clinical statistical study. Clin. Chim. Acta. 1971. 6:174-
180.
18. Baskies A.M, Chretien P. B. Weiss K. F. et als: Serum, glycoproteins in
cancer patients. Cancer. 1976. 198, 3050-3060.
19. Koj A.: Acute-phase reactans In: Structure and function of plasma proteins,
Vol. 1. A. C. Allison, Ed., London, Plenum Press, 1974. 73-125.
20. Schmid K., Putnam F. W.: The plasma proteins. Academic Press. N. Y.
1975. 183-228.
21. Kremmer T., Boldizsár M., Kovács J.: Determination and analysis of human
serum alpha-1-acid glycoprotein by liquid chromatographic methods. J.
Liquid Chromatogr. 1995. 6, 1207-1218.
22. Mrochek J. E., Dinsmore R. S., Tormey D. C.: Protein bound carbohydrates
in breast cancer: Liquid chromatographic analysis for mannose, galactose,
fucose and sialic acid in serum. Clin. Chem. 1976. 22, 1516-1524.
23. Hansen J., Larsen V. A., Boghansen T. C.: The microheterogeneity of alpha-
1-acid glycoprotein in inflammtory lung disease, cancer of the lung and
normal health. Clin. Chim. Acta. 1984. 138, 41-47.
8. Irodalomjegyzék
86
24. Hansen J, Pedersen B.O.: Microheterogeneity of orosomucoid in
pathological conditions Electrophoresis. 1989. 10, 54-57.
25. Moule S.K., Peak M., Thompson S.: Studies of the sialylation and
microheterogeneity of human serum alpha-1-acid glycoprotein in health and
disease. Clin. Chim. Acta 1987. 166, 177-185.
26. Trenheit M. J., Costello C. F., Halsall H.B.: Analysis of the five
glycolysation sites of human alpha-1-acid glycoprotein. Biochem. J. 1992.
283, 105-112.
27. Bone G., Lander I.: Cellular immunity, peripherial blood lymphocyte count
and pathological staging of tumors in the gastrointestinal tract. Brit. J.
Cancer. 1974. 30. 215-221.
28. Fehér J., Jakab L., Józsa L.: A serum glycoproteidek szénhidrát
komponenseinek változása chronicus hepatitisben. Orvosi Hetilap 1972. 113,
2880-2882.
29. Fehér J., Jakab L., Lengyel G: Serum glycoproteid vizsgálatok
májbetegségekben. Orvosi Hetilap 1977. 118, 2579-2581.
30. Kessel D., Allen J.: Elevated plasma sialyltransferase in the cancer patient.
Cancer Rs. 1975. 35, 670-672.
31. Kiticuta Ol, Bojan O., Cines R,: Significance of serum fucose, sialic acid,
haptoglobin and phospholipid levels in the evolution and treatment of breast
cancer. Arch. Geschwultfrosch. 1979. 49, 106-112.
32. Shamberger R.: Evaluation of water soluble and lipid soluble sialic acid
levels as tumor markers. Anticancer Res. 1986. 6, 717-720.
33. Moss A. J., Bissada N. K., Boyd C. M.: Significance of protein-bound
neuraminic acid levels in patients with prostatic and bladder carcinoma.
Urology. 1979l 13, 182-184.
34. Johnson D. A., Cattan E. L.: Mucin as a marker for aggessiveness of colon
cancer. Am. J. Gastroent. 1993. 88, 147-150.
35. Synder S., Ashwell G.: Quantitation of specific serum glycoprotein in
malignancy. Clin. Chim. Acta. 1971, 34, 449-455.
36. Hanselmann D. K.: Asymmetrische Uellteilung in epithelkrebsen und deren
biologische Bedeutung. Virchows Archiv (A) 119:299-326 (1890)
8. Irodalomjegyzék
87
37. Schumann Béla: Keringő tumor-markerek klinikai alkalmazása. 1996. BYK
Diagnosztika, Budapest
38. Berlin N. an overview of research in cancer diagnosis Mayo Clin. Proc.
1974, 50:249-54.
39. Bates S.: Clinical applications of serum tumor markers. Ann. Intern. Med.
1991, 115:623-628.
40. Schwartz M.: Tumor markers: what is their role? Cancer Invest. 1990,
8:439-440.
41. Virji M. és mtsa: Tumormarkers in cancer: Diagnosis and prognosis CA
1988, 38: 104-123.
42. Schwartz M.: Advances in the use of tumor markers compr. Ther. 1990,
16:51-7.
43. Fletscher R.: Carcinoembryonic antigen Ann. Intern. Med. 1986. 104. 66-73.
44. Kunsela Pl, Haglunk C., Robert Pl. J.: Comparison of a new tumour marker
CA72-4 with CA 19-9, CA 50 and CEA in digestive tract disease. Br. J.
Cancer 1991. 63: 636-40.
45. Ottó Sz.: A tumormarker vizsgálatok tervezése és fejlesztése
Magyarországon. Lege art. Med. 1999. 9. 2. 114-117.
46. Sheahan K., O’Keane J.C., Abranowitz A., és mtsa: Maetastatic
aadenocarcinoma of an unknown primary site. A comparison of the relative
contributions of morphology, minimal essential clinical data and CEA
immunostaining status. Am J Clin Pathol 1993. 99: 29-35.
47. Kunsela P., Haglunk C., Roberts P.J.: Comparison of a new tumour marker
CA 242 with CA 19-9, CA50 and carcinoembryonic antigen (CEA) in
digestive tracts diseases. Br. J. Cancer 1991. 63:636-40.
48. Bates S. Clinical applications of serum tumor markers. Ann. Intern. Med.
1991. 115:623-628.
49. Nillson O., Johansson C., Glimelius B., és mtsa: Sensitivity and specificity
of CA 242 in gastrointestinal cancer. A comparison with CEA, CA50 and
CA19-9. Br. J. Cancer, 1992. 65:215-21.
8. Irodalomjegyzék
88
50. Barillari P., Bolognese A., Chirletti P., és mtsa: Role of CEA, TPA and CA
19-9 in the early detection of localized and diffuse recurrent rectal cancer.
DIS Colon Rectum 1992. 435:471-6.
51. Rittenhouse H.G., Manderino G.L., Hass G.M.: Mucin-type glycoproteins as
tumor markers. Laboratory Medicine 1985. 16:556-60.
52. Magnani J.L., Steplewski Z., Koprowki H., Ginsburg V.: Identification of
the gastrointestinal and pancreatic cancer – associated antigen detected by
monoclonal antibody 19-9 in the sera of patients as a mucin. Cancer res.
1983. 43:5489-92.
53. Mourant A.E.: Distribution of human blood group and other
polymorphismus. London: Oxford University Press, 1976:574.
54. Ritts R.E., Del Villano B.C., Herbermann R.B. és mtsa: Initial clinical
evaluation of an immunoradiometric assay for CA 19-9 using the NCI serum
bank. Int. J. Cancer. 1984. 33:339-45.
55. Bournah P.K., Cornell C., Venables C.W. és mts: An initial appraisal of the
value of serum carbohydrate antigenic determination (CA 19-9) levels in
patients with pancreatic cancer. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987. 23:87-91.
56. Del Favero G., Fabris C., Plebani M. és mtsa: CA 19-9 and
carcinoembryonic antigen in pancreatic cancer diagnosis. Cancer 1986.
57:1576-9.
57. Haglund C., Roberts P.J., Kunsela Pl. ésmtsa: Tumour markers in pancreatic
cancer. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1986. 126:75-8.
58. Steinberg W.M., Gelfand R., Amderson KK.és mtsa: Comparison of the
sensitivity and specificity of the CA 19-9 and carcinoembryonic antigen
assays in detecting cancer of pancreas. Gastroenterology. 1986. 90:343-9.
59. Pleskov D.K., Berger H.J., Gyves J., és mtsai: Evaluation of a serologic
marker, CA 19-9, in the diagnosis of pancreatic cancer. Ann. Intern. Med.
1989. 110:704-9.
