Geneacutetica Meacutedica News MedigenePress SL Volumen 1 Nuacutemero 7 23 Septiembre 2014
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 1
revistageneticamedicacom
bull Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer
bull MicroARNs como biomarcadores
bull Secuenciacioacuten de ARN
bull Ratones con una versioacuten humanizada del gen Foxp2 aprenden maacutes raacutepido
En este nuacutemero
Y mucho maacutes
ISSN 2386‐5113
Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra
Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela
Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Server CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica
Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid
Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona
Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia
Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Dr Francisco Martiacutenez Castellano Facultativo Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Dr Joaquiacuten Rueda Puente
Catedraacutetico de Universidad
Facultad de Medicina
Universidad Miguel Hernaacutendez de Elche
Comiteacute Editorial
Equipo de Geneacutetica Meacutedica News
Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa Publicidad Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet Vicent Ferrer
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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata | 5
bull KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en
respuesta a la exposicioacuten solar | 6
bull Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas | 8
bull Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular | 9
bull No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen
con un pequentildeo efecto | 10
bull La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad | 12
bull MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional | 13
bull Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo
de leucemia linfoblastoide | 14
bull Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia
muscular Emery‐Dreifuss | 15
bull Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del
siacutendrome del X fraacutegil | 17
bull La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten
en cliacutenica | 18
bull El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del
lenguaje | 19
bull Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana | 21
bull Noticias cortas | 23
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En portada
Componentes baacutesicos del ADN Emparejamientos de los nucleoacutetidos de timina con adenina y citosina con guanina
Imagen cortesiacutea de BCD3D (bcd3dcom)
El caacutencer de proacutestata es el segundo tipo de caacutencer
maacutes comuacuten en la poblacioacuten masculina En la actuali‐
dad existen maacutes de 1000 liacuteneas celulares de caacutencer
disponibles para su utilizacioacuten en investigacioacuten Sin
embargo en el caso del caacutencer de proacutestata uacutenica‐
mente existen siete liacuteneas debido a que sus ceacutelulas
son difiacuteciles de propagar y ademaacutes muchas mutacio‐
nes se presentan en un pequentildeo porcentaje de pa‐
cientes y no estaacuten representadas en las liacuteneas celula‐
res disponibles
Tras el eacutexito de trabajos anteriores en los que se ha‐
biacutea conseguido obtener organoides de intestino
paacutencreas e hiacutegado a partir de ceacutelulas madre epitelia‐
les individuales un equipo del Memorial Sloan Ket‐
tering Cancer Center ha conseguido generar organoi‐
des de caacutencer de proacutestata a partir de ceacutelulas tumora‐
les circulantes y procedentes de biopsias Estos orga‐
noides son estructuras tridimensionales de alrededor
de un miliacutemetro de tamantildeo formadas por ceacutelulas
que se distribuyen como lo estariacutean en un oacutergano o
tejido
Los investigadores dirigidos por el Dr Yu Chen del
servicio de oncologiacutea genitourinaria del Memorial
Sloan Kettering Cancer Center caracterizaron siete
liacuteneas de organoides y observaron que eacutestas presen‐
tan la variabilidad molecular de los diferentes subti‐
pos de caacutencer de proacutestata como mutaciones en el
gen SPOP (speckle‐type POZ protein) sobreexpresioacuten
de SPINK1 (serine peptidase inhibitor Kazal type 1) o
peacuterdida de los genes CHD1 (chromodomain helicase
DNA binding protein 1) o PTEN (phosphatase and ten‐
sin homolog) y recapitulan la diversidad fenotiacutepica del
caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten Ade‐
maacutes la secuenciacioacuten del exoma (parte codificante
del genoma) de las ceacutelulas tumorales de los organoi‐
des indica un perfil mutacional similar al del caacutencer
de proacutestata con mutaciones en los genes FOXA1
(forkhead box 1a) y PIK3R1 (phosphoinositide‐3‐
kinase regulatory subunit 1) ademaacutes de cambios en
rutas asociadas a la reparacioacuten del ADN y estructura
de la cromatina en estudios anteriores Los organoi‐
des derivados de los pacientes retienen tambieacuten los
rasgos microscoacutepicos de la muestra original Por uacutelti‐
mo las liacuteneas de organoides no soacutelo pueden ser utili‐
zadas in vitro sino que tambieacuten pueden injertarse en
modelos animales para su estudio en entornos maacutes
complejos
Los resultados obtenidos abren el camino a poder
realizar terapias personalizadas basadas en la gene‐
racioacuten de organoides especiacuteficos de pacientes y el
rastreo en ellos de faacutermacos o combinaciones de
faacutermacos eficaces para el tratamiento del caacutencer Del
mismo modo la aproximacioacuten serviraacute para tratar de
esclarecer porqueacute un paciente en concreto no reac‐
ciona a un tratamiento
ldquoIdentificar los biomarcadores que indican si un faacuter‐
maco funcionaraacute o por queacute un faacutermaco deja de fun‐
cionar es primordial para el tratamiento preciso del
caacutencerrdquo indica Yu Chen ldquoDesarrollando estos orga‐
noides a partir de muestras de pacientes de proacutestata
somos capaces de estudiar los tumores en mayor
detalle y correlacionar las mutaciones geneacuteticas con
la respuesta a varios faacutermacosrdquo
De momento aunque la eficiencia en la obtencioacuten de
organoides a partir de muestras de pacientes es to‐
daviacutea baja del 15 al 20 los investigadores confiacutean
en poder optimizar el meacutetodo que ya ha permitido
duplicado el nuacutemero de liacuteneas de estudio del caacutencer
de proacutestata disponibles
Referencia Gao D et al Organoid cultures derived
from patients with advanced prostate caacutencer Cell
2014 Sept 04 doi 101016jcell201408016
Fuentehttpwwwmskccorgblogprostate‐
organoids‐provide‐new‐tool‐evaluating‐therapies
Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 6 | 2014
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El carcinoma de ceacutelulas escamosas uno de los caacutence‐
res de piel maacutes comunes representa un 5 de todos
los nuevos casos de caacutencer registrados en las pobla‐
ciones de tipo caucaacutesico El riesgo a presentar caacutencer
de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes
factores ambientales principalmente la exposicioacuten a
los rayos UV procedentes de la luz solar
Un estudio de la Stanford University School of Medici‐
ne ha identificado un nuevo oncogen el gen KNSTRN
(kinetochore‐localized AstridSPAG5 binding protein)
que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la ex‐
posicioacuten a la luz solar
En una primera fase del trabajo el equipo comparoacute
los exomas de un subconjunto de muestras control y
muestras de carcinoma cutaacuteneo de ceacutelulas escamo‐
sas y basaacutendose en los resultados obtenidos selec‐
cionaron maacutes de 300 genes como candidatos a parti‐
cipar en el desarrollo de este tipo de caacutencer A conti‐
nuacioacuten secuenciaron los genes candidatos en 100
parejas de muestras (control frente a caacutencer) y en‐
contraron que los genes con mayor nuacutemero de muta‐
ciones somaacuteticas esto es no heredadas eran TP53
(tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin‐dependent kina‐
se inhibitor 2a) genes ya conocidos por su participa‐
cioacuten en el desarrollo de caacutencer El tercer gen de la
lista era el gen KNSTRN un gen no reconocido como
oncogen hasta el momento que codifica para una
proteiacutena que interviene en la formacioacuten del cinetoco‐
ro estructura implicada en la correcta separacioacuten de
los cromosomas durante la divisioacuten celular
Los investigadores observaron que entre un 17 y un
19 de las muestras de pacientes analizadas presen‐
taban mutaciones somaacuteticas en KNSTRN con un pa‐
KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la exposicioacuten solar
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel Un reciente estudio apunta a que la luz solar podriacutea activar un nuevo
oncogen y promover el desarrollo de un tipo especiacutefico de caacutencer de piel Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
Geneacutetica Meacutedica News
troacuten propio de las mutaciones dominantes de los on‐
cogenes Maacutes de la mitad de estas mutaciones esta‐
ban localizadas en un ldquopunto calienterdquo que da lugar a
una sustitucioacuten aminoaciacutedica de serina por fenilalani‐
na (pSer24Phe) Este cambio implica una transicioacuten
del nucleoacutetido citosina por timina caracteriacutestico de
los procesos de mutageacutenesis inducida por UV
Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐
ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de caacutencer y
observaron que ademaacutes de aparecer en el carcinoma
cutaacuteneo de ceacutelulas escamosas un 5 de los melano‐
mas contienen mutaciones en el gen Curiosamente
estas mutaciones nunca se presentan en muestras de
piel normal y su aparicioacuten es un evento extremada‐
mente raro en otros tipos de caacutencer en los que en
ninguacuten caso se observoacute la mutacioacuten pSer24Phe
El anaacutelisis funcional de ceacutelulas con mutaciones en el
gen KNSTRN reveloacute que la segregacioacuten de los cromo‐
somas es deficiente durante la divisioacuten celular indi‐
cando la importancia de la proteiacutena en el control de
la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐
so Ademaacutes las ceacutelulas con la mutacioacuten pSer24Phe
eran las que presentaban un mayor nuacutemero de ga‐
nancia o peacuterdida de cromosomas
Por uacuteltimo lo investigadores observaron que in vivo
esta mutacioacuten era capaz de aumentar el crecimiento
tumoral hasta 3 veces maacutes que otras proteiacutenas onco‐
geacutenicas como Ras o Cdk4
Los autores indican que los resultados apuntan a
considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el
que la presencia de mutaciones y en especial la mu‐
tacioacuten pSer24Phe probablemente inducida por la
accioacuten de la luz UV lleva a la alteracioacuten de la cohe‐
sioacuten entre cromaacutetidas hermanas durante la replica‐
cioacuten de la ceacutelula y con ello a la peacuterdida o ganancia de
cromosomas lo que en uacuteltima instancia promueve la
aparicioacuten de caacutencer
ldquoEste oncogen previamente desconocido es activado
con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐
ma cutaacuteneo de ceacutelulas escamosasrdquo indica Paul Kha‐
vari director del trabajo ldquoNuestra investigacioacuten
muestra que los caacutenceres de piel se originan de for‐
ma independiente a los otros caacutenceres y que una mu‐
tacioacuten simple puede causar una cataacutestrofe genoacutemi‐
cardquo
Referencia Lee CS et al Recurrent point mutations in
the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous
cell carcinoma Nat Genetics 2014 Sept 07
Doi101038ng3091
Fuentehttpsmedstanfordedunewsall‐
news201409uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of
‐skin‐cancersndashresearchers‐html
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐
senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐
racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐
da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el
caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos
frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede
proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para
otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta
idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐
tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐
cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este
caacutencer concreto
Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la
variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐
mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas
completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica
secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐
nes de material hereditario
El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de
carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas
careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de
su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐
cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba
mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por
el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el
9 y en menor medida otros genes que no llegaban
al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐
drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐
tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐
contraban alteradas en una proporcioacuten considerable
de las muestras desvelaron mutaciones de falta de
funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐
genasa indicando un papel importante de la funcioacuten
mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer
Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐
mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la
regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT
codifica para un componente de la telomerasa en‐
cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcioacuten
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐
gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal
del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐
rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de
partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐
dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran
parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en
la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐
bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten
comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los
directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes
a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐
cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas
viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer
sino para el caacutencer a nivel maacutes global
Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma
Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐
3 doi 101016jccr201407014
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Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
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Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Dra Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Catedraacutetica de Universidad Departamento de Bioquiacutemica y Geneacutetica Directora del Servicio de Anaacutelisis Geneacuteticos Universidad de Navarra
Dr Aacutengel Carracedo Catedraacutetico Medicina Legal Universidad Santiago de Compostela
Dr Juan Cruz Cigudosa Jefe de grupo de Citogeneacutetica Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Dra Carmen Espinoacutes Armero Investigadora Miguel Server CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Dr Javier Garciacutea Planells Director Cientiacutefico Instituto de Medicina Genoacutemica
Dr Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Responsable del Servicio de Geneacutetica Meacutedica Hospital Universitario Ramoacuten y Cajal de Madrid
Dra Roser Gonzaacutelez Catedraacutetica de Geneacutetica Departamento de Geneacutetica Universitat de Barcelona
Dra Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Responsable de la Unidad de Geneacutetica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Dr Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Jefe de seccioacuten del Servicio de Neurologiacutea Hospital Universitario Donostia Director de Investigacioacuten del Aacuterea de Neurociencias del Instituto Biodonostia
Dr Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Jefe Cliacutenico del Laboratorio de Biologiacutea Molecular Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Dr Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Director del Laboratorio de PGD‐Enfermedades Monogeacutenicas Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Dr Francisco Martiacutenez Castellano Facultativo Unidad de Geneacutetica y Diagnoacutestico Prenatal Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Joseacute Mariacutea Millaacuten Facultativo de la Unidad de Geneacutetica del Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe Director Adjunto del CIBERER‐Biobank Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Dra Mordf Dolores Moltoacute Profesora titular de Universidad Departamento de Geneacutetica de la Universitat de Valegravencia Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Dr Antonio Peacuterez Ayteacutes Responsable Consulta Dismorfologiacutea y Asesoramiento Geneacutetico‐Reproductor Jefe de seccioacuten Servicio Neonatologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Dr Ramiro Quiroga de la Cruz Meacutedico Adjunto Servicio Obstetricia y Ginecologiacutea Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Dr Joaquiacuten Rueda Puente
Catedraacutetico de Universidad
Facultad de Medicina
Universidad Miguel Hernaacutendez de Elche
Comiteacute Editorial
Equipo de Geneacutetica Meacutedica News
Direccioacuten Dr Manuel Peacuterez Alonso Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa Publicidad Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet Vicent Ferrer
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diente otras fuentes asiacute como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento
Geneacutetica Meacutedica News nace con el objetivo de comunicar los uacuteltimos avances en el aacuterea de la Geneacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemi‐ca novedades en el desarrollo de teacutecnicas geneacuteticas de diagnoacutestico estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas meacutetodos de informacioacuten y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐tario cursos y congresos Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensioacuten y el intereacutes por la geneacutetica meacutedica entre los profesionales de la salud asiacute como entre los investigadores del aacuterea de la Biomedicina Del mismo modo invitamos a los investigadores y centros de investiga‐cioacuten a difundir sus resultados y compartir informacioacuten sobre cursos y congresos del aacuterea utilizando este canal de comunicacioacuten
