GERPAC 7-8-9 octobre 2009
Restitution des communications
Réunion du Groupe QualitéRéseau Oncolor
du 17/11/2009
NadNadèège NICOLAS ge NICOLAS -- HPMetzHPMetzSophie ZEMMOUCHE Sophie ZEMMOUCHE -- CH de BrieyCH de Briey
GERPAC 7-8-9 octobre 2009
Séances plénières1-
Nouvelles formulations galéniques des cytotoxiques
2-
Actualités sur la contamination environnementale par des cytotoxiques
3-
Analyse des risques pour la préparation des AC monoclonaux
4-
Préparation centralisée des injectables
AtelierTest de remplissage aseptique
Nouvelles formulations galéniques des cytotoxiques
• Formulations de plus en plus complexes :• nano-médecines : liposomes en cancérologie (Myocet)• But: améliorer la balance bénéfice/risque des AC classiques
• Conséquences en terme de fabrication :
* Modalité
de préparation :
nécessité
de matériel particulier(bain marie),
allongement du temps de préparation avec étapes supplémentaires (marge de tolérance lors des étapes de préparation)
* Stabilité
de la préparation :
étude de stabilité
à
réalisée localement avec matériel spécifique (HPLC, spectrométrie, appareils à
diffraction laser)
* Contrôle qualité
avant libération :
seulement visuel techniques hospitalières pas adaptées au forme encapsulées
Actualités sur la contamination environnementale (1)
• Evaluation biologique du personnel exposéEtude réalisée par INRS de Vandoeuvre les Nancy
Objectifs :
Déterminer le niveau de contamination du personnel exposé
aux agents cytotoxiques
Personnel concerné
:
pharmaciens et préparateurs UCPC, médecins, infirmiers , aides-soignantes, ASH
Matériel et méthodes :
marqueurs biologiques cyclophophamide
, ifosfamide
, méthotrexate
, 5 FU
Recueil urinaire : en début et fin de poste durant une semaine
• Résultats :
4 établissements testés
Etablissement 1 : public
Etablissement 2 :public
Etablissement 3 :public
Etablissement 4 :clinique
Isolateur (+) Isolateur (+) Isolateur (+) PSM reconstitution par infirmières
10000 préparations 14000 préparations 20000 préparations
7000 préparations
UCPC : 16% + Service : 16% +
UCPC: 0% +Service : 2,7% +
UCPC: 31% +Service : 30% +
25 % +
Dans UCPC: poste le plus à
risque poste de cueillette où le plus de résultats positifs
Conclusion :
sensibilisation du personnel, outil pour organisation, protection individuelle et collective
Actualités sur la contamination environnementale (2)
Pollution des effluents hospitaliers par cytotoxiquesEtude de Afsset (Agence française de Sécurité Sanitaire de
l’environnement et du Travail)
Objectif :
Evaluer la contamination des eaux usées par les rejets hospitaliers en cytotoxiques
Etablissements :
2 hôpitaux pilotes
Matériel et méthodes :5 anticancéreux à
usage hospitalier (5FU, Ifosfamide, Méthotrexate, Cyclophosphamide,
Etoposide) compatibles avec méthode d’analyse (HPLC + SM)
Prélevements
: entrée et sortie de station d’épuration 2 prélèvements 3 x par semaine tous les 15 jours pendant 3 mois
Résultats :5 FU et etoposide
disparaissent dans eaux usées (dégradés???)
%age d’épuration entre entrée et sortie de station :cyclophosphamide
25%, ifosfamide
67% et méthotrexate
75%
Métabolites ? Biodégradation dépend caractère physico-chimique (solubilité, stabilité, coeff
de partage)
de la molécule et de l’environnement (pH, T°, flore bact, O2
…)
Risque pour la santé
: •
Sur les mbe
bio, les cellules, les récepteurs , le génôme
•
Cqe de l’exposition au mélange (effet additif, synergique???)