60. Steinberg W.: The clinical utility of the CA 19-9 tumor-associated antigen
Am. J., Gastroenterol. 1990. 85:350-5.
8. Irodalomjegyzék
89
61. Safi E., Roscher R., Berger H.G.: The clinical relevance of the tumor marker
CA 19-9 in the diagnosing and monitoring of pancreatic carcinoma. Bull
cancer (Paris) 1990. 70:83-91.
62. Tian F., Appert H.E., Myles J., és mtsa: Prognostic value of serum CA 19-9
levels in pancreatic adenocarcinoma. Ann. Surg. 1992. 215:350-5.
63. Glenn J., Steinberg W.M., Kurtzman S.H., és mtsai: Evaluation of the utility
of a radioimmunoassay for serum CA 19-9 levels in patients before and after
treatment of carcinoma of the pancreas. J. Clin. Oncol. 1988. 6:462-8.
64. Beretta E., Malesa A., Zerbi A, és mtsa: Serum CA 19-9 in the postsurgical
follow-up of patients with pancreatic cancer. Cancer 1987. 60:2428-31.
65. Stieber P., Faten-Mog-Madam A., Wadlich H. és mtsa: CA 72-4 : A new
tumor marker for stomach cancer Recent results in tumor diagnosis and
therapy. R. Klapdor (ed.) 1990. W. Zuckschwerdt Verlag München Bern,
Wien, San Francisco 23-26.
66. Colcher D., Horan H., Nuti M. és mtsa: A spectrum of monoclonal
antibodies reactive with human mammary tumor cells. Proc. Nat. Acad. Sc.
Wash.) 1981. 78. 3199-3203.
67. Johnson V.G., Schlow I., Paterson A.J. és mtsai: Analysis of a human tumor-
associated glycoprotein (TAG – 72) identified by monoclonal antibody B
72.3 Cancer Res. 1986. 46. 850-857.
68. Perroni P., Szpak C., Greiner J.W., és mtsai: CA 72-4 radioimmunoassay in
the diagnosis of malignant effusions. Comparison of various tumor markers.
Int. J. Cancer. 1990.46 445-451.
69. Byme D.J., Browning M.C.K., Cuschieri A.: CA 72-4: a new tumour marker
for gastric cancer. Br. J. Surg. 1990. 77. 1010-1013.
70. Hamazoe R., Maeta M., Matsui t. és mtsai: CA 72-4 compared with
crcinoembryonic antigen as a tumour marker for gastric cancer. Eur.J.
Cancer. 1992. 28. (8-9) 1351-1354.
71. Noriaki Ol, Gero E., Mori S., és mtsai: Clinical evaluation of CA 72-4
immunoradiometric assay for serum TAG-72 antigen in patients with
carcinoma. Journal of tumour marker oncology. 1991.5. (1) 1-9.
8. Irodalomjegyzék
90
72. Szebeni Ágnes: Belgyógyászati ultrahangdiagnosztika. Szerk.: Szebeni Á.
Medicina 1988. 26-71.
73. Fishman E.K., és mtsa: Volumetric rendering techniques: applications for
three-dimensional imaging of the hip. Radiology. 1987.163. 737-8.
74. Hamper U.M. és mtsai: Three-dimensional US: Preliminary clinical
experience. Radiology, 191, 397-401. 1994.
75. King D.L., King. D.L.Jr., Shao, M.Y.C.: Evaluation of in vitro measurement
accuracy of a three-dimensional ultrasound scanner. J. ultrasound Mad.
1991. 10.77-82.
76. Pretorius D.H., Nelson T.R., Jaffe J.S.: Three-dimensional sonographic
analysis based on color-flow Doppler and grey scale imaging data: A
preliminary report. J. Ultrasound Med. 11, 225-52. 1992.
77. Sohn C., Bastert G.: Dreidimensionale Ultraschalldarstellung. Dtsch. Med.
Wochenschr. 1992. 117. 467-472.
78. Stytzm M.R., Friedero: Three-dimensional imaging modalities: an overview
Crit. Rev. Biomed. Eng. 1990. 18. 1-25.
79. Zoller W.G., Liess H.: 3D Sonographie in der Gastroenterologie Bildgebung.
1994. 61.(2) 95-9.
80. Hünerbein M., Below C., Schlag P.: Three-dimensional endorectal
ultrasonography for staging of obstucting rectal cancer. 1995. Meeting of
German Society of Surgery. 1995. 636-642.
81. Rösch T.: Endoscopic ultrasound. Endoscopy. 1994. 26. 148-168.
IF:1,726/1999
82. Nishimura K., Niwa Y., Goto H., és mtsai: Three-dimensional endoscopic
ultrasonography of gastrointestinal lesions using an ultrasound probe. Scand.
J. Gastroenterol. 1997. 32(9).862-8.
83. Baba K. és mtsai: Development of ultrasonic system for three-dimensional
reconstruction of the fetus. J. Perinat. Med. 1989. 17. 19-24.
84. Fine D. és mtsai: Three-dimensional (3D) ultrasound imaging of the
gallbladder and biliary tree. Reconstruction from real-time B-scans. Br. J.
Radiol. 1991. 64. 1956-7.
8. Irodalomjegyzék
91
85. Kelly I.M.G., Gardener J.E., Lees W.R.: Three-dimensional fetal ultrasound.
Lancet. 1992. 339.1062-4.
86. Liess H. és mtsai: Improvements in volumetric quantification of
circumscribed hepatic lesions by three-dimensional sonography. Z.
Gastroenterol. 1994. 32.488-492.
87. Sohn Ch. És mtsai. Die dreidimensionale ultraschalldiagnostic in
gynakologie un Gebursthilfe. Geburtsch. Frauenheilk. 1991. 51. 335-40.
88. Zoller W.G. és mtsai: Clinical application of three-dimensional
ultrasonography in internal medicine. Clin. Invest. 1994. 71. 226-32.
89. Wagner S. és mtsai: Klinische Anwendung der dreidimensionales
Sonographie bei hepatobiliaren Erkrnakungern. Bildgebung. 1994. 61.104-9.
90. L. van Hoe, E. van Cutsem, I. Vergote, A. L. Baet., és mtsai: Size
Quantification of liver metastases in patients undergoing cancer treatment:
reproducibility of one-, two-, and three-dimensional measurements
determined with spiral CT. Radiology, 1997, 202. 671-675.
91. Hünterbein M., Hohenberger Pl, Schlag P.M. : 3D ultrasouns for the
evaluation of malignant disease. Surgical technology Intern 1996,43-46.
92. Jakab Zs.: Az endosonographia szerepe a gsatrointestinalis rendszer
premalignus elváltozásainak és korai daganatának kimutatásában MBA,
1995. 2. 87-91.
93. Hunerbein M., Schlag PlM.: Three-dimensional endosonography for staging
of rectal cancer Ann. Surg. 1997. 225.(4) 432-8.
94. Thoeni R.F.: Colorectal cancer. Radiologic staging. Radiol. Clin. North. Am.
1997. 35.(2) 457-85.
95. Ivanov K.D., Diavoc D.D.: Three-dimensional endoluminal ultrasound: new
staging technique in patients with rectal cancer. DIS Colon Rectum 1997.40.
(1)47-50.
96. Hunerbein M., Below C., Schlag P.M.: Three-dimensional endorectal
ultrasonography for staging of obstructing rectal cancer. Dis Colon Rectum.
1996. 39.(6) 636-42.
97. Lahnert M., Doniec J.M., Kovacs G. és mtsai: New method of radiotherapy
for anal cancer with three-dimensional tumor reconstruction based on
8. Irodalomjegyzék
92
endoanal ultrasound and ultrasound-guided afterloading therapy. Dis Colon
Rectum 1998. 41. (2) 169-70.
98. Hunerbein M., Dohmot M., Haensch W. és mtsa: Evaluation and biopsy of
recurrent rectal cancer using three-dimensional endosonography. Dis Colon
Rectum. 1996. 39. (12)1373-8.