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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata | 5
bull KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en
respuesta a la exposicioacuten solar | 6
bull Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas | 8
bull Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular | 9
bull No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen
con un pequentildeo efecto | 10
bull La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad | 12
bull MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional | 13
bull Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo
de leucemia linfoblastoide | 14
bull Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia
muscular Emery‐Dreifuss | 15
bull Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del
siacutendrome del X fraacutegil | 17
bull La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten
en cliacutenica | 18
bull El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del
lenguaje | 19
bull Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana | 21
bull Noticias cortas | 23
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
revistageneticamedicacom
En portada
Componentes baacutesicos del ADN Emparejamientos de los nucleoacutetidos de timina con adenina y citosina con guanina
Imagen cortesiacutea de BCD3D (bcd3dcom)
El caacutencer de proacutestata es el segundo tipo de caacutencer
maacutes comuacuten en la poblacioacuten masculina En la actuali‐
dad existen maacutes de 1000 liacuteneas celulares de caacutencer
disponibles para su utilizacioacuten en investigacioacuten Sin
embargo en el caso del caacutencer de proacutestata uacutenica‐
mente existen siete liacuteneas debido a que sus ceacutelulas
son difiacuteciles de propagar y ademaacutes muchas mutacio‐
nes se presentan en un pequentildeo porcentaje de pa‐
cientes y no estaacuten representadas en las liacuteneas celula‐
res disponibles
Tras el eacutexito de trabajos anteriores en los que se ha‐
biacutea conseguido obtener organoides de intestino
paacutencreas e hiacutegado a partir de ceacutelulas madre epitelia‐
les individuales un equipo del Memorial Sloan Ket‐
tering Cancer Center ha conseguido generar organoi‐
des de caacutencer de proacutestata a partir de ceacutelulas tumora‐
les circulantes y procedentes de biopsias Estos orga‐
noides son estructuras tridimensionales de alrededor
de un miliacutemetro de tamantildeo formadas por ceacutelulas
que se distribuyen como lo estariacutean en un oacutergano o
tejido
Los investigadores dirigidos por el Dr Yu Chen del
servicio de oncologiacutea genitourinaria del Memorial
Sloan Kettering Cancer Center caracterizaron siete
liacuteneas de organoides y observaron que eacutestas presen‐
tan la variabilidad molecular de los diferentes subti‐
pos de caacutencer de proacutestata como mutaciones en el
gen SPOP (speckle‐type POZ protein) sobreexpresioacuten
de SPINK1 (serine peptidase inhibitor Kazal type 1) o
peacuterdida de los genes CHD1 (chromodomain helicase
DNA binding protein 1) o PTEN (phosphatase and ten‐
sin homolog) y recapitulan la diversidad fenotiacutepica del
caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten Ade‐
maacutes la secuenciacioacuten del exoma (parte codificante
del genoma) de las ceacutelulas tumorales de los organoi‐
des indica un perfil mutacional similar al del caacutencer
de proacutestata con mutaciones en los genes FOXA1
(forkhead box 1a) y PIK3R1 (phosphoinositide‐3‐
kinase regulatory subunit 1) ademaacutes de cambios en
rutas asociadas a la reparacioacuten del ADN y estructura
de la cromatina en estudios anteriores Los organoi‐
des derivados de los pacientes retienen tambieacuten los
rasgos microscoacutepicos de la muestra original Por uacutelti‐
mo las liacuteneas de organoides no soacutelo pueden ser utili‐
zadas in vitro sino que tambieacuten pueden injertarse en
modelos animales para su estudio en entornos maacutes
complejos
Los resultados obtenidos abren el camino a poder
realizar terapias personalizadas basadas en la gene‐
racioacuten de organoides especiacuteficos de pacientes y el
rastreo en ellos de faacutermacos o combinaciones de
faacutermacos eficaces para el tratamiento del caacutencer Del
mismo modo la aproximacioacuten serviraacute para tratar de
esclarecer porqueacute un paciente en concreto no reac‐
ciona a un tratamiento
ldquoIdentificar los biomarcadores que indican si un faacuter‐
maco funcionaraacute o por queacute un faacutermaco deja de fun‐
cionar es primordial para el tratamiento preciso del
caacutencerrdquo indica Yu Chen ldquoDesarrollando estos orga‐
noides a partir de muestras de pacientes de proacutestata
somos capaces de estudiar los tumores en mayor
detalle y correlacionar las mutaciones geneacuteticas con
la respuesta a varios faacutermacosrdquo
De momento aunque la eficiencia en la obtencioacuten de
organoides a partir de muestras de pacientes es to‐
daviacutea baja del 15 al 20 los investigadores confiacutean
en poder optimizar el meacutetodo que ya ha permitido
duplicado el nuacutemero de liacuteneas de estudio del caacutencer
de proacutestata disponibles
Referencia Gao D et al Organoid cultures derived
from patients with advanced prostate caacutencer Cell
2014 Sept 04 doi 101016jcell201408016
Fuentehttpwwwmskccorgblogprostate‐
organoids‐provide‐new‐tool‐evaluating‐therapies
Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 6 | 2014
revistageneticamedicacom
El carcinoma de ceacutelulas escamosas uno de los caacutence‐
res de piel maacutes comunes representa un 5 de todos
los nuevos casos de caacutencer registrados en las pobla‐
ciones de tipo caucaacutesico El riesgo a presentar caacutencer
de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes
factores ambientales principalmente la exposicioacuten a
los rayos UV procedentes de la luz solar
Un estudio de la Stanford University School of Medici‐
ne ha identificado un nuevo oncogen el gen KNSTRN
(kinetochore‐localized AstridSPAG5 binding protein)
que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la ex‐
posicioacuten a la luz solar
En una primera fase del trabajo el equipo comparoacute
los exomas de un subconjunto de muestras control y
muestras de carcinoma cutaacuteneo de ceacutelulas escamo‐
sas y basaacutendose en los resultados obtenidos selec‐
cionaron maacutes de 300 genes como candidatos a parti‐
cipar en el desarrollo de este tipo de caacutencer A conti‐
nuacioacuten secuenciaron los genes candidatos en 100
parejas de muestras (control frente a caacutencer) y en‐
contraron que los genes con mayor nuacutemero de muta‐
ciones somaacuteticas esto es no heredadas eran TP53
(tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin‐dependent kina‐
se inhibitor 2a) genes ya conocidos por su participa‐
cioacuten en el desarrollo de caacutencer El tercer gen de la
lista era el gen KNSTRN un gen no reconocido como
oncogen hasta el momento que codifica para una
proteiacutena que interviene en la formacioacuten del cinetoco‐
ro estructura implicada en la correcta separacioacuten de
los cromosomas durante la divisioacuten celular
Los investigadores observaron que entre un 17 y un
19 de las muestras de pacientes analizadas presen‐
taban mutaciones somaacuteticas en KNSTRN con un pa‐
KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la exposicioacuten solar
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel Un reciente estudio apunta a que la luz solar podriacutea activar un nuevo
oncogen y promover el desarrollo de un tipo especiacutefico de caacutencer de piel Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
Geneacutetica Meacutedica News
troacuten propio de las mutaciones dominantes de los on‐
cogenes Maacutes de la mitad de estas mutaciones esta‐
ban localizadas en un ldquopunto calienterdquo que da lugar a
una sustitucioacuten aminoaciacutedica de serina por fenilalani‐
na (pSer24Phe) Este cambio implica una transicioacuten
del nucleoacutetido citosina por timina caracteriacutestico de
los procesos de mutageacutenesis inducida por UV
Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐
ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de caacutencer y
observaron que ademaacutes de aparecer en el carcinoma
cutaacuteneo de ceacutelulas escamosas un 5 de los melano‐
mas contienen mutaciones en el gen Curiosamente
estas mutaciones nunca se presentan en muestras de
piel normal y su aparicioacuten es un evento extremada‐
mente raro en otros tipos de caacutencer en los que en
ninguacuten caso se observoacute la mutacioacuten pSer24Phe
El anaacutelisis funcional de ceacutelulas con mutaciones en el
gen KNSTRN reveloacute que la segregacioacuten de los cromo‐
somas es deficiente durante la divisioacuten celular indi‐
cando la importancia de la proteiacutena en el control de
la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐
so Ademaacutes las ceacutelulas con la mutacioacuten pSer24Phe
eran las que presentaban un mayor nuacutemero de ga‐
nancia o peacuterdida de cromosomas
Por uacuteltimo lo investigadores observaron que in vivo
esta mutacioacuten era capaz de aumentar el crecimiento
tumoral hasta 3 veces maacutes que otras proteiacutenas onco‐
geacutenicas como Ras o Cdk4
Los autores indican que los resultados apuntan a
considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el
que la presencia de mutaciones y en especial la mu‐
tacioacuten pSer24Phe probablemente inducida por la
accioacuten de la luz UV lleva a la alteracioacuten de la cohe‐
sioacuten entre cromaacutetidas hermanas durante la replica‐
cioacuten de la ceacutelula y con ello a la peacuterdida o ganancia de
cromosomas lo que en uacuteltima instancia promueve la
aparicioacuten de caacutencer
ldquoEste oncogen previamente desconocido es activado
con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐
ma cutaacuteneo de ceacutelulas escamosasrdquo indica Paul Kha‐
vari director del trabajo ldquoNuestra investigacioacuten
muestra que los caacutenceres de piel se originan de for‐
ma independiente a los otros caacutenceres y que una mu‐
tacioacuten simple puede causar una cataacutestrofe genoacutemi‐
cardquo
Referencia Lee CS et al Recurrent point mutations in
the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous
cell carcinoma Nat Genetics 2014 Sept 07
Doi101038ng3091
Fuentehttpsmedstanfordedunewsall‐
news201409uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of
‐skin‐cancersndashresearchers‐html
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐
senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐
racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐
da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el
caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos
frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede
proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para
otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta
idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐
tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐
cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este
caacutencer concreto
Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la
variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐
mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas
completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica
secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐
nes de material hereditario
El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de
carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas
careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de
su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐
cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba
mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por
el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el
9 y en menor medida otros genes que no llegaban
al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐
drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐
tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐
contraban alteradas en una proporcioacuten considerable
de las muestras desvelaron mutaciones de falta de
funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐
genasa indicando un papel importante de la funcioacuten
mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer
Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐
mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la
regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT
codifica para un componente de la telomerasa en‐
cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcioacuten
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐
gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal
del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐
rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de
partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐
dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran
parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en
la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐
bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten
comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los
directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes
a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐
cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas
viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer
sino para el caacutencer a nivel maacutes global
Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma
Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐
3 doi 101016jccr201407014
Geneacutetica Meacutedica News
Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
Geneacutetica Meacutedica News
Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
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of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
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Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
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Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
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logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
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2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata | 5
bull KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en
respuesta a la exposicioacuten solar | 6
bull Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas | 8
bull Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular | 9
bull No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen
con un pequentildeo efecto | 10
bull La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad | 12
bull MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional | 13
bull Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo
de leucemia linfoblastoide | 14
bull Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia
muscular Emery‐Dreifuss | 15
bull Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del
siacutendrome del X fraacutegil | 17
bull La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten
en cliacutenica | 18
bull El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del
lenguaje | 19
bull Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana | 21
bull Noticias cortas | 23
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
revistageneticamedicacom
En portada
Componentes baacutesicos del ADN Emparejamientos de los nucleoacutetidos de timina con adenina y citosina con guanina
Imagen cortesiacutea de BCD3D (bcd3dcom)
El caacutencer de proacutestata es el segundo tipo de caacutencer
maacutes comuacuten en la poblacioacuten masculina En la actuali‐
dad existen maacutes de 1000 liacuteneas celulares de caacutencer
disponibles para su utilizacioacuten en investigacioacuten Sin
embargo en el caso del caacutencer de proacutestata uacutenica‐
mente existen siete liacuteneas debido a que sus ceacutelulas
son difiacuteciles de propagar y ademaacutes muchas mutacio‐
nes se presentan en un pequentildeo porcentaje de pa‐
cientes y no estaacuten representadas en las liacuteneas celula‐
res disponibles
Tras el eacutexito de trabajos anteriores en los que se ha‐
biacutea conseguido obtener organoides de intestino
paacutencreas e hiacutegado a partir de ceacutelulas madre epitelia‐
les individuales un equipo del Memorial Sloan Ket‐
tering Cancer Center ha conseguido generar organoi‐
des de caacutencer de proacutestata a partir de ceacutelulas tumora‐
les circulantes y procedentes de biopsias Estos orga‐
noides son estructuras tridimensionales de alrededor
de un miliacutemetro de tamantildeo formadas por ceacutelulas
que se distribuyen como lo estariacutean en un oacutergano o
tejido
Los investigadores dirigidos por el Dr Yu Chen del
servicio de oncologiacutea genitourinaria del Memorial
Sloan Kettering Cancer Center caracterizaron siete
liacuteneas de organoides y observaron que eacutestas presen‐
tan la variabilidad molecular de los diferentes subti‐
pos de caacutencer de proacutestata como mutaciones en el
gen SPOP (speckle‐type POZ protein) sobreexpresioacuten
de SPINK1 (serine peptidase inhibitor Kazal type 1) o
peacuterdida de los genes CHD1 (chromodomain helicase
DNA binding protein 1) o PTEN (phosphatase and ten‐
sin homolog) y recapitulan la diversidad fenotiacutepica del
caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten Ade‐
maacutes la secuenciacioacuten del exoma (parte codificante
del genoma) de las ceacutelulas tumorales de los organoi‐
des indica un perfil mutacional similar al del caacutencer
de proacutestata con mutaciones en los genes FOXA1
(forkhead box 1a) y PIK3R1 (phosphoinositide‐3‐
kinase regulatory subunit 1) ademaacutes de cambios en
rutas asociadas a la reparacioacuten del ADN y estructura
de la cromatina en estudios anteriores Los organoi‐
des derivados de los pacientes retienen tambieacuten los
rasgos microscoacutepicos de la muestra original Por uacutelti‐
mo las liacuteneas de organoides no soacutelo pueden ser utili‐
zadas in vitro sino que tambieacuten pueden injertarse en
modelos animales para su estudio en entornos maacutes
complejos
Los resultados obtenidos abren el camino a poder
realizar terapias personalizadas basadas en la gene‐
racioacuten de organoides especiacuteficos de pacientes y el
rastreo en ellos de faacutermacos o combinaciones de
faacutermacos eficaces para el tratamiento del caacutencer Del
mismo modo la aproximacioacuten serviraacute para tratar de