Conclusion :Développement d’un plan national de surveillance des rejets des résidus des médicaments dans les eaux
-
état des lieux-
renforcer le réglementation
-
développement de nouvelles techniques pour épurer les eaux-
informer, sensibiliser les patients
Actualités sur la contamination environnementale (3)
Contaminations externes des flacons de cytotoxiques : simulation
de propagation
Etude des hôpitaux de Lausanne -Suisse
Postulat de départ : contamination externes des flacons de cytotoxiques
Objectif:1-
Développer une méthode simple d’évaluation de la contamination par un traceur chimique non toxique et non visible à
la lum
amb
2-
Evaluation de cette propagation3-
Mise en place de mesures correctives visant à
limiter la propagation
Matériel et méthodes : • Traceur chimique=Tinopal
CBS-X , agent blanchissant, fluorescent à
UV
• Flacons verre simulant des flacons de cytotoxiques ont été
contaminés par sprayage
de Tinopal
CBS-X
• Révélation par éclairage UV• Simulations des activités par 5 préparateurs différents• Intensité
de la tache x surface = score (quantité)
Résultats :
• Zone de contamination: sol, tables de préparation, ordinateur• Dans isolateur: SAS entrée, plan de travail, petit matériel • Les gants intérieurs et extérieurs• Les préparations finales • Le matériel jetable
2 voies de contamination : * désinfection par sprayage* gants mouillés par désinfectant sur lequelle
traceur se répand
Actions correctives :
-
Utilisation de lingettes de désinfection en remplacement du sprayage pour la désinfection
-
Utilisation d’un bac à
2 compartiments pour entrée dans le SAS, 1 compartiment pour les flacons et 1 pour le matériel et les produits non cytotoxiques.
Perspectives :
utilisation de pls
traceurs en simultané
pour différencier les contaminations issues des manip et celles des flacons
Analyse des risques pour la préparation des Anticorps Monoclonaux
Encore peu de données…Conséquence = pratiques peu homogènes
1. Classification des médicaments dangereux par la NIOSH
NIOSH = National Institute for Occupational
Safety
and Health
Nouvelle alerte NIOSH en avril 2009
1ère
alerte en 2004Liste des drogues définies comme dangereuses (appendix
A)
Définition prend en compte 6 critères :
- carcinogène
-
tératogène- toxique pour la reproduction
-
génotoxicité
- toxicité
pour les organes à
petites doses- analogie de structure ou de toxicité
avec d’autres drogues
Résultats
En 2009 ajout de 24 moléculessur avis du NIOSH et de 10 experts indépendants
La liste sera mise à
jour régulièrement
2. Evaluation du risque pour la fabrication des Mabs
Contamination lors de la manipulation ou de l’administration par inhalation d’aérosolsExposition chronique à
de faibles doses
* réponse immunogène * extrapolation des effets secondaires à
doses thérapeutiques
ex : Rituximab
= déplétion en cellules B circulantes en 2 semainesAlemtuzumab
= sévère et profonde lymphopénie
Anti
EGFR = réactions cutanées sévères
! Longue demi-vie des Mabs (pls
jours à
pls
semaines)
Analyse des risques pour la préparation des Anticorps Monoclonaux
University Hospital of North Staffordshire, UK
•
Grosses molécules (150KDa) ne pouvant pas passer barrière cutanée•
Si elles sont ingérées, elles sont rapidement dégradées
•
Mabs ne neutralisent pas des Ac
et n’ont pas de «
mémoire
»•
Toxicité
transmise au niveau cellulaire et n’induit pas de dommage
génétique intracellulaire
Résultats
Prendre des précautions minimales lors de la préparation et de l’administration
-
porter des gants et un masque-
travail sur des surfaces «
propres
»
réservées à
la manipulation
! Importance de la protection car on ne connaît pas les conséquences d’une exposition prolongée à
de faibles doses de MABs
variés
Mais…
2. Méthode standardisée d’évaluation du risque d’exposition et des mesures de protection
Analyse des risques pour la préparation des Anticorps Monoclonaux
Pharmacie des HUGMatériel et méthodesMutagénicité
et carcinogénicité
évaluée grace
aux info fournies par MSDS ET IARC
Propriétés irritantes pour la peau, et syst
respiratoire évaluées grâce MSDSRisque tératogène identifié