99. Dubbins P.A.:Ultrasound demonstration of bowel wall thickness in
inflammatory bowel disease. Clinical Radiology. 1984. 35:227.
100. Kimi M.B., Wang K.Y., Huggett R.C., és mtsa: Diagnosis of inflammatory
bowel disease with ultrasound: an in vitro study. Investigative Radiology.
1990. 25:1085.
101. Khaw K.T., Yeoman L.J., Saverymutu S.H. és mtsa: Diagnosis of
inflammatory bowel disease. Clinical Radiology. 1991.43:171.
102. Gyde S.N., Prior P., Allan R.N., és mtsa: Colorectal cancer in ulcerative
colitis: a cohort study of primary referrals from three centres. Gut.1988.
29:206-217.
103. Ransohoff D.F.: Colon cancer in ulcerative colitis. Gastoenterology. 1988.
94:1089.
104. Desaint B., Legendre Cl., Florent C.H.: Dysplasia and cancer in ulcerative
colitis. Hepatogastroenterology. 1989. 36:219.
105. Greenstein A.J. Sachar D.B., Smith H., és mtsa: Cancer in universal and
left-sided ulcerative colitis facter determining risk. Gastroenterology. 1970.
77. 290.
106. Rubin PlH., Present D.H., Chapman M.M. és mtsa: Chronic Crohn’s colitis:
a 7-year experience with screening and surveillance colonoscopy in 113
patients. Gastroenterology 10:A1005,1996.
107. Yamazaki Y., Riberio M.B., Sachar D.B. és mtsa: Malignant colorectal
strictures in Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 1991.86.882.
108. Melville D.M., richman P.I., Shepher N.S., és mtsai: Brush cytology of the
colon and rectum in ulcerativecolitis: an aid to cancer diagnosis. Journal of
Clinical Pathology. 1998. 41.1180-1186.
109. Schratth-Sehn, A.U. Lochs, H., Volgensang, H . és mtsa: Endoscopic
ultrasonography versus computed tomography in the differential diagnosis of
8. Irodalomjegyzék
93
perianorectal complications in Crohn’s disease. Endoscopy. 1993. 25, 582-
886.
110. Szilvás Á., Székely Gy., Sági S.: Háromdimenziós rectalis
ultrahangvizsgálat gyulladsos bélbetegségben Orvosi Hetilap. 1998.
139.44.2645-48.
111. Outryve M.J., Pelckmans P.A., Michielsen P.P. és mtsai: Value of transrectal
ultrasonography in Crohn’s disease. Gastroenterol. 1991. 101, 1171-1177.
112. Tio T.L., Mulder C.J., Wijers O.B. és mtsai: Endosonography of perianal
and pericolorectal fistula and /or abscess in Crohn’s disease. Gastroint.
Endosc. 1990.36.331-336.
113. Cho E., Yasuda K., Nakajima M.: Endoscopic ultrasonography in the
diagnosis of ulcerative colitis. Gastroenterology. 1990.5.164.
114. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W., és mtsa: Development of Crohn’s
disease activity index. Gastroenterology 1976, 70. 439-44.
115. Greenstein A.J., Janowitz H.D., Sachar D.B.: The extraintestinal
complications of Crohn’s disease and ulcerative colitis: a study of 700
patients. Medicine. 1976. 55. 401-411.
116. Rankin G.B.: Extraintestinal and systemic manifestations of inflammatory
bowel disease. Medical Clinics of North America. 1990. 74. 39-50.
117. Kremmer T., Boldizsár M., Kovács J., és mtsa. Determination and analysis
of human serum alpha-1-acid glycoprotein by liquid chromatographic
methods. J. Liquid Chromatogr. 1995. 6. 1207-1218.
118. Blázovics A., Fehér E., Abdel Rahman M., és mtsai: Free radicals in
connection of bile and liver Ceska’ a slovenska’ Gastroenterologie 1996. 3.
73-78.
119. Fehér J., Lengyel G., Dalmi L., és mtsa: Chronicus hepatitisben szenvedő
betegek interferon kezelése. Gyógyszereink. 1993. 45. 263-268.
120. Haba T., Nemesánszky E., Csepregi A., és mtsa: Multiplex metastasisokat
adó carcinoid kezelése octreotide és alfa-interferon alkalmazásával. Magy.
Belorv. Arch. 1996. 49. 153.
121. Papanicolaou G.N., Cooper V.A.: Citology of gastric fluid in diagnosis of
carcinoma of the stomach. J. Nat. Cancer Inst. 1974. 71.
8. Irodalomjegyzék
94
122. Figus J.A., Simon L.: A korai gyomorrák és rákelőző állapotai. Kandidátusi
értekezés 1979.
123. Simon L., Figus J.S., Bajtai A.: Az exfoliativ és abrasios gyomorcytologia,
valamint a célzott gyomorbiopszia eredményeinek összehasonlító értékelése.
Orvosi Hetilap 1976. 117. 1863.
124. Bene L., Sápi z., Székely Gy., és mtsa: Aspirációs cytológia a
gastrooesophagealis endoscopiában Orvosi. Hetilap 1997. 138. 277-79.
125. Friedman L., Furberg C., DeMets D.: Fundamentals of Clinical Trials
Springer, 1998.
126. Clayton D., Hills M.: Statistical models in epidemiology. Oxford, 1993.
127. Schoemaker D., Black R., Giles L, és mtsa: Yearly colonoscopy, liver CT
and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer
patients. Gastroenterology 1998.114.7-14.
128. F. Guadagni, M. Roselli, P. Femoni és mtsa: Clinical evaluation of the new
tumor marker TAG 72-4. Anticancer research. 1991. 11.1389-1394.
129. Goldberg E.M., Simunovic L.M., Drake Sl.: Comparison of serum CA 19-9
and CEA levels in a population at high risk for colorectal cancer Hybridoma.
1989. 8.(5)569-75.
130. Takahashi A., Okai J., Pakton R.J., és mtsa: Differential regulation of CEA
and biliary glycoprotein by gamma interferon. Cancer Res. 1993. 53.(7)
1612-9.
131. Szilvás Á., Székely Gy., Kremer T., és mtsai: A szérum savanyú alfa-1-
glycoprotein (AGP) szintje gastrointestinalis tumorokban Orv. Hetilap 1998.
139.(37)2199-2203.
132. Tang Z.Y., Yang B.: Early detection of subclinical hepatocellular carcinoma.
In: Tang Z.Y. ed. Subclinical hepatocellular carcinoma New York Springer
Verlag, 1985. 12-21.
133. Di Bisceglie A.M., Rustgi V.K., Hoofnagle J.H., és mtsai: Hepatocellular
carcinoma Ann. Intern. Med. 1988. 108. 1390-401.
134. Pankin D.M., Stiernwald J., Mujr C.S.: Estimates of the worldwide
frequency of the twelve major cancers Bull WHO 1984. 62. 163-82.
8. Irodalomjegyzék
95
135. Rustgi V.K., Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., és mtsa: NIH Conference
Hepatocellular carcinoma. Ann. Intern. Med. 1988. 108.390-401.
136. Cottone m., turri m., Caltagirone M. és mtsa: Early detection of
hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis by ultrsound and alpha
fetoprotein: a prospective study. Hepatogastroenterol. 1988. 35:101-3.
137. Munoz N., Bosch F: Epidemiology of hepatocellular carcinoma. In: Okuda
K., Isha K.K. eds. Neoplasms of the liver. Tokyo: Springer Verlag, 1987. 3-
21.
138. Chu D.Z.I., Erickson C.A., Russell M.P., és mtsai: Prognostic significance of
carcinoembryonic antigen in colorectal carcinoma. Arch. Surg. 1991. 126.
314-316.
139. Friedmann j., Levinsky H., Allalouf D., és mts: Sialic acid content in mouse
myeloma cells and derived B-cell hybridomas with different metastatic
potentials. Cancer Letters, 1988. 42.79-84.
