Gian Vincenzo ZuccottiClinica Pediatrica, AO L.Sacco, Università degli Studi di Milano
LA TUBERCOLOSI IN ETA’PEDIATRICA: ASPETTI CLINICI E
DIAGNOSTICIBergamo, 22 Ottobre 2011
LA TBC IN ETA’ PEDIATRICA
Per anni scarso interesse scientifico, “TBC come malattia dell’adulto”
TUTTAVIA
La tubercolosi nei bambini non è un problema di entitàtrascurabile-Maggior frequenza di evoluzione in forme severe e morte-Bambini con infezione latente diventano un reservoir per la trasmissione dell’infezione da adulti alimentando future epidemie-8-20% dei decessi per TBC sono bambiniNewton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008
Mukherjee A et al. Changing trend in childhood tubercolosis. Indian J Pediatr 2010
LA TBC NEL BAMBINO NON E’ LA TBC DELL’ADULTO
Si hanno differenze in termini di :Presentazione clinicaContagiosità (in genere scarsa contagiosità: incapacità del bambino <
10 anni di espettorare, minor carica batterica)Progressione di malattia: più veloce e più spesso a diffusione
extrapolmonare, bassa incidenza di forme cavitarieDiagnosi difficoltosa (frequente anergia cutanea, quadri clinici e
radiologici non specifici)Risposta al trattamentoEffetti collaterali da farmaci anti-tubercolari
L’ETA’ PEDIATRICA NON E’ OMOGENEA..
Adolescente e bambino hanno caratteristiche molto diverse che si ripercuotono sulla risposta all’infezione da MT
L’età da 0 a 18 anni é un periodo di crescita dinamica e maturazione in cui le difese nei confronti delle infezioni si modificano in relazione alla progressiva maturazione del sistema immunitario
• Esposto: Bambino ad alto rischio di TBC- esposto ad adulti con TBC attiva e/o HIV- proveniente da aree a rischio- condizioni socio-economiche disagiate- immunodepressi o HIV+- malattie croniche
• Infetto: Bambino con test alla tubercolina positivo senza segni o sintomi di malattia
• Malato: Bambino con test alla tubercolina positivo e segni radiologici e/o clinici di malattia
CLASSIFICAZIONE IN ETA’ PEDIATRICA
DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIA
Infezione Malattia
EtàSistema
immunitarioStato nutrizionale
Vaccinazione
Disseminazione extrapolmonare
Decesso
EtàSistema immunitario
Stato nutrizionaleVaccinazione
DurataVicinanza
al contatto TB+ Povertà
SovraffollamentoAmbienti urbaniDimore modeste
DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIAEtàIl rischio di evoluzione è alto nei bambini di età < 2 anni e negli adolescenti.I bambini di età compresa fra 5-10 anni hanno il più basso rischio di malattia (“safe school years”)
InfezioneMalattia
EtàStato nutrizionale
Sistema immunitarioVaccinazione
Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008
DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIA
Sistema immunitario- Il sistema immunitario gioca un ruolo essenziale nei confronti del controllo della malattia.-Il sistema immunitario del bambino è immaturo alla nascita e matura progressivamente con gli anni- L’immaturità del sistema immunitario del bambino si ripercuote sulla risposta immunitaria meno “efficace” nei confronti di M.tubercolosis
Infezione
Malattia
EtàStato nutrizionale
Sistema immunitarioVaccinazioneNewton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008
BOX 1: IMMUNITA’ NEL BAMBINO E RISPOSTA A M.TUBERCOLOSIS
• Alterazione dell’immunità innata: ridotta funzione macrofagica e ridotto reclutamento dei monociti nel sito di infezione
•Ridotta risposta cellulo-mediata: diminuzione della presentazione degli antigeni da parte delle APC e ridotta risposta T-cellulare•Scarsa sintesi di IL-12 e IFN-y
DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIA
Sistema immunitario e genetica- La risposta immunitaria è regolata anche da fattori genetici- La suscettibilità alla tubercolosi è poligenica- Alterazioni genetiche che coinvolgono le vie di attivazione macrofagica sono collegate allo sviluppo di forme severe e disseminate di malattia
Infezione
Malattia
EtàStato nutrizionale
Sistema immunitarioVaccinazioneNewton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008
BOX 2: SUSCETTIBILITA’ GENTICA ALLA TUBERCOLOSI
Geni implicatiTIRAP, HLA DQB1, VDR, IL-12β, IL12Rβ1,IFN-γ, SLC11A1, e MCP-1.
DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIA
TBC ed immunodepressione nel bambino: ruolo dell’immunità cellulo-mediata- Bambini con infezione da HIV hanno un aumentato rischio di contrarre TBC e di outcomes dell’infezione non favorevoli (direttamente correlati al numero di CD4+)- L’incidenza può essere fino a 20 volte superiore rispetto ai bambini non HIV+- Bambini in terapia steroidea prolungata, con neoplasie ematologiche e in chemioterapia sono a maggior rischio di contrarre la TBC
InfezioneMalattia
EtàStato nutrizionale
Sistema immunitarioVaccinazione
Newton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008
Vaccinazione con BCGRiduce la probabilità di sviluppare forme disseminate
DALL’INFEZIONE ALLA MALATTIAStato nutrizionale e sistema immunitarioLo stato nutrizionale è uno dei fattori più importanti nella resistenza all’infezione.Stato nutrizionale ed immunità fanno parte di un catena che si autoalimenta
Infezione Malattia
EtàStato nutrizionale
Sistema immunitarioVaccinazioneNewton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008; Yuk et al.Vitamin D3 indicuces autophagy in human monocytes/macrophages via cathelidicin.
Cell Host Microbe 2009; Cheallaigh CN et al. Autophagy in the immune response to tuberculosis: clinical perspectives. Clin Exp Immunol 2011
Alterazioni dello stato nutrizionale
Alterazione dell’immunità(sptt cellulo-mediata) Maggior
predisposizione alle infezioni
“stress nutrizionale”e perdita di peso
BOX 3: RUOLO DEI MICRONUTRIENTI
VitD e TBC•Catelicidina indotta dal legame VDR-vitamina D ha proprietà battericide e inibisce la crescita del MT.•Facilita la distruzione del MT tramite autofagocitosi•Riduce l’espressione da parte del MT delle metalloproteinasi di matrice (MMP-7, MMP-9, MMP-10)
VITAMINA D E TBC VITAMINA D E TBC
Deficit di vitamina D sono stati associati a:•Maggior rischio di contrarre TBC ( bambini con TB hanno bassi livelli di vitamina D)•Maggior gravità del decorso clinico
La supplementazione con vitamina D è associata a (dati contrastanti)•Più rapida clearance del batterio dall’espettorato•Miglioramento più rapido delle condizioni cliniche
Selvaraj P. Vitam Horm 2011Luong KV et al. Am J Med Sci. 2011Gao L et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010Wejse C et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009Williams B et al. Pediatr Infect Dis 2008 Martineau AL et al. Lancet 2011Talan N et al. Emerg Infect Dis 2010
Ruolo come terapia adiuvante in associazione ai farmaci antitubercolari
VITAMINA D: VITAMINA D: UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA ““STORIASTORIA””
Thomas Mann agli inizi del ‘900 pubblica una novella dal titolo
“La montagna incantata”Racconta la storia di Hans Castorp, un giovanotto tedesco, partito da Amburgo in piena estate, diretto a Davos, la celebre località svizzera in cui venivano inviati i soggetti con infezione tubercolare per essere curati grazie ad una “lunga esposizione al sole” (sanatori). Era andato a trovare suo cugino affetto da tubercolosi.