grâce MSDS et FDA
Chaque toxicité
pondérée en fonction du risque d’exposition réel lié
à-
la forme galénique
-
la voie d’administration
Les mesures de protections sont définies en fonction des degrés de toxicité
aigue et chronique de chaque PA (mabs, antiviraux, immunosuppresseurs,
agents hormonaux)
Résultats38% des lyophilisats et 17% des solutions IV devraient être reconstitués en UCPCCette méthode standardisée permet d’édicter des recommandations uniformes et applicables
MSDS = Material
Safety
Data Sheet
; IARC = Agence Internationale de Recherche sur le Cancer
Préparation centralisée des injectables =CIVASObjectifs et stratégie
Pharmacie des HUG
Matériel et méthodes- Évaluation du risque
lié
à
une erreur médicamenteuse
(conséquences potentielles x fréquence d’utilisation)
- Faisabilité
d’une préparation stable sur une durée prolongée (6 à
12 mois ; à
T ambiante ; au réfrigérateur ; au congélateur)
Re-stockage
possible en cas de non utilisation
CIVAS = réponse à
des problèmes de :
* sécurité
pour le patient (risque d’erreur notamment index thérapeutique étroitvoie d’adm
à
haut risque, risque infectieux)
* sécurité
pour le personnel (toxicité
chronique et aigue)* indisponibilité
de médicaments sur le marché
(pédiatrie)
* coût
- Récolte des besoins
: cibler les partenaires intéressées (anesthésie, réa, USI, oph, pediatrie), les médicaments les plus pertinents, standardisation
des dilutions
-
Application des BPF et recommandations de l’AFSSAPS
Centralized IntraVenous Additive Service
Moyens
ZAC en classe D avec isolateurPersonnel forméMéthodes de travail validées, informatisationContrôle qualité
du produit fini
Résultats
Amélioration réelle de la sécurité
d’utilisation des médicaments injectables = gain de sécurité
30 000 prep/an en série + 2000 individuelles
Perspectives
Automatisation du remplissage des seringuesMise en place d’une grille pour évaluer la faisabilité
de la
reconstitution d’un produit (score)
Congélation des CIVASObjectifs
Trouver une solution permettant d’allonger la durée de validité
des CIVAS suite à
l’augmentation de l’activité
de production
Méthode : Congélation= méthode simple= stabilité
physico-chimique des molécules pendant congélation (fige la solution dans
un état inerte)
Moyens :•
Congélateurs de congélation et de stockage
(une vraie congélation entre -25 et -30°, ne pas stocker le congelé
et le à
congeler au même endroit car ph. de surfusion)
•
Micro-ondes pour décongeler (n’interfère pas avec struct
moléculaire du PA)•
CLHP pour les analyses de stabilité
des molécules congelées (ou littérature)
•
Monitorage des t°
des frigod, congélateurs•
ZAC équipée d’un PSM ou isolateur
Résultats :Procédé
de congélation/décongélation permet d’élargir la gamme des civas, de
réaliser de grandes séries de préparation (coût), améliore qualité
globale prise en charge du patient
UCL Mont Godinne, Belgique
Test de remplissage aseptique (TRA)Définition
Test simulant les différentes phases d’un procédé
de répartition aseptique avec des milieux de culture afin de mettre en évidence le risque potentiel de produire des unités non stériles.
Objectifs1.
Validation d’un procédé
de fabrication aseptique
2.
Qualifier le personnel de fabrication
Test incontournable dans les 2 cas mais ne dispense pas de :1.
Qualifier l’environnement
2.
Observer les opérateurs
RéglementaireBPP, BPF, pharmacopée européenne, USP 797, norme EN 13824
annexe E, BPF canadienne, …
Test de remplissage aseptique (TRA)Mise en œuvre-
dans les conditions de production
-
avec 1 ml de milieu de culture non sélectif (type TSB)-
lecture à
48h, 7 jours, 14 jours
-
à
réaliser pendant 1 temps mini nécessaire à
la simulation de toutes les opérations
-
se placer en «
worst
case
»-
définir le lot
en stockage = entre 2 stérilisationen flux tendu = en fin de journée
!!
nombre de test = nombre de préparationLimites - 1 TRA n’implique pas l’arrêt des contrôles supplémentaires- TRA = 1 point dans le temps (tous les 6 mois, 1x/an…)- significativité
statistique (peu de test, petit lot…)
- faux négatifs- le milieu idéal n’existe pas- bien distinguer les 2 objectifs du TRA