140. Sakowicz A., Kwiek S., Wiatr E.: Usefulness of simultaneous antigenic
determination of carcinoembryonic antigen (CEA), ferriin and orosomucoid
levels in diagnosis of lung neoplasms. Pneumonol. Allergol. 1991. 59.(3-10)
43-7.
141. De Graaf, V. Stelt, és mtsa: Inflammation-induced expression of sialyl lewis
Xcontining glycan structures on alpha-1-acid glycoprotein (orosomucoid) in
human sera J Exp. Med. 1993. 177. (3) 657-66.
142. Hoffmann R.: Surveillance of patients with chronic inflammatory intestinal
diseases Schweiz-Rundsch. Med-Prax. 1994.83. (42)1186-9.
143. Gonzalez-Gomis R.: Chronic ulcerative colitis: a premalignant disease of the
gastrointestinal tract. Rev.Med. Panama. 1985.(10) 3196-201.
144. Levin B., Lennard-Jones J. Riddel R.H. és mtsai: Surveillance of patients
with chronic ulcerative colitis. WHO Collaborating Bull. World Health
Organ. 1991.69(1)121-6.
145. Alexander Williams J.: Inflammatory disease of the bowel: the risk of cancer
Dis Colon rectum. 1976. 19(7)579-81.
8. Irodalomjegyzék
96
146. Asano N., Manabe T., Yoshimura T., és mtsai: Role of free radical
scavengers in pancreatic carcinomas of hamsters. Nippon Geka Hokan
1991.60.(6) 387-95.
147. Oka S., Ogino K., Houbara T., Yoshimura S., és mtsai: An
immunohistochemical study of copper, zinc-containing superoxide
dismutase detected by a monoclonal antibody gastric mucosa and gastric
cancer. Histopathology. 1990. 17.(3) 231-6.
148. Torii A., Harada A., Nonami T., és mtsai: Tumor localization as a prognostic
factor in hepatocellular carcinoma Hepato-Gastroenterol. 1994. 41.16-19.
149. Kudo M., Tomita S., Tochia H., és mtsai: Small hepatocellular
carcinoma:diagnosis with US angiography with intraarterial C02
microbubbles. Radiology. 1992. 182.(1)155-60.
150. Benvegnu L., Cecchetto A., Noventa F. és mtsai: Space-occupying lesions of
the liver detected by ultrasonography and their relation to hepatocellular
carcinoma in cirrhosis. Liver. 1992. 12.(2) 80-3.
151. Link U.J., Chang W.,Y., Wang L.Y., és mtsai: Duplex pulsed Doppler
sonography in the differential diagnosis of hepatocellulary carcinoma and
other common hepatic tumours. Br. J. Radiology. 1992.65.(771):202-6.
152. Shimimato K., Sakuma S., Ishigaki T., és mtsai: Hepatocellular carcinoma:
evaluation with color Doppler US and MR imaging. Radiology. 1992.182.
(1)149-53.
153. Tanaka A., Kumada K., Yamaoka Y., és mtsa: Combined transcatheter
arterial embolization and expanded liver resection for hepatocellular
intrahepatic metastasis Am.J. Gastroenterol. 1992.87.(10)1496-8.
154. Pajkos G., Szentpétery L, Kristó K. és mtsa: Colorectális carcinomák
májmetastasisainak kombinált kezelése. Intrahepaticus chemoembolisatio és
szisztémás chemotherápia Orvosi Hetilap 1998.139.(17).1013-1017.
155. MacIntosh E.L., Minuk Gy.: Hepatic resection in patients with cirrhosis and
hepatocellular carcinoma Surg Gynecol Obstet. 1992.174(3):245-54.
156. Haubrich W.S., Schaffneiz F., Berk J.E.: Carcinoid tumours In: Bockus WB,
Sanders Company, 1995.2. 1282-1286.
8. Irodalomjegyzék
97
157. Thompson B., van Heerden A., Mattin K.: Carcinoid tumors of the
gastrointestinal tract: presentation, management and prognosis. Surgery,
1985. 98.1054.
158. Moertel, Sauer G., Dockerty, Y.G.: Life history of the carcinoide tumour of
the small intestina. Cancer. 1961.14. ,901-12.
159. Pap Á.: Carcinoid daganatok és somatostatin kezelésük. Orvosi. Hetilap.
1993. 134. 283-85.
160. Werling K., Lengyel G., Fehér E. és mtsai: Carcinoid tumor kezelése hosszú
távú somatostatin analóggal. Orvosi. Hetilap. 1993.134.301-305.
161. Lengyel G., Kárteszi M., Vallent K.: Vékonybél-carcinoid familiáris
előfordulása. Orvosi. Hetilap. 1989. 130. 545-600.
162. Szilvási I. : A nukleáris medicina a korai rák diagnsoztikájában. Magy.
Belorv. Arch. 1995.2.109-112.
163. Schratter-Sehn, A. U., Lochs, H., mtsai: Endoscopic ultrasonograpy versus
computed tomography in the differetntial diagnosis of peri-anorectal
complications in Crohn’s disease. Endoscopy. 1993. 25. 582-86.
164. Grimm H., Hamper K., Binmoeller k. és mtsai: Enlarged lymph nodes:
maglignant or not? Endoscopy. 1992. 24. 320-23.
165. Hildebrandt U., Kraus J., Eckeer k. és mtsai: Endosonographic assessment of
inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 1992.24. 359-363.
166. Hata J., Haruma K., Suenaga K. és mtsai: Ultrasonographic assessment of
inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 1991. 12, 1889-189.
167. Kenjiro Y.: The Handbook of endoscopic ultrasonography in digestive tract
2000. First edition, 135-148. Blackwell, Japan
9. Rövidítésjegyzék
98
9 RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK
AFP - alfa-foetoprotein
AG - antigén
AGP - alfa-1-savanyú glycoprotein
ALT - alanin-aminotransferase
AST - aspartate amino-transferase
AT - antitest
Bi - bilirubin
BGP - biliaris glycoprotein
CEA - karcinoembrionális antigén
CAC - colitishez társuló rák
cAMP - ciklikus adenozin monofoszfát
cGMP - ciklikusguanozinmonofoszfát
CRP - c–reaktív protein
CT - komputertomográfia
DALM - daganathoz társuló lymphoid massza
2DUH - kétdimenziós hasi ultrahangvizsgálat
3DUH - háromdimenziós hasi ultrahangvizsgálat
3DRUH - háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat
FPLC - folyadékkromatográfia
H.p. - Helicobacter pylori
HCG - humanchoriogonadotropin
IBD - gyulladásos bélbetegség
IC - immunkomplex
KFI - kemiluminescenciás fényintenzitás
Kurtosis - csúcsosság
LIA - lumineszcens immunoassay
LPO - lipidperoxidáció
MRI - mágneses rezonancia
MnSOD - (Mn)szuperoxid dizmutáz
9. Rövidítésjegyzék
99
PAF - platelet(thrombocyta) aktiváló faktor
PSA - prostataspecifikus antigén
ROI - reactív oxigén intermedier
SCC - szórványosan előforduló vastagbélrák
SH - szulfhidrilcsoport
Skewness - ferdeség
TCT - thrombocyta
TM - tumormarker
TNM - tumor stádiumbeosztás
TPA - szöveti polypeptidantigén
TSC - total scavenger kapacitás
A ritkán előforduló rövidítéseket az adott témán belül értelmezzük. A dolgozat irásánál
a Magyar Helyesírási Szótár és az Akadémiai Kiddó Orvosi Szótár ajánlásait vettük
figyelembe.