“..Gioachino Ziemssen era lìa riceverlo. Hans constatòche suo cugino aveva un aspetto sano come mai in vita sua… alto e prestante, col viso abbronzato e i neri occhi luminosi, l'allievo ufficiale Ziemssen era l'immagine della forza giovanile, ma gli era stato consigliato di rimanere lì ancora per un sei mesi…"
VITAMINA D: VITAMINA D: UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA UN NUOVO RUOLO MA UNA VECCHIA ““STORIASTORIA””
T.Mann. The Magic Mountain, 1924
PATOGENESI
Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005
80‐90% dei bambini immunocompetenti
PATOGENESI
TUBERCOLOSI LATENTECondizione nella quale i MT si è insediato nell’organismo senza sintomi clinici, anomalie
radiografichee con reperti batteriologici negativi
FORME CLINICHEEXTRAPOLMONARI
Linfoadenite MeningitePleurite
Tubercolosi genito-urinaria
Tubercolosi miliareTubercolosi ossea
FORME RAREOcchio, orecchio medio, cute
1 mese2
anni5
anni10
anni18
anni
TBC NELLE DIVERSE ETA’PEDIATRICHE
• Progressione rapida dall’infezione alla malattia : progressione entro 12 mesi circa
• Sintomi non specifici: febbricola, sudorazione notturna, perdita di peso, tosse, reperto simil-laringotracheobronchite
• Miliare (90%) : tosse, febbre, pallore, perdita appetito e peso, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, distress respiratorio.
• Meningite: 19-35% dei casi• Encefalite: rara, ma grave (exitus 15-30%)• Linfoadenite superficiale associata a linfoadenite paratracheale e
sovraclavicolare
BOX 4: TBC NEL BAMBINO < 2 ANNI
Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009
1 mese2
anni5
anni10
anni18
anni
TBC NELLE DIVERSE ETA’PEDIATRICHE
BOX 5: TBC NEL BAMBINO 2‐5 ANNI
• Frequentemente si manifesta con linfadenopatia periferica, 65-75% dei casi a localizzazione mediastinica (TBC endobronchiale con linfoadenopatia mediastinica)
• Non rara la tubercolosi miliare• Meningoencefalite non frequente • Bassa incidenza di forme cavitarie
Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008Swaminathan S et al. Pediatric tuberculosis: global overview and challenges. CID 2010
1 mese2
anni5
anni10
anni18
anni
TBC NELLE DIVERSE ETA’PEDIATRICHE
BOX 6: TBC NEL BAMBINO 5‐10 ANNI
Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008
• Età definita come “safe school years/ golden period” il rischio di progressione della malattia è minimo in questa fascia di età
1 mese2
anni5
anni10
anni18
anni
TBC NELLE DIVERSE ETA’PEDIATRICHE
BOX 6: TBC NELL’ADOLESCENTE
Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009Newton S et al. Pediatric Tuberculosis. Lancet 2008Swaminathan S et al. Pediatric tuberculosis: global overview and challenges. CID 2010Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005
• Maggior rischio nell’età puberale: modificazioni ormonali favoriscono la malattia. • Alta incidenza di necrosi polmonare• Maggiore contagiosità: capacità di espettorare• Rischio aumentato di progressione di malattia • Decorso clinico simile a quello dell’adulto: maggiore incidenza di forme cavitarie,
sptt agli apici polmonari• Frequente il coinvolgimento pleurico, osseo, urogenitale e renale
Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005
1.Malattia disseminata
3.Coinvolgimento pleurico
4.Malattia simile all’adulto
2. Malattia linfonodale complicata
TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICALa TBC polmonare è circa il 60-80% di tutti i casi in età pediatricaSi può manifestare in diverse forme:
-Malattia polmonare primitiva: -E’ la più comune manifestazione-Sintomi sfumati quali tosse, febbricola, sudorazioni notturne, anoressia -Asintomatica nel bambino di 5-10 anni-Può evolvere in:
malattia polmonare progressiva con caverne (bambini < 5 anni, immunocompromessi e adolescenti). L’ingrandimento dell’area caseosa
determina comparsa di polmonite, atelettasia, intrappolamento d’aria nei polmoni
erosione nello spazio pleurico con formazione di fistole bronco-pleuricherottura in pericardio
- La malattia tubercolare può riattivarsi, soprattutto durante l’adolescenza e nei HIV+ con sintomatologia subdola (febbricola, tosse, emottisi, perdita di peso).