esclarecer porqueacute un paciente en concreto no reac‐
ciona a un tratamiento
ldquoIdentificar los biomarcadores que indican si un faacuter‐
maco funcionaraacute o por queacute un faacutermaco deja de fun‐
cionar es primordial para el tratamiento preciso del
caacutencerrdquo indica Yu Chen ldquoDesarrollando estos orga‐
noides a partir de muestras de pacientes de proacutestata
somos capaces de estudiar los tumores en mayor
detalle y correlacionar las mutaciones geneacuteticas con
la respuesta a varios faacutermacosrdquo
De momento aunque la eficiencia en la obtencioacuten de
organoides a partir de muestras de pacientes es to‐
daviacutea baja del 15 al 20 los investigadores confiacutean
en poder optimizar el meacutetodo que ya ha permitido
duplicado el nuacutemero de liacuteneas de estudio del caacutencer
de proacutestata disponibles
Referencia Gao D et al Organoid cultures derived
from patients with advanced prostate caacutencer Cell
2014 Sept 04 doi 101016jcell201408016
Fuentehttpwwwmskccorgblogprostate‐
organoids‐provide‐new‐tool‐evaluating‐therapies
Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 6 | 2014
revistageneticamedicacom
El carcinoma de ceacutelulas escamosas uno de los caacutence‐
res de piel maacutes comunes representa un 5 de todos
los nuevos casos de caacutencer registrados en las pobla‐
ciones de tipo caucaacutesico El riesgo a presentar caacutencer
de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes
factores ambientales principalmente la exposicioacuten a
los rayos UV procedentes de la luz solar
Un estudio de la Stanford University School of Medici‐
ne ha identificado un nuevo oncogen el gen KNSTRN
(kinetochore‐localized AstridSPAG5 binding protein)
que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la ex‐
posicioacuten a la luz solar
En una primera fase del trabajo el equipo comparoacute
los exomas de un subconjunto de muestras control y
muestras de carcinoma cutaacuteneo de ceacutelulas escamo‐
sas y basaacutendose en los resultados obtenidos selec‐
cionaron maacutes de 300 genes como candidatos a parti‐
cipar en el desarrollo de este tipo de caacutencer A conti‐
nuacioacuten secuenciaron los genes candidatos en 100
parejas de muestras (control frente a caacutencer) y en‐
contraron que los genes con mayor nuacutemero de muta‐
ciones somaacuteticas esto es no heredadas eran TP53
(tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin‐dependent kina‐
se inhibitor 2a) genes ya conocidos por su participa‐
cioacuten en el desarrollo de caacutencer El tercer gen de la
lista era el gen KNSTRN un gen no reconocido como
oncogen hasta el momento que codifica para una
proteiacutena que interviene en la formacioacuten del cinetoco‐
ro estructura implicada en la correcta separacioacuten de
los cromosomas durante la divisioacuten celular
Los investigadores observaron que entre un 17 y un
19 de las muestras de pacientes analizadas presen‐
taban mutaciones somaacuteticas en KNSTRN con un pa‐
KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la exposicioacuten solar
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel Un reciente estudio apunta a que la luz solar podriacutea activar un nuevo
oncogen y promover el desarrollo de un tipo especiacutefico de caacutencer de piel Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
Geneacutetica Meacutedica News
troacuten propio de las mutaciones dominantes de los on‐
cogenes Maacutes de la mitad de estas mutaciones esta‐
ban localizadas en un ldquopunto calienterdquo que da lugar a
una sustitucioacuten aminoaciacutedica de serina por fenilalani‐
na (pSer24Phe) Este cambio implica una transicioacuten
del nucleoacutetido citosina por timina caracteriacutestico de
los procesos de mutageacutenesis inducida por UV
Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐
ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de caacutencer y
observaron que ademaacutes de aparecer en el carcinoma
cutaacuteneo de ceacutelulas escamosas un 5 de los melano‐
mas contienen mutaciones en el gen Curiosamente
estas mutaciones nunca se presentan en muestras de
piel normal y su aparicioacuten es un evento extremada‐
mente raro en otros tipos de caacutencer en los que en
ninguacuten caso se observoacute la mutacioacuten pSer24Phe
El anaacutelisis funcional de ceacutelulas con mutaciones en el
gen KNSTRN reveloacute que la segregacioacuten de los cromo‐
somas es deficiente durante la divisioacuten celular indi‐
cando la importancia de la proteiacutena en el control de
la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐
so Ademaacutes las ceacutelulas con la mutacioacuten pSer24Phe
eran las que presentaban un mayor nuacutemero de ga‐
nancia o peacuterdida de cromosomas
Por uacuteltimo lo investigadores observaron que in vivo
esta mutacioacuten era capaz de aumentar el crecimiento
tumoral hasta 3 veces maacutes que otras proteiacutenas onco‐
geacutenicas como Ras o Cdk4
Los autores indican que los resultados apuntan a
considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el
que la presencia de mutaciones y en especial la mu‐
tacioacuten pSer24Phe probablemente inducida por la
accioacuten de la luz UV lleva a la alteracioacuten de la cohe‐
sioacuten entre cromaacutetidas hermanas durante la replica‐
cioacuten de la ceacutelula y con ello a la peacuterdida o ganancia de
cromosomas lo que en uacuteltima instancia promueve la
aparicioacuten de caacutencer
ldquoEste oncogen previamente desconocido es activado
con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐
ma cutaacuteneo de ceacutelulas escamosasrdquo indica Paul Kha‐
vari director del trabajo ldquoNuestra investigacioacuten
muestra que los caacutenceres de piel se originan de for‐
ma independiente a los otros caacutenceres y que una mu‐
tacioacuten simple puede causar una cataacutestrofe genoacutemi‐
cardquo
Referencia Lee CS et al Recurrent point mutations in
the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous
cell carcinoma Nat Genetics 2014 Sept 07
Doi101038ng3091
Fuentehttpsmedstanfordedunewsall‐
news201409uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of
‐skin‐cancersndashresearchers‐html
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐
senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐
racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐
da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el
caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos
frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede
proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para
otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta
idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐
tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐
cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este
caacutencer concreto
Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la
variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐
mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas
completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica
secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐
nes de material hereditario
El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de
carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas
careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de
su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐
cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba
mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por
el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el
9 y en menor medida otros genes que no llegaban
al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐
drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐
tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐
contraban alteradas en una proporcioacuten considerable
de las muestras desvelaron mutaciones de falta de
funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐
genasa indicando un papel importante de la funcioacuten
mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer
Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐
mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la
regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT
codifica para un componente de la telomerasa en‐
cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcioacuten
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐
gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal
del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐
rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de
partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐
dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran
parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en
la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐
bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten
comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los
directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes
a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐
cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas
viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer
sino para el caacutencer a nivel maacutes global
Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma
Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐
3 doi 101016jccr201407014
Geneacutetica Meacutedica News
Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
Geneacutetica Meacutedica News
Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
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of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
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Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
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logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
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2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
El caacutencer de proacutestata es el segundo tipo de caacutencer
maacutes comuacuten en la poblacioacuten masculina En la actuali‐
dad existen maacutes de 1000 liacuteneas celulares de caacutencer
disponibles para su utilizacioacuten en investigacioacuten Sin
embargo en el caso del caacutencer de proacutestata uacutenica‐
mente existen siete liacuteneas debido a que sus ceacutelulas
son difiacuteciles de propagar y ademaacutes muchas mutacio‐
nes se presentan en un pequentildeo porcentaje de pa‐
cientes y no estaacuten representadas en las liacuteneas celula‐
res disponibles
Tras el eacutexito de trabajos anteriores en los que se ha‐
biacutea conseguido obtener organoides de intestino
paacutencreas e hiacutegado a partir de ceacutelulas madre epitelia‐
les individuales un equipo del Memorial Sloan Ket‐
tering Cancer Center ha conseguido generar organoi‐
des de caacutencer de proacutestata a partir de ceacutelulas tumora‐
les circulantes y procedentes de biopsias Estos orga‐
noides son estructuras tridimensionales de alrededor
de un miliacutemetro de tamantildeo formadas por ceacutelulas
que se distribuyen como lo estariacutean en un oacutergano o
tejido
Los investigadores dirigidos por el Dr Yu Chen del
servicio de oncologiacutea genitourinaria del Memorial
Sloan Kettering Cancer Center caracterizaron siete
liacuteneas de organoides y observaron que eacutestas presen‐
tan la variabilidad molecular de los diferentes subti‐
pos de caacutencer de proacutestata como mutaciones en el
gen SPOP (speckle‐type POZ protein) sobreexpresioacuten
de SPINK1 (serine peptidase inhibitor Kazal type 1) o
peacuterdida de los genes CHD1 (chromodomain helicase
DNA binding protein 1) o PTEN (phosphatase and ten‐
sin homolog) y recapitulan la diversidad fenotiacutepica del
caacutencer de proacutestata resistente a la castracioacuten Ade‐
maacutes la secuenciacioacuten del exoma (parte codificante
del genoma) de las ceacutelulas tumorales de los organoi‐
des indica un perfil mutacional similar al del caacutencer
de proacutestata con mutaciones en los genes FOXA1
(forkhead box 1a) y PIK3R1 (phosphoinositide‐3‐
kinase regulatory subunit 1) ademaacutes de cambios en
rutas asociadas a la reparacioacuten del ADN y estructura
de la cromatina en estudios anteriores Los organoi‐
des derivados de los pacientes retienen tambieacuten los
rasgos microscoacutepicos de la muestra original Por uacutelti‐
mo las liacuteneas de organoides no soacutelo pueden ser utili‐
zadas in vitro sino que tambieacuten pueden injertarse en
modelos animales para su estudio en entornos maacutes
complejos
Los resultados obtenidos abren el camino a poder
realizar terapias personalizadas basadas en la gene‐
racioacuten de organoides especiacuteficos de pacientes y el
rastreo en ellos de faacutermacos o combinaciones de
faacutermacos eficaces para el tratamiento del caacutencer Del
mismo modo la aproximacioacuten serviraacute para tratar de
esclarecer porqueacute un paciente en concreto no reac‐
ciona a un tratamiento
ldquoIdentificar los biomarcadores que indican si un faacuter‐
maco funcionaraacute o por queacute un faacutermaco deja de fun‐
cionar es primordial para el tratamiento preciso del
caacutencerrdquo indica Yu Chen ldquoDesarrollando estos orga‐
noides a partir de muestras de pacientes de proacutestata
somos capaces de estudiar los tumores en mayor
detalle y correlacionar las mutaciones geneacuteticas con
la respuesta a varios faacutermacosrdquo
De momento aunque la eficiencia en la obtencioacuten de
organoides a partir de muestras de pacientes es to‐
daviacutea baja del 15 al 20 los investigadores confiacutean
en poder optimizar el meacutetodo que ya ha permitido
duplicado el nuacutemero de liacuteneas de estudio del caacutencer
de proacutestata disponibles
Referencia Gao D et al Organoid cultures derived
from patients with advanced prostate caacutencer Cell
2014 Sept 04 doi 101016jcell201408016
Fuentehttpwwwmskccorgblogprostate‐
organoids‐provide‐new‐tool‐evaluating‐therapies
Organoides para el tratamiento personalizado del caacutencer de proacutestata
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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Geneacutetica Meacutedica News
6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 6 | 2014
revistageneticamedicacom
El carcinoma de ceacutelulas escamosas uno de los caacutence‐
res de piel maacutes comunes representa un 5 de todos
los nuevos casos de caacutencer registrados en las pobla‐
ciones de tipo caucaacutesico El riesgo a presentar caacutencer
de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes
factores ambientales principalmente la exposicioacuten a
los rayos UV procedentes de la luz solar
Un estudio de la Stanford University School of Medici‐
ne ha identificado un nuevo oncogen el gen KNSTRN
(kinetochore‐localized AstridSPAG5 binding protein)
que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la ex‐
posicioacuten a la luz solar
En una primera fase del trabajo el equipo comparoacute
los exomas de un subconjunto de muestras control y
muestras de carcinoma cutaacuteneo de ceacutelulas escamo‐
sas y basaacutendose en los resultados obtenidos selec‐
cionaron maacutes de 300 genes como candidatos a parti‐
cipar en el desarrollo de este tipo de caacutencer A conti‐
nuacioacuten secuenciaron los genes candidatos en 100
parejas de muestras (control frente a caacutencer) y en‐
contraron que los genes con mayor nuacutemero de muta‐
ciones somaacuteticas esto es no heredadas eran TP53
(tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin‐dependent kina‐
se inhibitor 2a) genes ya conocidos por su participa‐
cioacuten en el desarrollo de caacutencer El tercer gen de la
lista era el gen KNSTRN un gen no reconocido como
oncogen hasta el momento que codifica para una
proteiacutena que interviene en la formacioacuten del cinetoco‐
ro estructura implicada en la correcta separacioacuten de
los cromosomas durante la divisioacuten celular
Los investigadores observaron que entre un 17 y un
19 de las muestras de pacientes analizadas presen‐
taban mutaciones somaacuteticas en KNSTRN con un pa‐
KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la exposicioacuten solar
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel Un reciente estudio apunta a que la luz solar podriacutea activar un nuevo
oncogen y promover el desarrollo de un tipo especiacutefico de caacutencer de piel Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
Geneacutetica Meacutedica News
troacuten propio de las mutaciones dominantes de los on‐
cogenes Maacutes de la mitad de estas mutaciones esta‐
ban localizadas en un ldquopunto calienterdquo que da lugar a
una sustitucioacuten aminoaciacutedica de serina por fenilalani‐
na (pSer24Phe) Este cambio implica una transicioacuten
del nucleoacutetido citosina por timina caracteriacutestico de
los procesos de mutageacutenesis inducida por UV
Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐
ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de caacutencer y
observaron que ademaacutes de aparecer en el carcinoma
cutaacuteneo de ceacutelulas escamosas un 5 de los melano‐
mas contienen mutaciones en el gen Curiosamente
estas mutaciones nunca se presentan en muestras de
piel normal y su aparicioacuten es un evento extremada‐
mente raro en otros tipos de caacutencer en los que en
ninguacuten caso se observoacute la mutacioacuten pSer24Phe
El anaacutelisis funcional de ceacutelulas con mutaciones en el
gen KNSTRN reveloacute que la segregacioacuten de los cromo‐
somas es deficiente durante la divisioacuten celular indi‐
cando la importancia de la proteiacutena en el control de
la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐
so Ademaacutes las ceacutelulas con la mutacioacuten pSer24Phe
eran las que presentaban un mayor nuacutemero de ga‐
nancia o peacuterdida de cromosomas
Por uacuteltimo lo investigadores observaron que in vivo
esta mutacioacuten era capaz de aumentar el crecimiento
tumoral hasta 3 veces maacutes que otras proteiacutenas onco‐
geacutenicas como Ras o Cdk4
Los autores indican que los resultados apuntan a
considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el
que la presencia de mutaciones y en especial la mu‐
tacioacuten pSer24Phe probablemente inducida por la
accioacuten de la luz UV lleva a la alteracioacuten de la cohe‐
sioacuten entre cromaacutetidas hermanas durante la replica‐
cioacuten de la ceacutelula y con ello a la peacuterdida o ganancia de
cromosomas lo que en uacuteltima instancia promueve la
aparicioacuten de caacutencer
ldquoEste oncogen previamente desconocido es activado
con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐
ma cutaacuteneo de ceacutelulas escamosasrdquo indica Paul Kha‐
vari director del trabajo ldquoNuestra investigacioacuten
muestra que los caacutenceres de piel se originan de for‐