10. Ábrák jegyzéke
100
10 TÁBLÁZATOK, ÁBRÁK JEGYZÉKE
Táblázatok Oldal
1. A rectumdaganatos betegek és a kontroll csoport rutin laboratóriumi
eredményei
36
2. Tumormarkerek statisztikai értékei és a gastrointestinalis daganat
lokalizációja
37
3. Tumormarkerek szintjének alakulása az ellenőrzőtt betegekben a korábbi
tumorlokalizáció ismeretében
39
4. A tumormarkerek Dukes-stádiummal összefügésben vizsgálva 40
5. A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis
tumorokban
41
6. Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és colon tumorokban 49
7. Szabad-gyökös reakciók intenzitása rectum és colon tumorban a
daganatos, az ellenőrzött és a kontroll betegekben
55
8. A tumormarkerek és a szabad gyökök összefüggései a gastrointestinalis 56
Ábrák
1. A tumormarkerek szintje az operábilis és az inoperábilis gastrointestinalis
tumorokban
42
2 Szintfelmérő ábra a Se AGP függvényében gastrointestinalis daganatok
esetében
44
3 Szintfelmérő ábra a Se AGP és az egyéb markerek között ellenőrzőtt
betegekben
45
4 Tumormarkerek alakulása gastrointestinalis daganatokban metastasis
alapján
46
5 Tumormarkerek alakulása (együttes százalékos előfordulása) ellenőrzőtt
betegekben a recidíva alapján
47
6 Szabad-gyökös folyamatok intenzitása a rectum és a colon lokalizációjú
daganatokban
50
7 A plazma és a szérum kemiluminescens fény intenzitás (KFI) értékei a 52
10. Ábrák jegyzéke
101
gastrointestinalis daganatok stádiuma alapján
8. A szabad-gyökös paraméterek és a tumormarkerek összehasonlító
vizsgálata a kontroll csoporthoz viszonyítva gastrointestinalis tumorban
és az ellenőrzött betegekben
54
9. A tumormarkerek és a szabad gyökök összefüggései gastrointestinalis
tumorokban
56
10. A Se AGP mértéke és az IBD kiterjedése 65
11. A Se AGP értékei colitis ulcerosában súlyosság szerint 66
11. Képek jegyzéke
102
11 KÉPEK JEGYZÉKE
Képek Oldal
1. Hepatocelluláris carcinoma háromdimenziós hasi ultrahang vizsgálata 59
2. Háromdimenziós ultrahangvizsgálat gyomortumorban 61
3. Háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú
carcinoid tumorban
63
4. Háromdimenziós rectalis ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú IBD-ben 64
12. Közlemények, előadások jegyzéke
103
12 KÖZLEMÉNYEK, ELŐADÁSOK JEGYZÉKE
I. Folyóiratban megjelent, idézhető abstractok és cikkek jegyzéke
1./ Mádi Sz.L., Szilvás Á., Pásztor J.:
Clinical considerations with ultrasound-guided percutaneous puncture, external
and internal drainage procedures in pancreatic pseudocyst.
J. Ultrasound Med. 9 S. 15, 1990.
2./ Mádi Sz.L., Szilvás Á., Pásztor J.:
Intracystic manipulation in ultrasoud-guided external and internal catheterization
of pancreatic fluid collections.
J. Ultrasound Med. 9 S 84 1990.
3./ Mádi Sz.L, Pásztor J., Szilvás Á.:
Pancreas eredetű folyadékgyülem ultrahanggal vezérelt percutan külső
katheterezése – intracavitalis beavatkozások.
Orvosi Hetilap 133: 927-929, 1992.
4./ Mádi Sz.L, Pásztor J,, Farkas I., Szilvás Á., Konyár É:
Steril, benignus hasi folyadékgyülemek falainak összeragasztása szöveti
ragasztóval (Tissucol)
Orvosi Hetilap 132: 1871-74, 1992.
5./ Szilvás Á., Kollár A., Konyár É., Mádi Sz.L.:
Májcirrhosisos betegek utánkövetésének fontossága, mint a secunder prevenció
eszköze.
Z. Gastroenterologie, 24-28 May, 1994. (Abstracts) IF: 0,890/1998(2000)
6./ Székely Gy., Rábai K., Szilvás Á.:
Three-dimensional ultrasound in the hepatobiliary diagnostics
Z.Gastroenterologie 5, Mai 1995. IF:0.890/1998(2000.)
12. Közlemények, előadások jegyzéke
104
7./ Gy. Székely, K.Rábai, Á.Szilvás:
Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones.
Z. Gastroenterologie 5, Mai 333, 1996. IF:0,890/1998(2000)
8./ Á. Szilvás, M.Boldizsár .Kremmer, Gy. Székely:
Alfa-1-acid glycoprotein levels combined with ultrasonography in gastrointestinal
malignancy.
Z. Gastroenterologie, A54, june 26-30., 1996. IF:0,890/1998(2000)
9./ Á.Szilvás, K.Rábai, Gy Székely:
Gastric motility examined by three.dimensional ultrasonography.
Eur.J. Ultrasound, S22, October 1-4., 1996.
10./ Gy.Székely, K. Rábai, Á.Szilvás:
Three-dimensional ultrasound compared to endoscopy in bile duct stones.
Eur.J. Ultrasound, S23, October 1-4., 1996.
11./ Gy. Székely, Á.Szilvás, K.Rábai:
Three-dimensional ultrasound analysis of the gallbladder wall.
Eur. J. Ultrasound, S23, October 1-4, 1996.
12./ Szilvás Á., Boldizsár M., Kremmer T., Székely Gy.:
Alfa-1 savi glikoprotein vizsgálatok gastrointestinalis tumorokban.
Magyar Belo. Arch., 204, 1996.
13./ Szilvás Á., Székely Gy., Rábai K.:
Háromdimenziós ultrahangvizsgálat gastrointestinalis tumorokban.
Magyar Belo. Arch., 205, 1996. (Abstract)
14./ Gy.Székely, Á.Szilvás, Zs.Jakab, K.Rábai:
Gastrointestinal tumour-staging by three-dimensional and color Doppler
ultrasound.
Eur.J. Ultrasound, Vol.23., Suppl.1, S21, 1997.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
105
15./ Á.Szilvás, Gy.Székely, K.Rábai, F.Siket:
Three-dimensional (3D) endosonography in inflammatory bowel diseases.
Eur.J. Ultrasound, Vol.23., Suppl.1, S34, 1997.
16./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Boldizsár M., Blázsovics A.:
Szérum-alfa-1-savi glycoprotein (AGP) vizsgálatok gasztrointesztinális tumorokban.
Magyar Onkológia, 41 évf. 4, 329, 1997.
17./ Szilvás Á., Székely Gy., Szilvási I., Jakab F.:
Interferon (Intron-A) és Sandostatin terápia kombinált alkalmazása metasztatizáló
carcinoid tumorokban.
Magyar Onkológia, 41 évf.,4, 368, 1997.
18./ Géczi L., Szilvás Á., Székely Gy., Bak M.:
A here daganatainak háromdimenziós ultrahang-vizsgálata.
Magyar Onkológia, 41 évf.,4, 265, 1997.
19./ Szilvás Á., Székely Gy.:
Háromdimenziós UH-vizsgálatok gastrointestinalis tumorokban.
Magyar Onkológia, 41 évf., 4, 266, 1997.
20./ Szilvás Á., Boldizsár M., Kremmer T., Székely Gy.:
Analysis of serum alfa-1 –acid glcoprotein levels in gastrointestinl malignant
tumors.
Z. Gastroenterologie 1997.5. IF:0,890/1998(2000)
21./ Rábai K., Szilvás Á., Winkler G., Bános Cs., Hajós P.,Pál B.,Salamon F.,Székely
Gy.: Gastric motility in diabetic patients controled by three-dimensional
ultrasound and scintigraphic metods.
Z. Gasroenterologie 1997.5. IF:0,890/1998(2000)
22./ Kovács Cs., Szilvás Á., Székely Gy., Boldizsár M.:
Combined interferon and octreotide therapy of metastasized carcinoid tumour. Z.
Gastroenterologie 1997.5. IF:0,890/1998(2000)
12. Közlemények, előadások jegyzéke
106
23./ Kremmer T., Szilvás Á., Székely Gy., Boldizsár M.:
Detection of serum alfa-1-acid glycoprotein (AGP) levels in ulcerative colitis.
Z. Gastroenterologie 1997.5. IF:0,890/2000)
24./ Rábai K., Szilvás Á., Székely Gy.:
Three-dimensional and doppler transrectal endosonography – first experiences.