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
Nutrition and tubercolosis. 2008
TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
TB endobronchiale con linfadenopatia: la più comune forma di TBC polmonare. Nei bambini < 5 anni si ha un aumento dei linfonodi ed edema infiammatorio in seguito all’infezione primaria Si ha una compressione delle vie aeree estrinseca
Inoltre si può avere una compressione intrinseca delle vie respiratorie da parte di polipi, granulomi, materiale caseoso.- La compressione delle vie aeree può causare atelettasia a valle dell’ostruzione e polmonite post-ostruttiva- La malattia linfonodale può infiltrare strutture intratoraciche quali esofago, nervo frenico e dotto toracico.
Marais et al.Diversity of disease in childhood tuberculosis. Annals of Tropical Pediatrics 2005
LINFOADENOPATIA MEDIASTINICA
ILARE SOLOILARE E PARATRACHEALE
PARATRACHEALE
COMPRESSIONE DELLE VIE AEREETRACHEALE
OPACIZZAZIONE LOBAREOPACIZZAZIONE PERILARE
COLLASSO LOBARE/SEGMENTARIOPLEURITE
OPACIZZAZIONE MILIARE
TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA:QUADRI RADIOGRAFICI
linfonodo calcificato con adenopatia ilare dx
Lobo destro superiore consolidato, con
cavitazioni e broncogramma aereo
Polmonite perilare dx
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
-Tubercolosi pleurica (2-38%) si manifesta in genere nei bambini più grandi, sptt nell’adolescente, raramente associata alla forma miliare.In genere monolaterale, sptt a destra. Bilaterale <5% dei casi
Si manifesta dopo 6-12 settimane dall’infezione tipicamente con- febbre persistente (14-21 gg)- dolore toracico che aumenta di intensità con l’inspirazione- distress respiratorio
Il gold standard per la diagnosi è l’analisi istologica della pleura (il liquido pleurico èspesso negativo per BK)
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC IN ETA’ PEDIATRICA
-Tubercolosi pericardica (1-2%): BK diffonde per via ematica o per contiguità da linfonodi infettati. L’età media di insorgenza è 60 mesi
-Il 29% delle TBC pericardiche è di tipo costrittivo -Si manifesta con dispnea, febbre, perdita di peso, dolore toracico-All’esame obiettivo riscontro di
- epatomegalia e distensione delle vene giugulari (77%)- polso paradosso (40%)- sfregamenti pericardici (18%)
-Si complica nel 90% dei casi con tamponamento cardiaco- Esame istologico ha una sensibilità dell’87%, PCR su tessuto pericardico ha una sensibilità dell’81% e specificità del 75%.