ma independiente a los otros caacutenceres y que una mu‐
tacioacuten simple puede causar una cataacutestrofe genoacutemi‐
cardquo
Referencia Lee CS et al Recurrent point mutations in
the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous
cell carcinoma Nat Genetics 2014 Sept 07
Doi101038ng3091
Fuentehttpsmedstanfordedunewsall‐
news201409uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of
‐skin‐cancersndashresearchers‐html
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐
senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐
racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐
da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el
caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos
frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede
proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para
otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta
idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐
tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐
cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este
caacutencer concreto
Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la
variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐
mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas
completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica
secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐
nes de material hereditario
El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de
carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas
careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de
su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐
cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba
mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por
el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el
9 y en menor medida otros genes que no llegaban
al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐
drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐
tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐
contraban alteradas en una proporcioacuten considerable
de las muestras desvelaron mutaciones de falta de
funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐
genasa indicando un papel importante de la funcioacuten
mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer
Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐
mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la
regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT
codifica para un componente de la telomerasa en‐
cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcioacuten
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐
gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal
del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐
rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de
partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐
dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran
parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en
la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐
bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten
comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los
directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes
a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐
cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas
viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer
sino para el caacutencer a nivel maacutes global
Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma
Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐
3 doi 101016jccr201407014
Geneacutetica Meacutedica News
Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
Geneacutetica Meacutedica News
Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
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of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
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by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 6 | 2014
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El carcinoma de ceacutelulas escamosas uno de los caacutence‐
res de piel maacutes comunes representa un 5 de todos
los nuevos casos de caacutencer registrados en las pobla‐
ciones de tipo caucaacutesico El riesgo a presentar caacutencer
de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes
factores ambientales principalmente la exposicioacuten a
los rayos UV procedentes de la luz solar
Un estudio de la Stanford University School of Medici‐
ne ha identificado un nuevo oncogen el gen KNSTRN
(kinetochore‐localized AstridSPAG5 binding protein)
que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la ex‐
posicioacuten a la luz solar
En una primera fase del trabajo el equipo comparoacute
los exomas de un subconjunto de muestras control y
muestras de carcinoma cutaacuteneo de ceacutelulas escamo‐
sas y basaacutendose en los resultados obtenidos selec‐
cionaron maacutes de 300 genes como candidatos a parti‐
cipar en el desarrollo de este tipo de caacutencer A conti‐
nuacioacuten secuenciaron los genes candidatos en 100
parejas de muestras (control frente a caacutencer) y en‐
contraron que los genes con mayor nuacutemero de muta‐
ciones somaacuteticas esto es no heredadas eran TP53
(tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin‐dependent kina‐
se inhibitor 2a) genes ya conocidos por su participa‐
cioacuten en el desarrollo de caacutencer El tercer gen de la
lista era el gen KNSTRN un gen no reconocido como
oncogen hasta el momento que codifica para una
proteiacutena que interviene en la formacioacuten del cinetoco‐
ro estructura implicada en la correcta separacioacuten de
los cromosomas durante la divisioacuten celular
Los investigadores observaron que entre un 17 y un
19 de las muestras de pacientes analizadas presen‐
taban mutaciones somaacuteticas en KNSTRN con un pa‐
KNSTRN un nuevo oncogen que promueve el caacutencer de piel en respuesta a la exposicioacuten solar
La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel Un reciente estudio apunta a que la luz solar podriacutea activar un nuevo
oncogen y promover el desarrollo de un tipo especiacutefico de caacutencer de piel Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)
Geneacutetica Meacutedica News
troacuten propio de las mutaciones dominantes de los on‐
cogenes Maacutes de la mitad de estas mutaciones esta‐
ban localizadas en un ldquopunto calienterdquo que da lugar a
una sustitucioacuten aminoaciacutedica de serina por fenilalani‐
na (pSer24Phe) Este cambio implica una transicioacuten
del nucleoacutetido citosina por timina caracteriacutestico de
los procesos de mutageacutenesis inducida por UV
Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐
ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de caacutencer y
observaron que ademaacutes de aparecer en el carcinoma
cutaacuteneo de ceacutelulas escamosas un 5 de los melano‐
mas contienen mutaciones en el gen Curiosamente
estas mutaciones nunca se presentan en muestras de
piel normal y su aparicioacuten es un evento extremada‐
mente raro en otros tipos de caacutencer en los que en
ninguacuten caso se observoacute la mutacioacuten pSer24Phe
El anaacutelisis funcional de ceacutelulas con mutaciones en el
gen KNSTRN reveloacute que la segregacioacuten de los cromo‐
somas es deficiente durante la divisioacuten celular indi‐
cando la importancia de la proteiacutena en el control de
la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐
so Ademaacutes las ceacutelulas con la mutacioacuten pSer24Phe
eran las que presentaban un mayor nuacutemero de ga‐
nancia o peacuterdida de cromosomas
Por uacuteltimo lo investigadores observaron que in vivo
esta mutacioacuten era capaz de aumentar el crecimiento
tumoral hasta 3 veces maacutes que otras proteiacutenas onco‐
geacutenicas como Ras o Cdk4
Los autores indican que los resultados apuntan a
considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el
que la presencia de mutaciones y en especial la mu‐
tacioacuten pSer24Phe probablemente inducida por la
accioacuten de la luz UV lleva a la alteracioacuten de la cohe‐
sioacuten entre cromaacutetidas hermanas durante la replica‐
cioacuten de la ceacutelula y con ello a la peacuterdida o ganancia de
cromosomas lo que en uacuteltima instancia promueve la
aparicioacuten de caacutencer
ldquoEste oncogen previamente desconocido es activado
con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐
ma cutaacuteneo de ceacutelulas escamosasrdquo indica Paul Kha‐
vari director del trabajo ldquoNuestra investigacioacuten
muestra que los caacutenceres de piel se originan de for‐
ma independiente a los otros caacutenceres y que una mu‐
tacioacuten simple puede causar una cataacutestrofe genoacutemi‐
cardquo
Referencia Lee CS et al Recurrent point mutations in
the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous
cell carcinoma Nat Genetics 2014 Sept 07
Doi101038ng3091
Fuentehttpsmedstanfordedunewsall‐
news201409uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of
‐skin‐cancersndashresearchers‐html
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
revistageneticamedicacom
El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐
senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐
racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐
da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el
caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos
frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede
proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para
otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta
idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐
tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐
cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este
caacutencer concreto
Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la
variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐
mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas
completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica
secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐
nes de material hereditario
El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de
carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas
careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de
su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐
cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba
mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por
el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el
9 y en menor medida otros genes que no llegaban
al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐
drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐
tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐
contraban alteradas en una proporcioacuten considerable
de las muestras desvelaron mutaciones de falta de
funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐
genasa indicando un papel importante de la funcioacuten
mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer
Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐
mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la
regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT
codifica para un componente de la telomerasa en‐
cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcioacuten
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐
gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal
del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐
rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de
partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐
dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran
parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en
la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐
bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten
comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los
directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes
a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐
cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas
viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer
sino para el caacutencer a nivel maacutes global
Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma
Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐
3 doi 101016jccr201407014
Geneacutetica Meacutedica News
Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
Geneacutetica Meacutedica News
Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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troacuten propio de las mutaciones dominantes de los on‐
cogenes Maacutes de la mitad de estas mutaciones esta‐
ban localizadas en un ldquopunto calienterdquo que da lugar a
una sustitucioacuten aminoaciacutedica de serina por fenilalani‐
na (pSer24Phe) Este cambio implica una transicioacuten
del nucleoacutetido citosina por timina caracteriacutestico de
los procesos de mutageacutenesis inducida por UV
Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐
ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de caacutencer y
observaron que ademaacutes de aparecer en el carcinoma
cutaacuteneo de ceacutelulas escamosas un 5 de los melano‐
mas contienen mutaciones en el gen Curiosamente
estas mutaciones nunca se presentan en muestras de
piel normal y su aparicioacuten es un evento extremada‐
mente raro en otros tipos de caacutencer en los que en
ninguacuten caso se observoacute la mutacioacuten pSer24Phe
El anaacutelisis funcional de ceacutelulas con mutaciones en el
gen KNSTRN reveloacute que la segregacioacuten de los cromo‐
somas es deficiente durante la divisioacuten celular indi‐
cando la importancia de la proteiacutena en el control de
la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐
so Ademaacutes las ceacutelulas con la mutacioacuten pSer24Phe
eran las que presentaban un mayor nuacutemero de ga‐
nancia o peacuterdida de cromosomas
Por uacuteltimo lo investigadores observaron que in vivo
esta mutacioacuten era capaz de aumentar el crecimiento
tumoral hasta 3 veces maacutes que otras proteiacutenas onco‐
geacutenicas como Ras o Cdk4
Los autores indican que los resultados apuntan a
considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el
que la presencia de mutaciones y en especial la mu‐
tacioacuten pSer24Phe probablemente inducida por la
accioacuten de la luz UV lleva a la alteracioacuten de la cohe‐
sioacuten entre cromaacutetidas hermanas durante la replica‐
cioacuten de la ceacutelula y con ello a la peacuterdida o ganancia de
cromosomas lo que en uacuteltima instancia promueve la
aparicioacuten de caacutencer
ldquoEste oncogen previamente desconocido es activado
con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐
ma cutaacuteneo de ceacutelulas escamosasrdquo indica Paul Kha‐
vari director del trabajo ldquoNuestra investigacioacuten
muestra que los caacutenceres de piel se originan de for‐
ma independiente a los otros caacutenceres y que una mu‐
tacioacuten simple puede causar una cataacutestrofe genoacutemi‐
cardquo
Referencia Lee CS et al Recurrent point mutations in
the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous
cell carcinoma Nat Genetics 2014 Sept 07
Doi101038ng3091
Fuentehttpsmedstanfordedunewsall‐
news201409uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of
‐skin‐cancersndashresearchers‐html
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐
senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐
racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐
da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el
caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos
frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede
proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para
otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta
idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐
tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐
cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este
caacutencer concreto
Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la
variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐
mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas
completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica
secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐
nes de material hereditario
El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de
carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas
careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de
su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐
cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba
mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por
el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el
9 y en menor medida otros genes que no llegaban
al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐
drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐
tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐
contraban alteradas en una proporcioacuten considerable
de las muestras desvelaron mutaciones de falta de
funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐
genasa indicando un papel importante de la funcioacuten
mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer
Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐
mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la
regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT
codifica para un componente de la telomerasa en‐
cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcioacuten
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐
gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal
del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐
rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de
partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐
dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran
parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en
la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐
bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten
comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los
directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes
a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐
cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas
viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer
sino para el caacutencer a nivel maacutes global
Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma
Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐
3 doi 101016jccr201407014
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Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
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Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
El carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas que repre‐