Z. Gastroenterologie 1997.5. IF:0,890/1998(2000)
25./ Siket F., Csiszér E., Szilvás Á., Vadász G., Rábai K., Székely Gy.:
Colonopathy in cystic fibrosis problems of differentialdiagnosis.
Z. Gastroenterologie 1997.5. IF:0,890/1998(2000)
26./ Hajós P., Winkler G.,Székely Gy., Rábai K., Szilvás Á., Pál B., Bános C.,
Salamon F., Cseh K.: Decreased gastric motility in NIDDM patints free of
gastrointestinal complaints evaluated with 3D sonography and scintigraphy.
Clinical Autonomic Research 1998, Vol.8.No.1.p.36.
27./ Szilvás Á., Székely Gy.:
Three-dimensional and color Doppler ultrasound in IBD patients.
Z. Gastroenterologie. 1998. 5.P.447. IF:0,980/1998(2000.)
28./ Székely Gy., Káldi G., Szilvás Á., Pusztay M., Nemesánszky E.:
Comparison of the efficacy of beta-blocker and nitrate therapy in portal
hypertension by duplex ultrasound.
Z. Gastroenterologie 1998. 5 P. 447. IF:0,980/1998(2000.)
29./ Méray T., Szilvás Á., Székely Gy.:
Invasive amoebiasis: follow up by ultrasound
Z. Gastroenterologie 1998. 5. P. 455. IF:0,980/1998(2000.)
30./ Siket F., Szilvás Á., Székely Gy.:
Diagnostic questions of inflammatory bowel diseases.
Z. Gastroenterologie 1998.5. IF:0.980/1998(2000.)
12. Közlemények, előadások jegyzéke
107
31./ Szilvás Á., Székely Gy., Veress J., Sápi Z., Bodó M., Blázovics A., Fehér J.:
Helicobacter pylori as a covariate factor in gastric carcinoma
Digestion 1998:59 (suppl 3):1-757 p.273. IF:1,254/1998(2000.)
32./ Székely Gy., Káldi G., Szilvás Á., Pusztay M., Nemesánszky E.:
Comparison of the efficacy of beta-blocker and a new modality of nitrate therapy
in portal hypertension
Digestion 1998:59 (suppl 3):1-757 p.337. IF:1,254/1998(2000.)
33./ Szilvás Á., Blázovics A., Hagymási K., Székely Gy.:
Scavenger capacity and redox state in sera and plasma in colorectal cancer
diseases.
Digestion 1998:59 (suppl 3):1-757 p. IF:1,254/1998(2000.)
34./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Boldizsár M., Blázovics A., Fehér J.:
A szérum savanyú alfa-1-glikoprotein (AGP) szintje gastrointestinalis
tumorokban.
Orvosi Hetilap 1998.139. Évf. 37. Szám 2199-2202.
35./ Szilvás Á., Székely Gy., Szilvási I., Jakab F.:
Metastasist adó carcinoid tumor interferon és octeroid kezelése.
Orvosi Hetilap 1998.139. Évf. 41.Szám 2455-2458.
36./ Szilvás Á., Székely Gy., Sági S.:
Három-dimenziós rektális ultrahang-vizsgálatok IBD-ben
Orvosi Hetilap 1998. 139. Évf.
37./ Szilvás Á., Fehér J.:
Buzás M. Helikobacter pylori. Könyvismertetés.
Orvosi Hetilap 1998. 139. Évf. 37. Szám.
38./ Szilvás Á. , Székely Gy., Veress J., Sápi Z., Bodó M.:
Helicobacter pylori előfordulása gyomortumorban.
Magyar Belgyógyászati Társaság Naggyűlése
Magyar Belo. Arch. 1998.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
108
39./ Szilvás Á., Székely Gy., Hagymási K., Blázovics A:
Plazma totál-scavenger kapacitás diagnosztikai jelentősége gastrointestinalis
tumorokban.
Magyar Belgyógyászati Társaság Nagygyülése 1998. november.
Magyar Belo. Arch. 1998.
40./ Székely Gy., Szilvás Á., Rábai K.:
Three-dimensional and color Doppler ultrasound in orthotopic liver
transplantation.
Eur.J. Ultrasound vol. 7, suppl. No.1. 1998.
41./ Szilvás Á., Rábai K., Winkler G., Bános Cs.:
Gastric motility in diabetic patients controled by three-dimensional ultrasound
and scintigraphic metods.
Eur.J. Ultrasound vol. 7, suppl. No.1. 1998.
42./ Szilvás Á., Székely Gy., Veress J., Sápi Z., Bodó M., Blázovics A., Fehér J.:
Helicobacter pylori előfordulása gastrooesophagealis daganatos
megbetegedésekben.
Orvosi Hetilap 140. évf. 19. Szám 1049-1052. 1999.
43./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Schumman Á., Blázovics A.:
Combined tumour-marker and three-dimensional (3D) ultrasonography in
gastrointestinal tumours.
J.Tumor Marker Oncol. Vol.14.No2 Summer1999.16th. IF:0,186/1998(2000.)
44./ Szilvás Á., Sági S., Rajnai V., Székely Gy., Szilvási I., Jakab F.:
Carcinoid tumour spreading: a follow-up.
IHPBA European Congress Budapest, 1999. p: 413-416. May 24-28.
Editors: L.Flautner , I.Rózsa. in Monduzzi Editore International Proceedings
Division.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
109
45./ Szilvás Á., Blázovics A., Székely Gy., Fehér J.:
Free radical state ant tumour markers examinations in gastrointestinal tumours.
IHPBA European Congress Budapest. 1999. p:409-412. may 24-28.
Editors: L.Flautner, P.Kupcsulik, I.Rózsa. in Monduzzi Editore International
Proceedings Division.
46./ Szilvás Á., Székely Gy.:
The role of the 3-dimensional ultrasound in the pancreatic tumorous diaseases.
Z. Gastroenterologie. 5.37:449 p.1999. IF:0,890/1998(2000.)
47./ Székely Gy., Szilvás Á., Rábai K.:
Digital-three-dimensional ultrasound exanimation of liver circulation.
Z. Gastroenterologie 5.37.:450 p. 1999. IF:0,890/1998(2000.)
48./ Szilvás Á., Székely Gy., Veress Judit, Sápi Z., Bodó M., Blázovics A, Fehér J.:
Helicobacter pylori előfordulása gastrooesophagealis daganatos
megbetegedésekben
Orvosi Hetilap, 140. évf., 19, 1049-1052.,1999.
49./ Szilvás Á., Székely Gy., Blázovics A.:
Free radical state and tumour markers: comparison examinations in
gastrointestinal tumours
Digestive Surgery, 16 (suppl.1.) 1999. IF:0,275/1998(2000.)
50./ Szilvás Á., Székely Gy., Sági S., Rajnai V., Szilvási I., Jakab F.:
Carcinoid tumour spreading: a follow up
Digestive surgery, 16 (suppl.1.) 1999. IF:0,275/1998(2000.)
51./ Szilvás Á., Székely Gy., Kremmer T., Schumann Á., Blázovics A.:
Combined tumour-marker and three-dimensional (3D) ultraasonography in
gastrointestinal tumours
J. Tumor Marker Oncol. Vol. 14. No 2. p: 73. IF:0,186/1998(2000.)
12. Közlemények, előadások jegyzéke
110
52./ Szilvás Á., Székely Gy.:
The role of the 3-dimensional ultrasound in the pancreatic tumorous disease
Z. Gastroenterologie, 1999. 37. Vol 5. p: 449. IF:0,890/1998(2000.)
53./ Székely Gy., Szilvás Á., Rábai K.:
Digital-Three-Dimensional ultrasound examination of liver circulation
Z. Gastroenterologie, 1999, 37. Vol 5. p: 450. IF:0,890/1998(2000.)
54./ Szilvás Á., Székely Gy.:
Gallbladder motility examinations in inflammatory bowel diseases
Ultraschall in der Medizin,1999,20.S138 IF:0,604/1998(2000.)
55./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F.:
Carcinoid tumour detecting by three-dimensional transrectal ultrasound
Ultraschall in der Medizin,1999,20.S138 IF:0,604/1998(2000.)
56./ Székely Gy., Szilvás Á., Káldi G.:
Nitrate therapy in portal hypertension controlled by duplex ultrasound
J. of Ultrasound 1999. 10. S 9.
57./ Szilvás Á., Székely Gy.:
The possibilities of 3-dimensional ultrasound examinations in inflammatorybowel disease
GUT 1999. 45 (Suppl V) A354 IF:5,111/1998(2000.)
58./ Szilvás Á., Székely Gy., Blázovics A.:
Gastrointestinalis tumorok szabadgyök statusának vizsgálata
Magyar Onkológia, 43. évf. 1999. 4. 259.
59./ Szilvás Á:
Buzás Gy. Miklós : Helicobacter pylori Medicina 1999.
Orvosi Hetilap 1999. Könyvismertetés
12. Közlemények, előadások jegyzéke
111
60./ Székely Gy., Nemesánszky E., Szilvás Á., Káldi G.:
Transzdermális nitrátkezelés hatásának vizsgálata nyelőcső-varicositással kísért
portalis hypertensióban
Gyógyszereink, 1999. XL. (5.) 133-136.
61./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Veress J., Kiss S.:
Rectal localised carcinoid tumour detecting by three-dimensional ultrasound
Endoscopy, Volume 32-2000. IF:1,634/1998(2000.)
62./ Szilvás Á.: Beszámoló az „International Symposium on EndoscopicUltrasonography”-ról.
Orvosi Hetilap 2000.
63./ Sipos P., Szentmihályi K., Szilvás Á.: Feher E, Abaza M, Szilágyi M, Blázovics
A.
The importance of lead contamination in bile
Comparison value of tumour markers in gastrointestinal malignancies.
Nutritional Research, In: Press2001. IF:0,746/1999
64./ Szilvás Á., Székely Gy., Schumann Á., Fehér J.:
Comparison value of tumour markers in gastrointestinal malignancies.
Magyar Gastrooenterológiai Társaság 42- Naggyűlése, Balatonaliga, 2000. június
6-10.
65./ Gy. Székely, Á. Szilvás:
Focal lesions observed by three-dimensional and color doppler ultrasound-
general considerations.
INABIS 2000. 6th Internet World Congress for Biomedical Sciences
66./ Gy. Székely, Á. Szilvás, É. Csatár:
Three-dimensional transrectal endosonography of benign anorectal diseases
GUT, 47, 3, A271, 2000. november
12. Közlemények, előadások jegyzéke
112
67./ Á. Szilvás, Gy. Székely:
The role of the three-dimensional ultrasound in the detection of perirectal
diseases.
World Congress for Ultrasound in Medicine and Biology, Roma, 2000. május 6-
10. GUT Suppl.
68./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Vadász G., Berki I.:
Háromdimenziós ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú tumorban.
Magyar Belorvosi Archivum, Suppl. 3/2000. nov. LIII. Évf. 148. p.
Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000.
november.
69./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Schumann Á., Kremmer T.:
Tumormarekerek összehasonlító vizsgálata rectum daganatokban.
Magyar Belorvosi Archivum, suppl. 3/2000. nov. LIII. Évf. 148. p.
Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000.
november.
70./ Kovács Cs., Demeter P., Szilvás Á., Székely Gy.:
A felnőttkori gluten sensitiv enteropathia diagnosztikus nehézségei.
Magyar Belorvosi Archivum, Suppl. 3/2000. nov. LIII. Évf. 148. p.
Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000. november
71./ Szilvás Á.:
Infliximab kezelés Crohn betegség acut schubjában
Főv. Szent János Kórház tudományos Ülése, Budapest, 2000. december 7.
72./ Demeter P., Kiss S., Sági S., Farkas E., Szilvás Á., Székely Gy.:
Coxitis mimicking psoas abscess in Crohn's disease.
Magyar Gastroenterológiai Társaság 42. Nagggyűlése, Balatonaliga, 2000. június
6-10.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
113
73./ Á. Szilvás , Gy. Székely, F. Siket, I. Berki, S. Kiss, G. Vadász, J. Fehér.:
Three-dimensional ultrasonography in a carcinoid tumor localised in the rectum
Endoscopy, Volume 32-2000.
74./ Székely Gy., Nemesánszky E., Szilvás Á., Káldi G.:
Transzdermális nitrákezelés hatásának vizsgálata nyelőcső-varicositással kísért
portali hypertensióban. Gyógyszereink. XL. Évf. 5. 1999. október. 133-137.
75./ Szilvás Á., Székely Gy.:
Focal lesions observed by three-dimensional and color doppler ultrasound –
general examinations.
6th Internet World Congress for Biomedical Sciences (INABIS 2000). 2000.
februar 14- 25.
76./ Á. Szilvás , A. Blázovics, Gy. Székely , E. Dinya, J. Fehér, Gy. Mózsik:
Comparative study between the free radicals and tumor markers in patients with
gastroin testinal tumors.
Journal of Physiology (Paris), In press 2001. IF:1,13/1999
77./ Gy. Mózsik, Zs. Nagy., Á. Nagy, Gy. Rumi, O. Karádi, J. Czimmer, Z. Matus,
Gy. Tóth, A Pár, Á. Szilvás:
Leiden mutations (as genetic) and environmental (retionids) sequences in the
acute and chronic inflammatory and premalignant colon disease in human
gastrointestinal tract
Journal of Physiology (Paris) In press 2001. IF:1,13/1999
78./ Szilvás Á., Székely Gy., Tóth G. T.:
Infliximab therapy in steroid resistant and fistulizing Crohn disease
Zeitschrift für Gastroenterologie XXXXIX. 2001. május 5. 422. p. IF:0,857/1999
79./ Székely Gy., Szilvás Á., Schnabel R., Nemesánszky E., Péter M.:
Liver circulation in TIPS assessed by digital three-dimensional ultrasound
Zeitschrift für Gastroenterologie XXXXIX. 2001. május 5. 442. p. IF:0,857/1999
12. Közlemények, előadások jegyzéke
114
80./ Demeter P., Sike R., Szilvás Á., Székely Gy., Kiss S.:
Az Ischaemiás colitis diagnosztikája és terápiája
Lege Artis Medicinae 2001. május 11. évf. 5. 365-369.
A TÉMÁHOZ KAPCSOLÓDÓ EGYÉB ELŐADÁSOK ÉS POSZTEREK
JEGYZÉKE
1./ L. Mádi Sz., S.Nagylucskai, Á.Szilvás, J. Pásztor:
Continuosly visible rough venous flow and impaired immune system after b-
hepatitis virus infection.
Could it be a syndroma?
Euroson 90 Congress, Jerusalem, May 6-11., 1990.
2./ Mádi Sz.L., Szilvás Á., Pásztor J.:
Intracystic manipulation in external and internal catheterization of pancreatic fluid
collections.
Euroson 90 Congress , Jerusalem May 6-1., 1990.
3./ Szilvás Á., Mádi Sz.L.,Pásztor J.:
Ultrahanggal vezérelt perkutan transkatheteres manipulációk.
Euroson 90 Congress , Jerusalem May 6-1., 1990.
4./ Mádi Sz.L, Pásztor J., Szilvás Á.:
Ultrasonograpiával látható vénás keringés és ennek hátterét célzó vizsgálatok.
Pest megyei orvos, gyógyszerész és eü. dolgozók napja,
Százhalombatta 1990.aug.31.-szept.1.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
115
5./ Szilvás Á., Boldizsár M., Rényi – Vámos F., kremmer T., Székely Gy.:
Analysis ulstrasound signs and alfa-glycoprotein levels in gastrointestinal
malignancies.
Magyar Gastroenterológiai Társaság 37. Nagygyülése,
Balatonaliga,1995. május 30 – június 3.