senta un 5 de los casos de caacutencer de rintildeoacuten se ca‐
racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐
da resistencia a las terapias maacutes comunes contra el
caacutencer El estudio de este tipo de tumores menos
frecuentes pero de caracteriacutesticas concretas puede
proporcionar nuevas viacuteas o hipoacutetesis de trabajo para
otros tipos de caacutenceres maacutes heterogeacuteneos Bajo esta
idea un estudio colaborativo parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas ha secuenciado 66 mues‐
tras de caacutencer renal de ceacutelulas cromoacutefobas y estable‐
cido la estructura y composicioacuten genoacutemica de este
caacutencer concreto
Los investigadores utilizaron una amplia bateriacutea de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genoma analizado estimacioacuten de la
variacioacuten en el nuacutemero de copias de fragmentos cro‐
mosoacutemicos secuenciacioacuten de exomas y genomas
completos anaacutelisis de metilacioacuten expresioacuten geacutenica
secuenciacioacuten del ADN mitocondrial y reorganizacio‐
nes de material hereditario
El equipo observoacute que la mayoriacutea de las muestras de
carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas utilizadas
careciacutean de los cromosomas 1 2 6 10 13 o 17 o de
su mayor parte En cuanto a las mutaciones identifi‐
cadas el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba
mutado en maacutes del 30 de las muestras seguido por
el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog) en el
9 y en menor medida otros genes que no llegaban
al 5 de los caso Los anaacutelisis del genoma mitocon‐
drial y el anaacutelisis de expresioacuten realizados con la in‐
tencioacuten de determinar queacute rutas moleculares se en‐
contraban alteradas en una proporcioacuten considerable
de las muestras desvelaron mutaciones de falta de
funcioacuten en subunidades del enzima NADH deshidro‐
genasa indicando un papel importante de la funcioacuten
mitocondrial en el desarrollo de este tipo de caacutencer
Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐
mientos genoacutemicos recurrentes relacionados con la
regioacuten promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresioacuten TERT
codifica para un componente de la telomerasa en‐
cargada del mantenimiento de los teloacutemeros estruc‐
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcioacuten
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas se ori‐
gina a partir de ceacutelulas localizadas en la parte distal
del tuacutebulo contorneado distal de la nefrona a dife‐
rencia de otros caacutenceres de rintildeoacuten que lo hacen de
partes maacutes proximales Esto lo convierte en una enti‐
dad cliacutenica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecer el tratamiento ya que hasta la fecha gran
parte de los planes terapeacuteuticos estaban basados en
la idea de que el carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefo‐
bas era un ldquopariente cercanordquo del caacutencer de rintildeoacuten
comuacuten seguacuten indica Kimryn Rathmell uno de los
directores del trabajo Ademaacutes los datos referentes
a la frecuente reordenacioacuten del gen TERT y la impli‐
cacioacuten de la funcioacuten mitocondrial aportan nuevas
viacuteas de investigacioacuten no soacutelo para este tipo de caacutencer
sino para el caacutencer a nivel maacutes global
Referencia Davis CF et al The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma
Cancer Cell 2014 Aug 20 pii S1535‐6108(14)00304‐
3 doi 101016jccr201407014
Geneacutetica Meacutedica News
Composicioacuten genoacutemica del carcinoma renal de ceacutelulas cromoacutefobas
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
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Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
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of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
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Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
revistageneticamedicacom
Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
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Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
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Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
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key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
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Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
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phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
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La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
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El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
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La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
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Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
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Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
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systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden
neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2 que codifica para la sinaptotagmina 2 proteiacute‐
na que actuacutea como sensor de iones calcio y es esen‐
cial para para la liberacioacuten de neurotransmisores en
la unioacuten neuromuscular punto en el que las fibras
axonales procedentes de las ceacutelulas nerviosas locali‐
zadas en los nervios perifeacutericos interaccionan con
las ceacutelulas musculares
La identificacioacuten del gen fue posible gracias al anaacuteli‐
sis geneacutetico de dos familias multigeneracionales
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos que
presentaban una forma autosoacutemica dominante del
siacutendrome miasteacutenico de Lambert‐Eaton y neuropa‐
tiacutea motora no progresiva respectivamente
En concreto los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacioacuten de los exomas (parte codificante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen‐
cia de dos mutaciones especiacuteficas de cada una de
ellas en los miembros afectados mientras que los
individuos sanos careciacutean de ellas Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unioacuten al calcio de la
sinaptotagmina 2 necesario para la funcioacuten de sen‐
sor de calcio de la proteiacutena Los estudios funciona‐
les en un modelo de mosca destinados a determi‐
nar la patogenicidad de las mutaciones mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacioacuten
de neurotransmisores en la unioacuten neuromuscular
Asiacute los autores indican que las mutaciones identifi‐
cadas en el dominio de unioacuten al calcio de la sinapto‐
tagmina 2 representan una causa importante de
desoacuterdenes en los terminales nerviosos motores pe‐
rifeacutericos en los que las principales caracteriacutesticas
son las deformidades en los pies y los fenotipos que
variacutean desde el siacutendrome de la unioacuten neuromuscular
a manifestaciones de neuropatiacutea motora hereditaria
con disfuncioacuten neuromuscular presinaacuteptica
ldquoEste descubrimiento nos da nuevas perspectivas en
los mecanismos de las enfermedades causadas por
una caiacuteda en la transmisioacuten de la sentildeal neuromuscu‐
larrdquo indica David Hermann uno de los autores
ldquoConfiamos en que estos resultados nos ayudaraacuten a
identificar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐
dadesrdquo
Referencia Herrmann DN et al Synaptotagmin 2
mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐
bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy Am J Hum Genet 2014 Sep 495
(3)332‐9 doi 101016jajhg201408007
Fuente httpwwwurmcrochesteredunewsstory
indexcfmid=4149
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Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
Geneacutetica Meacutedica News
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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En la actualidad existe un gran intereacutes en identificar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario Los objetivos una
vez caracterizada la base geneacutetica de la altura el co‐
lor de pelo la personalidad o las habilidades cogniti‐
vas pasan desde conocer la evolucioacuten de la especie o
coacutemo ha llegado a ser lo que es hasta determinar
coacutemo la alteracioacuten de esos factores geneacuteticos puede
influir en la salud del ser humano o su relacioacuten con el
medio
Una limitacioacuten para el estudio de los rasgos comple‐
jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐
leculares maacutes complejos todaviacutea que ademaacutes inter‐
accionan entre siacute dando lugar a nuevos niveles de
complejidad que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales Aumentar el tamantildeo de la
muestra puede contribuir a aumentar el poder esta‐
diacutestico de los trabajos de investigacioacuten pero no
siempre es la uacutenica solucioacuten
Un claro ejemplo es la inteligencia Diferentes estu‐
dios geneacuteticos indican que una parte de la variabili‐
dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐
te la resolucioacuten de test cognitivos) se debe a factores
hereditarios Sin embargo hasta el momento la ma‐
yoriacutea de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes En un intento
de crear un marco de anaacutelisis comuacuten en 2011 se creoacute
el Consorcio de la Asociacioacuten de Geneacutetica y Ciencias
No hay un ldquogen de la inteligenciardquo sino que miles de genes contribuyen con un pequentildeo efecto
Imagen Arthur Toga University of California Los Angeles
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
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of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
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Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
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logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
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Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Sociales el cual pretendiacutea unir esfuerzos en teacutermi‐
nos de protocolos y obtencioacuten de muestras En un
primer trabajo publicado en 2013 en el que se utili‐
zaron muestras de 126000 personas el grupo iden‐
tificoacute tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐
dad aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes maacutes de estudios en las personas
que las presentaban
Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐
nuacutea el proyecto En eacutel los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacioacuten en dos fases diferen‐
tes En la primera los investigadores realizaron un
estudio de asociacioacuten de genoma completo con
muestras de ADN maacutes de 106000 participantes para
identificar un conjunto de genes relacionados con
los logros educativos evaluados como antildeos de esco‐
larizacioacuten Despueacutes llevaron a cabo un segundo es‐
tudio utilizando esos genes potencialmente relacio‐
nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐
cacioacuten en habilidades cognitivas evaluadas median‐
te un test en una muestra de maacutes de 24000 indivi‐
duos De este modo el equipo identificoacute tres nuevas
variantes geneacuteticas comunes asociadas a la habili‐
dad cognitiva La contribucioacuten de estas variantes es
muy pequentildea y no permite realizar ninguna predic‐
cioacuten para la consecucioacuten de una tarea cognitiva no
obstante los autores apuntan a su utilidad para fu‐
turas investigaciones destinadas a desentrantildear las
bases bioloacutegicas de la variabilidad de las habilidades
cognitivas y en uacuteltima instancia a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemas cognitivos a edades avanzadas
ldquoEste estudio sobre la variacioacuten normal en la ejecu‐
cioacuten de tareas cognitivas confirma que no hay genes
con un gran efecto sobre el rasgordquo indican Beben
Benyamin y Peter Visscher dos de los autores del
trabajo ldquoNo hay un lsquogen de la inteligenciarsquo sino que
la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐
nes cada uno con un pequentildeo efectordquo
Daniel Benjamin investigador de la Universidad
Cornell en Ithaca New York y codirector del trabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado‐
res conociacutea la posibilidad de no obtener grandes re‐
sultados pero afirma que no han salido con las ma‐
nos vaciacuteas ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estaacuten influidos por muchos ge‐
nes cada uno con un efecto pequentildeo guiaraacute estu‐
dios futuros y tambieacuten moderaraacute las expectaciones
Referencias
Rietveld CA et al Common genetic variants associa‐
ted with cognitive performance identified using the
proxy‐phenotype method Proc Natl Acad Sci U S A
2014 Sep 8 pii 201404623
Callaway E lsquoSmart genesrsquo prove elusive Nature
2014 8 Sept doi101038nature201415858
Fuente httptheconversationcomintelligence‐
inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐
31397
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
revistageneticamedicacom
La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
A lo largo de la vida el material hereditario va su‐
friendo ataques por parte de agentes endoacutegenos
o medioambientales Como resultado el ADN va
acumulando dantildeos de mayor o menor relevancia
Uno de los peores dantildeos posibles son las roturas de la
doble cadena de ADN ya que pueden derivar en la
peacuterdida de informacioacuten geneacutetica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosoacutemicas re‐
sultantes y con ello influir en muacuteltiples procesos celu‐
lares De hecho se ha observado una acumulacioacuten de
reorganizaciones cromosoacutemicas con la edad tanto
en humanos como en otras especies Diferentes es‐
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye
con la edad Sin embargo esta hipoacutetesis no habiacutea
sido contrastada in vivo durante el envejecimiento
normal de un organismo
Un estudio de la Universidad de Roschester EEUU
ha abordado esta idea y revelado en un modelo de
ratoacuten que con la edad no soacutelo disminuye la eficiencia
de los mecanismos de reparacioacuten del ADN sino que
ademaacutes las ceacutelulas utilizan mecanismos menos efi‐
cientes
Los investigadores utilizaron una liacutenea de ratones en
la que podiacutean detectar de forma visual en queacute ceacutelulas
se produciacutea un tipo especiacutefico de reparacioacuten de las
roturas de doble cadena la denominada recombina‐
cioacuten no homoacuteloga En este tipo de reparacioacuten la maacutes
frecuente en vertebrados los extremos de la doble
heacutelice rotos son unidos de forma directa
ldquoLos cientiacuteficos teniacuteamos herramientas limitadas pa‐
ra el estudio de coacutemo cambia la reparacioacuten del ADN
con la edadrdquo indica Vera Gorbunova investigadora
del equipo ldquoAhora somos capaces de medir la efi‐
ciencia con que las ceacutelulas de los ratones de diferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐
mosomardquo
Los investigadores observaron que la eficiencia de la
recombinacioacuten homoacuteloga variaba seguacuten el tejido
analizado siendo mayor en la piel pulmoacuten y fibro‐
blastos y menor en astrocitos o ceacutelulas cardiacuteacas
Ademaacutes esta eficiencia disminuiacutea con la edad espe‐
cialmente en el caso de la piel dando paso a otro me‐
canismo de reparacioacuten menos eficiente la recombi‐
nacioacuten mediada por microhomologiacutea en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADN rotos
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐
bilidad genoacutemica asociada a la edad asiacute como el au‐
mento en la incidencia de caacutencer Ademaacutes el modelo
de ratoacuten modificado geneacuteticamente que utilizan pue‐
de utilizarse para investigar coacutemo la dieta faacutermacos
u otros factores ambientales o geneacuteticos afectan a
los mecanismos de reparacioacuten del ADN en ratoacuten
ldquoEstos ratones podriacutean ayudarnos a encontrar nuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadas con la edadrdquo afirma Vera Gorbunova
Referencia Vaidya A et al Knock‐in reporter mice
demonstrate that DNA repair by non‐homologous end
joining declines with age PLoS Genet 2014 Jul 1710
(7)e1004511 doi 101371journalpgen1004511
Fuente httpwwwrochesteredunewscenterless‐
effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age
‐biologists‐find‐68022
La capacidad de reparar los dantildeos en el ADN disminuye con la edad
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
revistageneticamedicacom
Los microARNs son pequentildeos fragmentos de ARN
cuya principal funcioacuten es la inhibicioacuten de la expresioacuten
de proteiacutenas mediante la unioacuten por complementa‐
riedad a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm) Un uacutenico microARN tiene la capacidad de
reprimir la siacutentesis del producto proteico de maacutes de
6000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan
a que los microARNs regulan la expresioacuten de entre
un 30 y un 60 de los genes humanos que codifican
para proteiacutenas
Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacioacuten como biomarcadores con un valor tanto
diagnoacutestico como pronoacutestico ya que presentan gran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐
bles de ser modificados en enfermedades concretas
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologiacuteas como el asma la sepsis la
diabetes o ciertos tipos de caacutencer
Una limitacioacuten de estos estudios es que suelen reali‐
zarse en poblaciones concretas principalmente eu‐
ropeas o asiaacuteticas y por tanto pueden no recoger
una parte de variabilidad geneacutetica debida a la es‐
tructura genoacutemica propia de una poblacioacuten Con el
objetivo de evaluar esta cuestioacuten un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐
lidad geneacutetica de los microARNs en diferentes po‐
blaciones y encontrado que efectivamente existen
diferencias susceptibles de influir en la utilidad de
los microARNs como biomarcadores
Los investigadores analizaron la variacioacuten geneacutetica
en maacutes de 1500 microARNs mediante la secuencia‐
cioacuten del genoma completo de 69 participantes pro‐
cedentes de 14 poblaciones distintas y encontraron
que en general las secuencias de los microARNs
son similares entre poblaciones lo que refleja su im‐
portancia en la funcioacuten celular El equipo identificoacute
33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanas y no africanas y 24 que representan candi‐
datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐
dades asociadas a poblaciones especiacuteficas
Por uacuteltimo siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones eacutetnicas concretas habiacutean
sido implicadas en diversos tipos de caacutencer ldquoFue
realmente interesante ver que entre las enfermeda‐
des que destacaron se encontraban el caacutencer de pe‐
cho de ovario y de proacutestatardquo indica Renata Ra‐
wlings‐Goss primera autora del trabajo ldquoEstos tres
caacutenceres muestran diferencias sistemaacuteticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personas con ancestros europeos o asiaacuteticosrdquo
Asiacute a pesar del pequentildeo tamantildeos de la muestra los
resultados obtenidos apuntan a que a la hora de
evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐
dores habraacute que considerar las variaciones geneacuteti‐
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresioacuten de genes
Referencia Rawlings‐Goss RA et al Global popula‐
tion‐specific variation in miRNA associated with can‐
cer risk and clinical biomarkers BMC Med Genomics
2014 Aug 287(1)53
Fuente httpwwwupennedupennnewsnews
penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐
disparities‐cancer
MicroARNs potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
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La leucemia linfoblaacutestica aguda positiva para la tras‐
locacioacuten Philadelphia constituye un subtipo de leu‐
cemia linfoblaacutestica de pronoacutestico pobre con una ele‐
vada tasa de baja respuesta al tratamiento Este sub‐
tipo de leucemia estaacute causado por una traslocacioacuten
que afecta a los cromosomas 9 y 22 Como conse‐
cuencia de la reorganizacioacuten cromosoacutemica se produ‐
ce una fusioacuten entre los genes BCR (breakpoint cluster
region) y ABL (Abl proto‐oncogen non receptor) que
da lugar a una proteiacutena de fusioacuten activa que al igual
que ABL tiene actividad enzimaacutetica de tirosina quina‐
sa Esta proteiacutena aberrante interacciona con diversas
proteiacutenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares y alterando los mecanismos
de reparacioacuten del ADN lo que en uacuteltimo teacutermino de‐
riva en una fuerte inestabilidad genoacutemica y caacutencer
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospital
EEUU publicado en el New England Journal of Medi‐
cine ha analizado la estructura genoacutemica de los pa‐
cientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de ceacutelulas B
positiva para la traslocacioacuten Philadelphia y evaluado
su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐
dad tirosina quinasa con resultados altamente pro‐
metedores
Los investigadores analizaron el genoma de maacutes de
1700 pacientes con leucemia linfoblaacutestica aguda de
ceacutelulas precursoras B asiacute como el de 154 pacientes
con subtipo de traslocacioacuten Philadelphia
La primera observacioacuten fue que un 10 de los nintildeos y
un 27 de los joacutevenes adultos con leucemia linfoblas‐
toide aguda resultaron positivos para la traslocacioacuten
Philadelphia Un 91 de estos pacientes con traslo‐
cacioacuten mostraban alteraciones genoacutemicas activado‐
ras de la sentildealizacioacuten mediante quinasas o recepto‐
res de citoquinas Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico des‐
tinado a identificar queacute genes o rutas se encontraban
alterados en estos pacientes reveloacute la existencia de
diferentes subtipos Los datos sugieren que varios de
los subtipos identificados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa
un 12 de los pacientes presentaban reorganizacio‐
nes genoacutemicas que afectaban a los genes ABL1
ABL2 CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐
tide) que pueden tratarse con el faacutermaco dasatnib e
inhibidores relacionados otros pacientes que tienen
reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2)
EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes podriacutean
ser potencialmente tratados con ruxolitinib
Estos resultados abren la viacutea al desarrollo de ensayos
cliacutenicos en los que se pueda valorar el tratamiento
con los inhibidores de actividad quinasa maacutes adecua‐
dos para cada subtipo de este caacutencer y de este modo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronoacutestico maacutes
negativo De momento los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐
nasa para los que habiacutea datos de respuesta cliacutenica
mostraron una raacutepida y duradera respuesta positiva
ldquoMostramos que la leucemia linfoblaacutestica aguda con
traslocacioacuten Philadelphia es una enfermedad comuacuten
que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐
mos nuevas alteraciones genoacutemicas que convergen
en un puntildeado de rutas moleculares vulnerables al
tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐
nasardquo indica Charles Mullighan uno de los autores
ldquoLos resultados marcan el camino para ensayos cliacuteni‐
cos que podriacutean ayudar a transformar el pronoacutestico
de los pacientes independientemente de su edadrdquo
Referencia Roberts KG et al Targetable Kinase‐
Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐
kemia N Engl J Med 2014 Sep 11371(11)1005‐1015
Fuente httpwwwstjudeorgmullighan‐all‐rh
sc_icid=spot‐mullighan‐all
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
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of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐
den geneacutetico caracterizado por la presencia de debi‐
lidad muscular y problemas cardiacuteacos para el que en
estos momentos no hay cura ni tratamiento efecti‐
vo Hasta la fecha se habiacutean identificado mutacio‐
nes responsables de la enfermedad en seis genes en
su mayoriacutea relacionados con proteiacutenas de la mem‐
brana que rodea al nuacutecleo de las ceacutelulas musculares
Sin embargo dichas mutaciones uacutenicamente expli‐
can el 50 de los casos de distrofia muscular de
Emery‐Dreifuss Ademaacutes la severidad de la enfer‐
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacioacuten incluso entre los
miembros de una misma familia lo que apunta a la
existencia de otros genes modificadores
Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐
ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codifican para componentes de la membrana nu‐
clear que interaccionan con algunos de los produc‐
tos de los genes responsables de causar distrofia
muscular de Emery‐Dreifuss lo que plantea la posi‐
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambieacuten responsables de la enfermedad
Esta hipoacutetesis es la planteada y confirmada por un
equipo de la Universidad de Leicester Reino Unido
que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐
vista PLOS Genetics Los investigadores en colabo‐
racioacuten con otros grupos de Alemania Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐
Dreifuss y miopatiacuteas relacionadas en los que no se
habiacutean encontrado mutaciones en los seis genes res‐
ponsables de la enfermedad ya identificados
De este modo encontraron 34 polimorfismos sim‐
ples en la regioacuten codificante de los genes de los que
18 daban lugar a cambios no sinoacutenimos es decir a
aminoaacutecidos diferentes en la proteiacutena resultante A
partir de datos geneacuteticos fenotiacutepicos yo funciona‐
les los investigadores encontraron evidencias del
efecto patogeacutenico de 10 de estas mutaciones
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacioacuten responsable los investiga‐
dores tambieacuten evaluaron el efecto modificador de
mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes
para los que se habiacutean encontrado mutaciones cau‐
sales en otros genes Asiacute pudieron observar que al‐
gunos de estos pacientes presentaban en efecto
mutaciones en SUN1 y SUN2
Por uacuteltimo el equipo analizoacute el efecto de las muta‐
ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a
un nivel celular in vitro En primer lugar observaron
que las mutaciones alteran el movimiento del nuacutecleo
en fibroblastos asiacute como la reorientacioacuten del centro‐
soma implicado en la polaridad y motilidad Ade‐
maacutes en ceacutelulas de pacientes se produciacutea una reduc‐
cioacuten de la interaccioacuten de SUN1 con otras proteiacutenas
de la cubierta nuclear En segundo lugar el equipo
confirmoacute que las mutaciones en SUN1 son capaces
de aumentar la severidad de los defectos producidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
de la enfermedad
Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss
Tres fibras musculares de las cuales la central carece de una proteiacutena asociada a
desoacuterdenes musculares Imagen Christopher Pappas and Carol Gregorio Univer‐
sity of Arizona
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Los resultados obtenidos convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐
trofia muscular de Emery‐Dreifuss Determinadas
mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y
ademaacutes modifican su severidad cuando estaacute causada
por mutaciones en otros genes El trabajo muestra
que las proteiacutenas mutantes resultantes interfieren
con las conexiones entre el nuacutecleo y el resto de la ceacute‐
lula lo que hace que el nuacutecleo no esteacute correctamente
posicionado Esto dantildea maacutes al nuacutecleo y altera el pro‐
ceso de contraccioacuten muscular lo que produce los siacuten‐
tomas observados
ldquoCreemos que la correcta posicioacuten del nuacutecleo en la
ceacutelula muscular puede contribuir a causar los siacutento‐
mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifussldquo in‐
dica Sue Shackleton directora del estudio ldquoAunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad para aumentar nuestro conoci‐
miento de coacutemo se posicionan los nuacutecleos de las ceacute‐
lulas musculares normales nuestros resultados ofre‐
cen la posibilidad de una nueva diana terapeacuteutica
para el tratamiento de la enfermedad en el futurordquo
Referencia Meinke Pet al Muscular Dystrophy‐
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐
on PLoS Genet 2014 Sep 1110(9)e1004605 doi
101371journalpgen1004605
Fuentehttpwwweurekalertorg
pub_releases2014‐09uol‐ngt090914php
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
revistageneticamedicacom
El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
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Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
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Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
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Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
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Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
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Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
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Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
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3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
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permiten obtener mejores modelos de enferme‐
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inducidas derivadas de pacientes
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Un equipo de investigadores del Consejo Superior
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tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
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Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
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Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
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Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
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La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
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La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
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24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
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La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
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reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
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101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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El siacutendrome del X fraacutegil estaacute causado principalmen‐
te por la expansioacuten de repeticiones del trinucleoacutetido
CGG en la regioacuten reguladora del gen FMR1 (fragile X
mental retardation 1) Los pacientes con esta enfer‐
medad presentan maacutes de 200 repeticiones CGG
frente a las personas sanas que suelen tener entre 6
y 54 Un caso adicional es el de las personas porta‐
doras de premutaciones que contienen un nuacutemero
de repeticiones mayor de lo normal entre 55 y
200 pero sin alcanzar un liacutemite patoloacutegico La ines‐
tabilidad genoacutemica creada por estas repeticiones
puede llevar a la expansioacuten del fragmento durante la
formacioacuten de las ceacutelulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad El riesgo de ex‐
pansioacuten a una mutacioacuten completa esto es maacutes de
200 CGG aumenta con la longitud de las repeticio‐
nes presentes en la madre alcanzando un 100 en
aquellas que presentan maacutes de 90 CGG
Estudios preliminares indican que la inestabilidad de
la premutacioacuten y el riesgo a presentar expansiones
patogeacutenicas disminuyen cuando la repeticioacuten de tri‐
nucleoacutetidos CGG se ve interrumpida por la presencia
de trinucleoacutetidos AGG Un estudio del New York Sta‐
te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐
bilities y Asuragen Inc EEUU profundiza en esta
idea y analiza maacutes de 1000 transmisiones del gen
FMR1 y su regioacuten reguladora a partir de maacutes de 700
madres
Los investigadores analizaron el nuacutemero de AGGs en
los alelos maternos asiacute como su impacto en la ines‐
tabilidad genoacutemica de la regioacuten tras la transmisioacuten a
la descendencia y observaron que la presencia de
un uacutenico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacioacuten completa para mutaciones con me‐
nos de 80 repeticiones Ademaacutes una vez se superan
las 90 repeticiones CGG el efecto de las interrupcio‐
nes AGG es nulo
Los autores concluyen que el anaacutelisis de la estructu‐
ra AGG en la repeticioacuten de la regioacuten reguladora del
gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la
expansioacuten hacia la mutacioacuten completa Esta infor‐
macioacuten podriacutea tener implicaciones importantes den‐
tro del consejo geneacutetico en primer lugar permitiriacutean
a los consejeros geneacuteticos informar de forma maacutes
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐
siones patoloacutegicas en funcioacuten de la estructura aleacutelica
materna y en segundo lugar ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐
nes sin AGGs decidan si desean diagnoacutestico prenatal
para el siacutendrome de X fraacutegil o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo En cual‐
quier caso los autores tambieacuten reconocen que aun‐
que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia
de AGG son los principales factores para que se pro‐
duzca una expansioacuten existen tambieacuten otros factores
que podriacutean tener un papel en el riesgo de expan‐
sioacuten como la variacioacuten aleacutelica en los componentes
del sistema de replicacioacuten y reparacioacuten del ADN
Referencia Nolin SL et a Fragile X full mutation ex‐
pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐
tions in premutation carriers Genet Med 2014 Sep
11 doi 101038gim2014106
Modificacioacuten del riesgo a generar expansiones CGG responsables del siacutendrome del X fraacutegil
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
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L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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La secuenciacioacuten de ARN demuestra ser soacutelida y fiable para su utilizacioacuten en cliacutenica
Las teacutecnicas de anaacutelisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los uacuteltimos antildeos Desde los
inicios de la cuantificacioacuten de la expresioacuten geacutenica lle‐
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa
hasta los chips de expresioacuten y por uacuteltimo la reciente
tecnologiacutea de secuenciacioacuten de ARN
La secuenciacioacuten de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacioacuten masiva no soacutelo para
cuantificar expresioacuten geacutenica sino tambieacuten para de‐
tectar variantes en el procesado alternativo del ARN
polimorfismos o nuevos transcritos Dado el poten‐
cial de estaacute aproximacioacuten para su utilizacioacuten en la
praacutectica cliacutenica y debido a la cantidad de informa‐
cioacuten relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnoacutesticas aplicaciones o faacuterma‐
cos la Administracioacuten de Alimentos y Medicamentos
de EEUU (FDA por sus siglas en ingleacutes) ha impulsado
y participado en la financiacioacuten de un amplio proyec‐
to destinado a evaluar la precisioacuten y fiabilidad de la
secuenciacioacuten genoacutemica del ARN Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐
tiacuteculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife‐
rentes teacutecnicas analizadas y los laboratorios partici‐
pantes
En el proyecto diferentes grupos de investigacioacuten de
tres instituciones la Cliacutenica Mayo la Facultad de Me‐
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genoacutemica de
Beijing secuenciaron las mismas muestras de ARN
muacuteltiples veces en un intento de identificar fuentes
de variacioacuten en los datos de secuenciacioacuten del ARN
Los estudios apuntan a la secuenciacioacuten de ARN co‐
mo una herramienta de eleccioacuten para llevar a cabo
transcriptoacutemica a gran escala debido a su potencial
para descubrir informacioacuten ldquode novordquo ademaacutes de su
utilidad para analizar para genes con expresioacuten baja
para lo que la secuenciacioacuten de ARN resulta maacutes efi‐
ciente que los actuales microarrays
ldquoEstos resultados deberiacutean proporcionar a los pacien‐
tes los especialistas cliacutenicos y la comunidad cientiacutefi‐
ca la seguridad de que la secuenciacioacuten genoacutemica es
precisardquo indica E Aubrey Thompson profesor de
biologiacutea del caacutencer en la Cliacutenica Mayo y uno de los
directores del trabajo ldquoParece muy probable que las
decisiones sobre la atencioacuten hacia los pacientes sean
influidas por datos genoacutemicos obtenidos de secuen‐
cias de ADN y ARN de muestras de pacientes y que‐
remos saber hasta queacute punto los anaacutelisis basados en
secuencias pueden depender de un laboratoriordquo
Referencias
Anton Kratz y Piero Carninci The devil in the details
of RNA‐seq Nature Biotechnology 2014 32 (9) 882
doi 101038nbt3015
Leming Shi et al A comprehensive assessment of RNA
‐seq accuracy reproducibility and information content
by the Sequencing Quality Control Consortium Nature
Biotechnology 2014 32 (9) 903 doi 101038
nbt2957
Christopher E Mason et al Multi‐platform assessment
of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF
next‐generation sequencing studyNature Biotechno‐
logy 2014 32 (9) 915 doi 101038nbt2972
Weida Tong et al The concordance between RNA‐seq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance Nature Biotechnology
2014 32 (9) 926 DOI 101038nbt3001
Fuente httpnewsnetworkmayoclinicorg
discussionworldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐
of‐genetic‐analyses
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Desde su identificacioacuten en 2001 el gen FOXP2 ha
sido el gen maacutes estudiado en relacioacuten a la capacidad
humana del lenguaje Las personas que contienen
una uacutenica copia funcional del factor de transcripcioacuten
codificado por este gen presentan diferentes proble‐
mas asociados al lenguaje tanto en el aspecto del
aprendizaje y control de los complejos movimientos
orofaciales necesarios para el habla como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐
crito
La evolucioacuten del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucioacuten
humana Tras la separacioacuten del linaje humano del
linaje del chimpanceacute se produjeron dos sustituciones
de aminoaacutecido en la proteiacutena codificada por el gen
FOXP2 en la especie humana Esto significa que en
seis millones de antildeos no soacutelo aparecieron sino que
se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐
nes en la regioacuten codificante una tasa de evolucioacuten
maacutes acelerada de lo normal teniendo en cuenta la
El gen Foxp2 continuacutea acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje
Hombre de Vitruvio prototipo de la perfeccioacuten humana con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2 incluyendo los cambios especiacuteficos del
linaje humano en color rojo Imagen A Tolosa (Medigene Press SL)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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conservacioacuten del resto de la proteiacutena lo que ademaacutes
apunta a la existencia de seleccioacuten positiva para los
cambios Todo ello dentro del contexto histoacuterico en
el que aparecioacute el lenguaje oral como forma de co‐
municacioacuten de la especie humana
Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐
biacutea introducido los dos cambios especiacuteficos de huma‐
nos del gen FOXP2 indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐
basales circuitos esenciales entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano
Ademaacutes los ratones con la forma humana del gen
presentaban un mayor nuacutemero de dendritas reflejan‐
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐
nes neuronales
Un estudio dirigido por Wolfgang Enard y Ann M
Graybiel publicado esta semana en la revista Proce‐
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratones con la versioacuten humanizada de Foxp2 y revela
que estos ratones aprenden maacutes raacutepido que los rato‐
nes control
En el trabajo se analizoacute coacutemo ratones con la versioacuten
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐
bas de comportamiento disentildeadas para evaluar la
influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje el
procedimental basado en la memoria necesaria para
llevar tareas rutinarias automatizadas y el declarati‐
vo que requiere memorizar lugares o eventos Am‐
bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐
portamiento pero pueden tambieacuten competir En un
contexto nuevo para un individuo el aprendizaje de‐
clarativo predomina conforme el ambiente es explo‐
rado Despueacutes con el entrenamiento el sistema pro‐
cedimental se convierte en el predominante
Los investigadores observaron que cuaacutendo era nece‐
sario un uacutenico tipo de aprendizaje como por ejem‐
plo durante actividades donde uacutenicamente se reque‐
riacutean habilidades motoras los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control Sin embargo cuando la tarea requeriacutea con‐
vertir memorias declarativas en rutinas habituales
en los ratones con la versioacuten humanizada del gen se
favoreciacutea de forma maacutes raacutepida la transicioacuten de decla‐
rativa a la procedimental En otras palabras la copia
humanizada del gen haciacutea que fuera maacutes faacutecil con‐
vertir una actividad en rutina
Foxp2 codifica para un factor de transcripcioacuten que
regula la expresioacuten de otros genes por lo que la in‐
troduccioacuten de cambios en la proteiacutena puede afectar
potencialmente a los niveles de muchas otras proteiacute‐
nas con el consecuente efecto en la funcioacuten y fisiolo‐
giacutea de la ceacutelula Los investigadores analizaron la ex‐
presioacuten geacutenica en dos compartimentos de la regioacuten
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje declarativo y procedimen‐
tal y observaron diferencias en la expresioacuten de genes
implicados en regulacioacuten sinaacuteptica entre ambos
compartimentos del estriado lo que apuntaba a im‐
portantes alteraciones fisioloacutegicas Dichas alteracio‐
nes fueron confirmadas al encontrar tambieacuten en los
ratones con la copia humanizada del gen diferentes
niveles de dopamina en ambos regiones del estriado
asiacute como cambios en la actividad neuronal entre am‐
bos compartimentos necesarios para la formacioacuten
de memorias y aprendizaje de nuevas tareas
En conjunto aunque todaviacutea quedan por explicar
algunas cuestiones como la contribucioacuten de las me‐
morias declarativa y procedimental en el aprendizaje
del lenguaje humano los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminoaacutecido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicioacuten del lenguaje Con estos resultados el gen
FOXP2 continua revelando no soacutelo sus secretos sino
los de la evolucioacuten de la especie humana
Referencia Schreiweis C et al Humanized Foxp2 ac‐
celerates learning by enhancing transitions from decla‐
rative to procedural performance Proc Natl Acad Sci
U S A 2014 Sep 15 pii 201414542
Fuente httpnewsofficemitedu2014language‐
gene‐0915
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Leon E Rosenberg Una vida dedicada a la Geneacutetica Humana
Leon E Rosenberg profesor de Geneacutetica en la Uni‐
versidad de Princeton y reconocido especialista en
Geneacutetica Humana relata en la revista Annual Review
of Genomics and Human Genetics coacutemo pasoacute de ser
un estudiante de medicina en una eacutepoca en la que
no existiacutea o mejor dicho no se reconociacutea la Geneacuteti‐
ca Meacutedica como disciplina a convertirse en una de
las personas maacutes influyentes en el campo de la Ge‐
neacutetica Meacutedica y Humana
Rosenberg inicia su relato en 1959 cuando en viacutespe‐
ras de terminar su primer antildeo de residencia meacutedica
en el Hospital Presbiterano de Columbia Nueva
York decidioacute presentarse como candidato para un
puesto de cliacutenico asociado en el Instituto Nacional
de Salud en Bethesda Maryland Alliacute Rosenberg
trabajoacute en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Caacutencer donde un caso cliacutenico especiacutefi‐
co cambioacute para siempre el curso de su carrera El
caso en concreto era el de un nintildeo cuyo desarrollo
habiacutea sido normal hasta los tres antildeos pero que a
partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐
manos (dos nintildeos y una nintildea) habiacutea experimentado
una atrofia muscular junto con otros siacutentomas gra‐
ves que acabaron con su vida Pensando que podiacutea
tratarse de una enfermedad geneacutetica Rosenberg
analizoacute la orina y detectoacute alteraciones en la compo‐
sicioacuten de los aminoaacutecidos de la orina del nintildeo y sus
hermanos fallecidos Del mismo modo al encontrar
que el patroacuten de aminoaacutecidos de la nintildea era diferen‐
te del de los hermanos Rosenberg obtuvo la confe‐
sioacuten de la madre de que el padre de su hija no habiacutea
sido su marido Con este caso Rosenberg reconoce
que descubrioacute que plantear cuestiones cliacutenicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐
zado por un detective algo que impulsoacute su intereacutes
en los desoacuterdenes hereditarios y le llevoacute a trabajar
en el laboratorio de Stanton Segal donde formando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
el transporte de aminoaacutecidos en el rintildeoacuten
Tras este periodo Rosenberg decidioacute acabar su resi‐
dencia como meacutedico y obtuvo una plaza en el hospi‐
tal Yale‐New Haven Durante esta eacutepoca Rosenberg
confiesa que su etapa como investigador habiacutea cam‐
biado por completo su aproximacioacuten a los pacientes
Ademaacutes de hacer preguntas sobre el diagnoacutestico o
coacutemo tratar a los pacientes Rosenberg preguntaba
coacutemo habiacutea ocurrido y queacute genes estaban implica‐
dos Por aquel entonces la geneacutetica en la medicina
se basaba principalmente en los desoacuterdenes mono‐
geneacuteticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Geneacutetica Cliacutenica era asociada a desoacuterdenes mende‐
lianos o alteraciones cromosoacutemicas Ademaacutes Ro‐
senberg actuacuteo como consejero geneacutetico en un par
de casos pese a la oposicioacuten generalizada de otros
meacutedicos que consideraban que la responsabilidad
como meacutedico era ocuparse uacutenicamente del pacien‐
te y que el consejo geneacutetico era ldquojugar a ser Diosrdquo
Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud
su laboratorio siguioacute investigando y profundizando
en los errores congeacutenitos del metabolismo en con‐
creto en determinadas condiciones derivadas de los
defectos en el transporte de aminoaacutecidos El equipo
pudo confirmar asiacute que pacientes con cistinuria te‐
niacutean un defecto especiacutefico en el transporte de ami‐
noaacutecidos dibaacutesicos en el rintildeoacuten e intestino y que el
aminoaacutecido cistina tiene su propio sistema de trans‐
porte
Ante la falta de una especialidad dedicada a la geneacute‐
tica cliacutenica Rosenberg decidido a aumentar su for‐
macioacuten en esa direccioacuten asistioacute a algunas clases del
programa de geneacutetica del Departamento de Medici‐
na del Johns Hopkins dirigidas por Victor McKusick
quien era en palabras de Rosenberg ldquouna enciclope‐
dia andante de desoacuterdenes hereditariosrdquo y quien
maacutes tarde iniciariacutea el conocido Cataacutelogo Online de
Genes Humanos y Desoacuterdenes Geneacuteticos OMIM
Acabada su residencia la intencioacuten de Rosenberg
era continuar investigando esta vez en su propio
laboratorio por lo que aceptoacute una oferta de la Uni‐
versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una
pequentildea seccioacuten de Geneacutetica Meacutedica En esta eta‐
pa el equipo de Rosenberg descubrioacute que la cistinu‐
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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ria es una enfermedad con heterogeneidad geneacutetica
ademaacutes de contribuir con diferentes trabajos en el
estudio de la homocistinuria
Preocupado por no contribuir a la educacioacuten de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenzoacute a ejer‐
cer tambieacuten de meacutedico adjunto en pediatriacutea lo que
favorecioacute la aparicioacuten de una seccioacuten interdeparta‐
mental de medicina geneacutetica para la cual fue nom‐
brado director Gracias a esta colaboracioacuten Rosen‐
berg hizo historia junto con otros miembros de la
Unidad de Pediatriacutea al identificar un siacutendrome causa‐
do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐
bamilasa (OTC) y su asociacioacuten al cromosoma X El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la praacutectica
cliacutenica ya que marcoacute el protocolo cliacutenico de accioacuten
ante determinados casos de coma en nintildeos de muy
corta edad que a partir de entonces seriacutean someti‐
dos a la realizacioacuten de pruebas de intoxicacioacuten por
amonio Del mismo modo su equipo llevoacute el primer
caso en el que un paciente con un desorden heredita‐
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 respondiacutea de forma favorable a la suplementa‐
cioacuten con dicho cofactor y contribuyoacute al estableci‐
miento de que maacutes de 20 desoacuterdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata‐
miento con vitaminas Dichas investigaciones facili‐
tariacutean el diagnoacutestico prenatal y postnatal de diversas
condiciones
Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa
maacutes proliacutefica a nivel cientiacutefico Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontroacute la forma de
responderlas Dichas respuestas llevariacutean a otras pre‐
guntas que tanto eacutel como su equipo se concentraron
en resolver Su trabajo llevoacute a la fundacioacuten de la caacutete‐
dra del Departamento de Geneacutetica Humana en Yale
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores cliacutenicos como investigado‐
res de ciencia baacutesica siendo un modelo a seguir por
otros departamentos
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Geneacutetica Humana en 1980 En su dis‐
curso del congreso anual de la sociedad de ese antildeo se
incluiacutean las siguientes palabras ldquoRecordad que el
campo de la geneacutetica humana promete ser tanto o
maacutes excitante en los antildeos 80 y 90 como en los 60 y
70 y seriacutea una pena para cualquiera de vosotros per‐
derse la diversioacutenrdquo Rosenberg afirma que dichas pa‐
labras se mantienen vivas y reflejan la situacioacuten que
se vive actualmente en la disciplina
En lo que constituiriacutea otro momento criacutetico para la
gran revolucioacuten de la geneacutetica en 1986 Rosenberg
fue consultado por el comiteacute de la Academia Nacio‐
nal de la Ciencia sobre la participacioacuten de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
ldquoProyecto Genoma Humanordquo En aquel momento la
idea era controvertida no obstante la respuesta
unaacutenime de los expertos consultados fue positiva
iniciaacutendose asiacute un proyecto de gran envergadura que
hariacutea historia y contribuiriacutea en gran manera a la cien‐
cia y a la sociedad
Rosenberg que en la actualidad continuacutea siendo pro‐
fesor del curso de geneacutetica humana ldquoGenes Salud y
Sociedadrdquo en la Universidad de Princeton reconoce
su carrera cliacutenica acadeacutemica y sobre todo cientiacutefica
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visioacuten sobre la geneacutetica meacutedica en la que ha
podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐
cias al trabajo en colaboracioacuten con muacuteltiples colegas
de profesioacuten Concluye el relato de su vida profesio‐
nal sentildealando lo afortunado que se siente de poderse
llamar ldquogeneacutetico humanordquo y afirmando que esa es
una medalla que llevaraacute feliz y orgullosamente en
tanto continuacutee su odisea
Referencia Rosenberg LE DNA and other strands
the making of a human geneticist Annu Rev Geno‐
mics Hum Genet 2014 Aug 31151‐26 doi
101146annurev‐genom‐090413‐025505
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Noticias Breves
Optofarmacologiacutea Un estudio en el que participa
el Consejo Superior de Investigaciones Cientiacuteficas
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐
5El implicado en la neurotransmisioacuten y fuente de
intereacutes para el desarrollo de faacutermacos contra el
paacuterkinson el dolor y la epilepsia
Pittolo S et al An allosteric modulator to control en‐
dogenous G protein‐coupled receptors with light Nat
Chem Biol 2014 Aug 31doi 101038
nchembio1612
Uacuteltima hora de la vacuna para el virus del Eacutebola
Un nuevo estudio en monos muestra que una
inyeccioacuten con la vacuna experimental para el Eacutebo‐
la activa la proteccioacuten aunque el efecto necesita
una dosis de recuerdo
Stanley DA et al Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge Nat Med 2014 Sep 7
doi101038nm3702
Una nueva teacutecnica promueve la reparacioacuten del te‐
jido en muacutesculos dantildeados ademaacutes de proporcio‐
nar una reserva de ceacutelulas madre musculares co‐
mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐
lar
Tierney MT et al STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair Nat Med
2014 Sep 7 doi 101038nm3656
Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐
ter identifican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms tipo de caacutencer de rintildeoacuten pre‐
sente en nintildeos
Rakheja D et al Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours Nat Commun 2014
Sep 524802 doi 101038ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca analizan el papel de la proteiacutena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las ceacutelulas
madre
Marucci L et al β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency Cell Rep 2014 Sep
3 pii S2211‐1247(14)00674‐3 doi 101016
jcelrep201408011
Investigadores de la Universidad de California Los
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a traveacutes del organismo comple‐
to al ser activado en determinados oacuterganos en un
modelo en mosca
Ulgherait M et al AMPK Modulates Tissue and Orga‐
nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner Cell
Rep 2014 Sep 3 piiS2211‐1247(14)00669‐X doi
101016jcelrep201408006
Los niveles de proteiacutena RBM4 implicada en el pro‐
cesado del ARN mensajero disminuyen draacutestica‐
mente en diferentes tipos de caacutencer incluyendo el
caacutencer de pulmoacuten y de pecho seguacuten un estudio de
la Universidad de Carolina del Norte EEUU
Wang Y et al The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis Proliferation and Migration to Suppress
Tumor Progression Cancer Cell 2014 Sep 826
(3)374‐89 doi 101016jccr201407010
Coacutemo los nuevos meacutetodos de edicioacuten del genoma
permiten obtener mejores modelos de enferme‐
dades a partir de ceacutelulas madre pluripotenciales
inducidas derivadas de pacientes
Kim HS et al Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells Stem
Cells Dev 2014 Jul 30
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Aplicacioacuten de ceacutelulas madre pluripotenciales indu‐