6./ Siket F., Szilvás Á., Rábai K., Bene L.:
A gasztroenterológia aktulis onkológiai kérdései.
Főv. Szent János Kórház Tudományos ülése, Budapest,
november 23.
7./ Gy. Székely, K. Rábai, Á.Szilvás:
Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones.
Magyar Gastroenterológiai Társaság 38. Nagygyülése,
Balatonaliga,1996. június 04 - 08.
8./ Gy.Székely, K. Rábai, Á.Szilvás:
Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones.
International Gastro-Surgical Club 7. Világkongresszusa,
Budapest, 1996. június 26-30.
9./ Á.Szilvás, M.Boldizsár .Kremmer, Gy. Székely:
Alfa-1-acid glycoprotein levels combined with ultrasonography in gastrointestinal
malignancy.
International Gastro-Surgical Club 7. Világkongresszusa
Budapest, 1996. június 26-30.
10./ Gy.Székely, K. Rábai, Á.Szilvás:
Three-dimensional ultrasound imaging of bile duct stones.
International Gastro-surgical Club 7. Világkongresszusa,
Budapest, 1996. június 26-30.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
116
11./ Á.Szilvás :
Magyar Belgyógyász Társaság XXXVI. Nagygyülése,
Budapest, 1996. november 21-23.
12./ Szilvás Á., Székely Gy., Fehér J., Kremmer T.:
Serum-alfa 1 acid glycoprotein level exanimation in inflammatory bowel diseases
and in gastrointestinal malignancies.
Free Radical Research Conference, Gödöllő, augusztus 25-27.
13./ Á.Szilvás, Gy.Székely, K.Rábai, F.Siket:
Three-dimensional (3D) endosonography in inflammatory bowel diseases.
Ultrahang Világkongresszus, Argentina,
Buenos Aires, 1997. szeptember 1-5.
14./ Gy.Székely, Á.Szilvás, Zs.Jakab, K.Rábai:
Gastrointestinal tumour-staging by three-dimensional and color Doppler
ultrasound.
Ultrahang Világkongresszus, Argentina,
Buenos Aires, 1997. szeptember 1-5.
15./ Á.Szilvás
Az emésztőszervi endoszkópia és az új képalkotó vizsgáló eljárások kapcsolata.
Kerekasztalkonferencia.
A Magyar Gasztroenterológiai Társaság endoszkópos szekciójának 1997. évi
vándorgyülése Pécs, okt.10-11.
16./ Á.Szilvás
A gyulladásos bélbetegség (IBD) diagnosztikus csapdái.
Speciális laboratóriumi vizsgálatok értéke.
Szent János Kórház Tudományos Ülés 1997. december 16.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
117
17./ Á.Szilvás
A gyulladásos bélbetegség (IBD) diagnosztikus csapdái.
Három-dimeziós transzrektális ultrahang IBD-ben.
Szent János Kórház Tudományos Ülés 1997. december 16.
18./ Hajós P., Winkler G.,Székely Gy., Rábai K., Szilvás Á., Pál B., Bános C.,
Salamon F., Cseh K.:
Decreased gastric motility in NIDDM patints free of gastrointestinal complaints
evaluated with 3D sonography and scintigraphy.
„Autonomic nervous system and metabolic disorders.”
Germany, Erlangen , 1998. február 27-28.
19./ Szilvás Á., Hagymási K., Kaján A., Bárkovits S., Székely Gy., Blázovics A.:
Kemilumineszenciás vizsgálatok colorectális daganatos betegekben.
Membrán-traszport konferencia Sümeg. 1998. Május 26-29.
20./ Á.Szilvás
A gyulladásos bélbetegség (IBD) diagnosztikus csapdái. Három-dimeziós
transzrektális ultrahang IBD-ben.
Szent János Kórház Tudományos Ülés 1998. május 29.
21./ Szilvás Á.: A szérum savanyú alfa-1-glikoprotein (AGP) vizsgálatok
gastrointestinalis tumorokban.
Szt. János Kórház Centenáriumi Ülés 1998. Október 29.
22./ Szilvás Á., Térfoglaló elváltozások 3-dimenziós ultrahang vizsgálata.
A Magyar Gasztroenterológiai Társaság és a Szent János Kórház I.
Belgyógyászati és Gasztroenterológiai osztályának „Malddigestio és pancreas
betegségek” címü tudományos ülése. 1998.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
118
23./ Szilvás Á., Veress J., Sápi Z., Bodó M.:
„Helicobacter pylori kimutatása osztályunk gyomor- és nyelőcső-tumoros
beteganyagában.”
Szent János Kórház Tudományos Bizottsága, a Magyar Gasztroenterológiai
Társaság, a Magyar Ultrahang Társaság és a Szent János Kórház I.
Belgyógyászati és Gasztroenterológiai Osztályának „Helicobacter pylori-múlt,
jelen, jővő” Tudományos Ülés.
24./ Á.Szilvás
A gastrointestinalis daganatok ultrahangvizsgálata. Kerekasztalkonferencia.
Magyar Gastroenterológiai Társaság Ultrahangszekciójának Tudományos ülés.
MGT XXXIX. Naggyűlése 1999. május Balatonaliga
25./ Székely Gy., Szilvás Á.:
Tumor-marker vizsgálatok jelentősége gasztrointestinalis daganatokban.
Szent János Kórház Tudományos Ülése 1999. június.
26./ Á. Szilvás , Gy. Székely:
Perirectal complications of IBD detection by 3D endorectal US.
Endoluminal Ultreaasonography 12. World Congress, Monte Carlo, 2000. februar
12.
27./ Á.Szilvás
Vékonybél-eredetű carcinoid utánkövetéses vizsgálata
Első magyar gastrointestinalis tumor konszenzus konferencia.
Budapest, 2000. ápr. 06-10.
28./ Szilvás Á., Székely Gy.:
Perirectal diseases detection by 3-dimensional ultrasonography
Ultrahang Világkongresszus, Firenze 2000. május 6-10. /elfogadott előadás
12. Közlemények, előadások jegyzéke
119
29./ Á. Szilvás, Gy. Székely:
The role of the three-dimensional ultrasound in the detection of perirectal
diseases.
World Congress for Ultrasound in Medicine and Biology, Roma, 2000. május 6-
10.
30./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Vadász G., Berki I.:
Háromdimenziós ultrahangvizsgálat rectalis lokalizációjú tumorban.
Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000.
november.
31./ Szilvás Á., Székely Gy., Siket F., Schumann Á., Kremmer T.:
Tumormarekerek összehasonlító vizsgálata rectum daganatokban.
Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000.
november.
32./ Kovács Cs., Demeter P., Szilvás Á., Székely Gy.:
A felnőttkori gluten sensitiv enteropathia diagnosztikus nehézségei.
Magyar Belgyógyász Társaság XXXVIII. Naggyűlése, Budapest, 2000.
november
33./ Szilvás Á.:
Infliximab kezelés Crohn betegség acut schubjában
Főv. Szent János Kórház tudományos Ülése, Budapest, 2000. december 7.
34./ Demeter P., Kiss S., Sági S., Farkas E., Szilvás Á., Székely Gy.:
Coxitis mimicking psoas abscess in Crohn's disease.
Magyar Gastroenterológiai Társaság 42. Nagggyűlése, Balatonaliga, 2000. június
6-10.
35./ Szilvás Á., Székely Gy., Tóth G. T.:
Infliximab therapy in steroid resistant and fistulizing Crohn disease
Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Naggyűlése Balatonaliga, 2001. június
2-6.
12. Közlemények, előadások jegyzéke
120
36./ Székely Gy., Szilvás Á., Schnabel R., Nemesánszky E., Péter M.:
Liver circulation in TIPS assessed by digital three-dimensional ultrasound
Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Naggyűlése Balatonaliga, 2001. június
2-6.
37./ Futó Á., Szilvás Á., Székely Gy.:
Háromdimenziós ultrahangvizsgálat a colorectalis datganatok diagnosztikájában
Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Naggyűlése Balatonaliga, 2001. június
2-6.