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington
Carter RL et al Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtonrsquos Disease Mon‐
key‐Induced Pluripotent Stem Cells Stem Cell Re‐
ports 2014 Doi httpdxdoiorg101016
jstemcr201407011
Un equipo de investigadores del Consejo Superior
de Investigaciones Cientiacuteficas (CSIC) revela el po‐
tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐
ra investigar patoacutegenos y enfermedades
Varela M et al Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic
Infection in Zebrafish Larvae J Virol 2014 Aug 6 pii
JVI02056‐14
Un estudio desarrollado por expertos del Centro
Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas revela
que la combinacioacuten de dos faacutermacos nintedanib y
paclitaxel provoca una remisioacuten total de los tumo‐
res en un 50 de las pacientes con caacutencer de ma‐
ma temprano tipo HER‐2‐negativo
Quintela‐Fandino M et al Phase I clinical trial of nin‐
tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast
cancer (CNIO‐BR‐01‐2010GEICAM‐2010‐10 study) Br
J Cancer 2014 Sep 9111(6)1060‐1064doi 101038
bjc2014397
Quintela‐Fandino M et al Selective activity over a
constitutively active RET‐variant of the oral multi‐
kinase inhibitor dovitinib Results of the CNIO‐BR002
phase I‐trial Mol Oncol 2014 Jul 17 pii S1574‐7891
(14)00160‐4 doi 101016jmolonc201407005
Un comentario sobre los costes de la terapia geacuteni‐
ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐
lidades de invertir en una teacutecnica que a pesar de
ser cara soacutelo es necesaria su aplicacioacuten una vez y
evita muacuteltiples gastos de tratamiento y cuidado en
enfermos
Brennan TA Wilson JM The special case of gene the‐
rapy pricing Nat Biotechnol 2014 Sep 932(9)874‐
876 doi 101038nbt3003
La especie humana no sufre malaria causada por
los paraacutesitos responsables de la enfermedad en
chimpanceacutes debido en parte a diferencias en la
regioacuten del genoma responsable de la invasioacuten de
los eritrocitos entre los paraacutesitos responsables en
chimpanceacutes y Plasmodium falciparum que causa
malaria en humanos
Otto TD et al Genome sequencing of chimpanzee
malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐
tion to human hosts Nat Commun 2014 Sep
954754 doi 101038ncomms5754
Genoacutemica social coacutemo las circunstancias del diacutea a
diacutea modifican la expresioacuten de los genes
Cole SW Human Social Genomics PLoS Genet 2014
Aug 810(8)e1004601 doi 101371
journalpgen1004601
Una revisioacuten sobre las variantes geneacuteticas de baja
frecuencia y su relacioacuten con enfermedades comu‐
nes humanas
Lettre G Rare and low‐frequency variants in human
common diseases and other complex traits J Med Ge‐
net 2014 Sep 3 pii jmedgenet‐2014‐102437
doi101136jmedgenet‐2014‐102437
Una revisioacuten sobre los fenotipos asociados a muta‐
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio
Brunklaus A et al Genotype phenotype associations
across the voltage‐gated sodium channel family J
Med Genet 2014 Oct51(10)650‐658 doi 101136
jmedgenet‐2014‐102608
La secuenciacioacuten del genoma del giboacuten contribuiraacute
a entender la evolucioacuten del ser humano y a profun‐
dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐
fermedades
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News Carbone L et al Gibbon genome and the fast kar‐
yotype evolution of small apes Nature 2014 Sep
11513(7517)195‐201 doi 101038nature13679
El debate sobre las patentes de genes y productos
naturales continuacutea La decisioacuten de Australia de
apoyar una patente de material bioloacutegico reabre
la poleacutemica sobre las patentes bioloacutegicas y su
efecto en el desarrollo de tests diagnoacutesticos
Genetic rights and wrongs Nature 2014 Sep 11513
(7517)143 doi101038513143a
La activacioacuten del receptor TLR5 provoca la infla‐
macioacuten y degradacioacuten del hueso de la artritis
reumatoide seguacuten muestra un estudio de la Uni‐
versidad de Illinois de Chicago EEUU
Kim SJ et al Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐
clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐
ritis J Immunol 2014 Sep 8 pii 1302998
Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐
cioacuten de la actividad de los proteasomas lo que
podriacutea contribuir al desarrollo de nuevos faacutermacos
para la quimioterapia
Trivella DB et al Enzyme inhibition by hydroamina‐
tion design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐
syringolin enone proteasome inhibitor Chem Biol
2014 Jun 1921(6)782‐91 doi 101016
jchembiol201404010
Una revisioacuten de las aproximaciones terapeacuteuticas
para el caacutencer basadas en la utilizacioacuten de rutas de
reparacioacuten de ADN como diana
Dietlein F et al Cancer‐specific defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap‐
proaches Trends Genet 2014 Aug30(8)326‐39 doi
101016jtig201406003
Un estudio combina anticuerpos nanopartiacuteculas
de hierro e imanes para distribuir ceacutelulas madre
hacia el corazoacuten y regenerar el muacutesculo cardiacuteaco
dantildeado tras un infarto
Cheng K et al Magnetic antibody‐linked nanomatch‐
makers for therapeutic cell targeting Nat Commun
2014 Sep 1054880 doi 101038ncomms5880
Una revisioacuten sobre la geneacutetica y etiologiacutea de los
desoacuterdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral
Beleza‐Meireles A et al Oculo‐auriculo‐vertebral
spectrum a review of the literature and genetic upda‐
te J Med Genet 2014 Oct51(10)635‐645 doi
101136jmedgenet‐2014‐102476
Un estudio evaluacutea la utilidad cliacutenica del anaacutelisis de
la variacioacuten en el nuacutemero de copias en desoacuterdenes
del neurodesarrollo
Asadollahi R et al The clinical significance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor‐
ders J Med Genet 2014 Aug 8 pii jmedgenet‐2014‐
102588 doi 101136jmedgenet‐2014‐102588
Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐
nales de la salud perciben la geneacutetica como impor‐
tante existen importantes barreras en la integra‐
cioacuten de la geneacutetica en la rutina del trato a los pa‐
cientes
Mikat‐Stevens NA et al Primary‐care providers per‐
ceived barriers to integration of genetics services a
systematic review of the literature Genet Med 2014
Sep 11 doi 101038gim2014101
El estudio del genoma proteoma metaboloma y
fenoma de una gran familia de ratones investiga‐
dores de la Universidad de Lausanne identifican
un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en
ratoacuten como en humanos
Wu Y et al Multilayered genetic and omics dissection
of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐
tion Cell 2014 Sep 11158(6)1415‐30 doi 101016
jcell201407039
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
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ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
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Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
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Geneacutetica Meacutedica News
Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la
expresioacuten cliacutenica de CMT causada por mutaciones
en el gen GDAP1
Pla‐Martiacuten D et al Junctophilin‐1 is a modifier gene of
GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease Hum
Mol Genet 2014 Aug 28 pii ddu440
Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐
ca nuevos compuestos que inactivAn las proteiacutenas
Ral importantes promotoras del crecimiento tu‐
moral y de la metaacutestasis en diversos caacutenceres hu‐
manos
Yan C et al Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral Nature 2014
Sep 14 doi 101038nature13713
Un estudio internacional permite la identificacioacuten
de 23 nuevas variantes geneacuteticas asociadas al ries‐
go de caacutencer de proacutestata permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa‐
decer la enfermedad
Al Olama AA et al A meta‐analysis of 87040 indivi‐
duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
ng3094
Una nueva aproximacioacuten para el tratamiento de la
distrofia muscular plantea reparar el muacutesculo di‐
rectamente en lugar del defecto geneacutetica que lleva
a la enfermedad
Cheng X et al The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy Nat Med 2014 Sep 14 doi
101038nm3611
Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐
lular Un estudio revela que la proteiacutena Fat cuyas
mutaciones pueden derivar en caacutencer se procesa y
es liberada en la mitocondria donde influye en los
procesos energeacuteticos
Anson Sing et al The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐
te Cell 2014 158 (6) 1293 DOI 101016
jcell201407036
La esquizofrenia no es un siacutendrome causado por un
uacutenico gen sino un grupo de ocho desoacuterdenes ge‐
neacuteticos diferentes cada uno con su propio grupo de
siacutentomas seguacuten un estudio de la Universidad Wa‐
shington en St Louis EEUU
Arnedo J et al Uncovering the Hidden Risk Architec‐
ture of the Schizophrenias Confirmation in Three Inde‐
pendent Genome‐Wide Association Studies Am J Psy‐
chiatry 2014 Sep 15 doi 101176
appiajp201414040435
In estudio de la Universidad de Carolina del Norte
EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐
chrome mantienen los relojes circadianos en las
ceacutelulas humanas
Ye R et al Dual modes of CLOCKBMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock Genes Dev 2014 Sep
1528(18)1989‐98 doi 101101gad249417114
El reciente descubrimiento de que mutaciones en
el gen PALB2 aumentan el riesgo del caacutencer de pe‐
cho ofrece oportunidades para explicar los liacutemites
de las pruebas geneacuteticas
Bath C News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain
Limits of Genetic Testing The ASCO Post 2014
Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐
so en el neurodesarrollo mediante el anaacutelisis en el
la variacioacuten del nuacutemero de copias de fragmentos
cromosoacutemicos
Coe BP et al Refining analyses of copy number varia‐
tion identifies specific genes associated with develop‐
mental delay Nat Genet 2014 Sep 14 doi 101038
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 1 | Nuacutem 7 | 2014
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
ng3092
Un estudio de la Universidad de Kentucky EEUU
identifica una nueva moleacutecula Arilquina 1 que
induce la secrecioacuten de la proteiacutena supresora de
tumores Par‐4 que mata a las ceacutelulas cancerosas
y es inocua para las sanas
Burikhanov R et al Arylquins target vimentin to trig‐
ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis Nat
Chem Biol 2014 Sep 14 doi 101038
nchembio1631
Los aacutecidos siaacutelicos en la superficie de las ceacutelulas
cancerosas son capaces de interaccionar con ceacutelu‐
las del sistema inmune y modificar la respuesta
hacia el tumor favorable o desfavorablemente
Laumlubli H et al Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the
innate immune response to cancer Proc Natl Acad
Sci U S A 2014 Sep 15 pii 201409580
Investigadores de la Universidad de California San
Diego EEUU asocian el siacutendrome de Jacobsen
causado por una delecioacuten en el extremo del brazo
largo del cromosoma 11 con el autismo
Akshoomoff N et al Evidence for autism spectrum
disorder in Jacobsen syndrome identification of a can‐
didate gene in distal 11q Genet Med 2014 Jul 24
doi 101038gim201486
Avances hacia el desarrollo de tratamientos para
la atrofia muscular espinal La Universidad de Mis‐
souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐
rrecto procesado del gen SMN2 para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratoacuten para la
atrofia
Osman EY et al Morpholino antisense oligonucleo‐
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models Hum Mol Genet
2014 Sep 1523(18)4832‐45 doi 101093hmg
ddu198
Mutaciones en el gen RASSF1A podriacutean activar un
amplio rango de caacutenceres y provocar resistencia al
tratamiento con radioterapia y quimioterapia
seguacuten un estudio de la Universidad de Oxford en
Reino Unido
Pefani DE et al RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐
phorylation of BRCA2 Nat Cell Biol 2014 Sep 14
doi 101038ncb3035
Un anaacutelisis de sangre podriacutea predecir la respuesta
al tratamiento del caacutencer de proacutestata
Antonarakis ES et al AR‐V7 and resistance to en‐
zalutamide and abiraterone in prostate cancer N Engl
J Med 2014 Sep 11371(11)1028‐38 doi 101056
NEJMoa1315815
Los rostros de las personas son muy diferentes
entre siacute como resultado de la presioacuten evolutiva
para que los individuos sean faacutecilmente reconoci‐
bles dentro de los grupos complejos
Sheehan MJ y Nachman MW Morphological and po‐
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity Nat Commun
2014 Sep 1654800 doi 101038ncomms5800
Las proteiacutenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y
la localizacioacuten donde deben producirse las ceacutelulas
del oiacutedo que procesan el sonido criacuteticas para la
audicioacuten
Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma‐
lian auditory hair cell differentiation downstream of
hedgehog signaling J Neurosci 2014 Sep 1734
(38)12865‐76 doi 101523JNEUROSCI1494‐
142014
Investigadores de Harvard identifican 9 variantes
raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecer diabetes de tipo 2
Majithia AR et al Rare variants in PPARG with de‐
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
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L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
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Geneacutetica Meacutedica News creased activity in adipocyte differentiation are asso‐
ciated with increased risk of type 2 diabetes Proc Natl
Acad Sci U S A 2014 Sep 9111(36)13127‐32 doi
101073pnas1410428111
Un estudio de la Universidad de Zurich revela que
la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados que parte de esta variabilidad se here‐
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participan en la tolerancia al mismo
Regoes RR et al Disentangling Human Tolerance and
Resistance Against HIV PLoS Biol 2014 Sep 1612
(9)e1001951 doi 101371journalpbio1001951
Investigadores de la Universidad de Berliacuten y el Ins‐
tituto Max Planck de Geneacutetica Molecular han desa‐
rrollado un procedimiento de diagnoacutestico que au‐
menta las posibilidades de diagnoacutestico para pa‐
cientes con enfermedades geneacuteticas raras El pro‐
tocolo ya disponible en instituciones meacutedicas
combina el anaacutelisis del genoma del paciente con su
presentacioacuten cliacutenica
httpwwwmpgde8413263PhenIX‐diagnostic‐
method
Una revisioacuten sobre coacutemo definir y manejar los ha‐
llazgos inesperados en la geneacutetica cliacutenica y genoacute‐
mica
Zemojtel T et al Effective diagnosis of genetic disease
by computational phenotype analysis of the disease‐
associated genome Sci Transl Med 2014 Sep 36
(252)252ra123 doi 101126scitranslmed3009262
El anaacutelisis genoacutemico revela que las poblaciones
europeas actuales proceden de tres grupos ances‐
trales y no dos como se pensaba anteriormente
Lazaridis I et al Ancient human genomes suggest
three ancestral populations for present‐day Europeans
Nature 2014 Sep 18513(7518)409‐13 doi 101038
nature13673
Investigadores del Instituto Catalaacuten de Oncologiacutea‐
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge
dirigidos por David Garcia‐Molleviacute han identificado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
ceacutelulas normales que acompantildean a los tumores
colorrectales Los investigadores confiacutean que estos
genes puedan utilizarse para identificar subtipos
de tumores colorrectales y predecir la evolucioacuten de
los pacientes
Berdiel‐Acer M et al A 5‐gene classifier from the car‐
cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile
and clinical outcome in colorectal cancer Oncotarget
2014 Aug 305(15)6437‐52
Nuevas herramientas para identificar mutaciones
de nueva aparicioacuten no heredadas que dan lugar a
desoacuterdenes geneacuteticos de difiacutecil diagnoacutestico
Marx V When disease strikes from nowhere Nature
2014 Sep 18513(7518)445‐8 doi 101038513445a
Un estudio revela que una mutacioacuten concreta fre‐
cuente en el melanoma metastaacutetico promueve la
secrecioacuten de una proteiacutena que impulsa el creci‐
miento de las ceacutelulas tumorales y modifica el am‐
biente alrededor de las ceacutelulas normales que ro‐
dean el tumor para promover la progresioacuten del
caacutencer
Whipple CA y Brinckerhoff CE BRAF(V600E) melano‐
ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐
blasts and enhance tumourigenicity Br J Cancer 2014
Aug 12 doi 101038bjc2014452
Mutaciones espontaacuteneas (no heredadas) en el gen
TBR1 relacionadas con el autismo
Deriziotis P et al De novo TBR1 mutations in sporadic
autism disrupt protein functions Nat Commun 2014
Sep 1854954 doi101038ncomms5954
Un estudio en C elegans describe coacutemo la memo‐
ria epigeneacutetica puede ser transmitida de ceacutelula a
ceacutelula durante el desarrollo y a traveacutes de genera‐
ciones
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L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
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L J Gaydos et al H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development Science 2014 345 (6203) 1515
DOI 101126science1255023
Investigadores del Centro de Regulacioacuten Genoacutemi‐
ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
control de calidad de la ceacutelula en concreto de las
proteiacutenas de la membrana nuclear Dicho sistema
elimina las proteiacutenas que se pliegan de forma erroacute‐
nea y protegen al nuacutecleo de su acumulacioacuten
Foresti O et alQuality control of inner nuclear mem‐
brane proteins by the Asi complex Science 2014
DOI 101126science1255638
Primeras evidencias de que genes relacionados
con la longitud del los teloacutemeros aumenta el ries‐
go de melanoma seguacuten un estudio del Consorcio
de Geneacutetica de Melanoma
Iles MM et al The effect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length J Natl
Cancer Inst 2014 Sep 17106(10) pii dju267 doi
101093jncidju267
Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador
maestro no soacutelo en funciones endocrinas como
se pensaba sino tambieacuten de rutas involucradas en
enfermedades cardiovasculares neuropsiquiaacutetri‐
cas y relacionadas con el caacutencer
Johnson ME et al Genome‐Wide Analyses of ChIP‐
Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits J Clin Endocrinol Metab 2014 Aug99
(8)E1580‐5 doi 101210jc2013‐4503
2014 | Nuacutem7 | Vol 1 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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