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
LINFADENOPATIA TUBERCOLARE (10-15%)•L’aumento di dimensione dei linfonodi (2-4 cm) avviene 6-9 mesi dopo l’infezione iniziale.•Coinvolgimento dei linfonodi superficiali: sottomandibolari, sopraclavicolari, laterocervicali anteriori•Linfonodi duri, fissi, cute sovrastante non eritematosa•Suppurazione e drenaggio spontaneo avvengono in seguito allo sviluppo di necrosi caseosa•Sintomi sistemici (febbre, perdita di peso, astenia, scarsa crescita) in genere sono minimi o assenti•Escludere l’eziologia da micobatteri non tubercolari
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
ATTENZIONE ALLE DIAGNOSI DIFFERENZIALI: Linfadenopatia di almeno 2X2 cm, persistente (> 4 settimane), senza causa apparente,
non responsiva al trattamento antibiotico ha una SE dell’88% e una SP del 98% per infezione tubercolare
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
MENINGITE TUBERCOLARE•Più grave complicanza, colpisce il 10% dei bambini < 2 anni, nelle età successive la frequenza é pari a circa 1%•Complica il 50% delle tubercolosi miliari• Insorge a 3-6 mesi dall’infezione•Esordisce con vomito, convulsioni, alterazioni del sensorio. Può rapidamente complicarsi con alterazione dello stato mentale, coma, decesso.•Sono stati descritti 3 stadi di malattia, con prognosi diversa
- Stadio 1: alterazioni non specifiche del comportamento, non segni neurologi
- Stadio 2: rigidità nucale, alterazione dei riflessi, letargia, paralisi dei nervi cranici (3°,4°,7°). Al fundus oculi possibile riscontro di papilledema e tubercoli coroidei
- Stadio 3: coma, convulsioni, anomalie dei movimenti (50% mortalità)•80% si ha il riscontro di idrocefalo• Può svilupparsi un ascesso cerebrale e sintomi simili a mielite trasversa•10% dei casi oltre alla meningite coesiste un tubercoloma (lesione di circa 1-5 cm, sptt in sede tentoriale). I tubercolomi possono paradossalmente comparire ed aumentare di volume dopo l’inizio della terapia antitubercolare
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
TUBERCOLOSI MILIARE (1-2%)•Frequente nel bambino < 5 anni e nell’immunodepresso•Presentazione subdola con febbricola, malessere, astenia, perdita di peso, tosse•All’esame obiettivo riscontro di linfoadenopatia, epatosplenomegalia•Associata a distress respiratorio e cianosi•Possibile presenza di lesioni cutanee e tubercoli corioidei retinici (70% dei casi)•Concomitante meningite tubercolare nel 20-40% importanza della rachicentesi in tutti i pz con TBC miliare•All’RX presenza di noduli piccoli (< 2mm) bilaterali. Noduli di dimensioni più grandi compaiono nel 10% dei casi
NODULI MULTIPLI BILATERALI
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
TUBERCOLOSI OSSEA (1-2%)•Deriva dalla diffusione ematogena del BK •Si manifesta 1-3 anni dopo l’infezione primaria, soprattutto negli adolescenti e nel giovane adulto•Coinvolge più frequentemente le articolazioni portanti : 50% vertebre toraciche e lombari, 15% anca, 15% ginocchio.•Comparsa di lesioni singole nel paziente immunocompetente, lesioni multiple negli immunodepressi•Spesso diagnosi ritardata perché non si associa nelle fasi iniziali alla comparsa di dolore. Successivamente compare edema, dolore, limitazione della mobilità, a volte sintomi sistemici
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
TUBERCOLOSI OSSEA (1-2%)
•SPONDILITE (50%): a livello della colonna toraco-lombare, con coinvolgimento della parete vertebrale anteriore. Può diffondere ai dischi intervertebrali e ai muscoli paraspinale (Ascesso di Pott)•ARTRITE: in genere monoarticolare, sptt della articolazioni portanti quali anca e ginocchio•OSTEOMIELITE (10%): coinvolge piùfrequentemente mani, piedi, coste
Nelle fasi tardive si ha la deformità ossea e la successiva distruzione dell’ossoDiagnosi con RMN e biopsia ossea
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
TUBERCOLOSI ADDOMINALE (6-38%)• Le più comuni forme di TB addominale sono:
- Enterite : rara nell’infanzia, più comune nell’adolescente. Spesso associata a malattia polmonare con caverne
- Peritonite : colpisce i bambini più grandi. Si manifesta con dolori addominali persistenti (> 2 mesi), anoressia, vomito, perdita di peso. •Si può complicare con ostruzione e perforazione intestinale fino al 20% dei casi•Buona risposta alla terapia medica
TUBERCOLOSI RENALE•Complicanza rara tardiva da diffusione ematogena del BK dal rene fino alla vescica• Più frequente nei maschi adolescenti •Disuria, pollachiuria e dolore al fianco sono presenti nel 60% dei casi.•Piuria e macroematuria nel 30% dei soggetti con urine sterili•Rara la febbre•75-80% dei soggetti si ha il riscontro di idronfrosi
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
TUBERCOLOSI ADDOMINALE (6-38%)• Le più comuni forme di TB addominale sono:
- Enterite : rara nell’infanzia, più comune nell’adolescente. Spesso associata a malattia polmonare con caverne
- Peritonite : colpisce i bambini più grandi. Si manifesta con dolori addominali persistenti (> 2 mesi), anoressia, vomito, perdita di peso. •Si può complicare con ostruzione e perforazione intestinale fino al 20% dei casi•Buona risposta alla terapia medica
TUBERCOLOSI RENALE•Complicanza rara tardiva da diffusione ematogena del BK dal rene fino alla vescica• Più frequente nei maschi adolescenti •Disuria, pollachiuria e dolore al fianco sono presenti nel 60% dei casi.•Piuria e macroematuria nel 30% dei soggetti con urine sterili•Rara la febbre•75-80% dei soggetti si ha il riscontro di idronefrosi
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
TBC EXTRA POLMONARE IN ETA’ PEDIATRICA
TUBERCOLOSI CUTANEA (<1%)• Colpisce sptt l’adolescente maschio•Lesioni persistenti (> 10 gg) che mimano diverse malattie dermatologiche. Rari i sintomi sistemici
Esistono 3 forme principali di TBC cutanea1.LUPUS VULGARIS Lesioni marroni non dolenti e localmente distruttive più frequentemente al viso ed estremità.2.SCROFULODERMADeriva dalla diffusione del BK da un linfonodo infetto contiguo. Spesso associata a malattia sistemica.3.TUBERCULOSIS VERRUCOSA CUTISDeriva dalla penetrazione del BK in seguito ad una lesione cutanea, in genere a livello della mani e dei piedi.
Cruz AT et al. Clinical manifestation of tuberculosis in children. Pediatr Resp Reviews 2007
LA TUBERCOLOSI NEL NEONATO
Whittaker E at al. Perinatal tubercolosis. New challenges in the diagnosi and treatment of tubercolosis in infant and newborn. Early Human Development 2008
•Incremento negli ultimi anni delle donne in gravidanza che hanno contratto la TBC
Impatto crescente della tubercolosi perinatale
•La tubercolosi in gravidanza, sptt extrapolmonare, èassociata a prematurità, mortalità materna, IUGR, mortalità perinatale
•La trasmissione al feto è rara se la mamma è stata adeguatamente trattata in gravidanza
Modalità di trasmissione al neonato:1.In utero, per via ematogena o per ingestione di liquido amniotico2.Intrapartum, tramite aspirazione di liquido amniotico o contatto diretto con endometrio infetto3. Post-partum per inalazione da fonte infettaIl timing di infezione non influenza la presentazione clinica, la diagnosi, il trattamento e l’outcome dei neonati.
LA TUBERCOLOSI NEL NEONATO
Whittaker E at al. Perinatal tubercolosis. New challenges in the diagnosi and treatment of tubercolosis in infant and newborn. Early Human Development 2008
Criteri di Cantwell per la diagnosi di TBC perinatale (2002)
Il neonato deve presentare almeno una tra:1.Lesioni nella prima settimana di vita2.Complesso primario epatico a granuloma caseoso epatico3.Tubercolosi della placenta o dell’apparto genitale materno4.Esclusione della trasmissione post-natale da contatti infetti
LA TUBERCOLOSI NEL NEONATO
Whittaker E at al. Perinatal tubercolosis. New challenges in the diagnosi and treatment of tubercolosis in infant and newborn. Early Human Development 2008
La diagnosi clinica è molto difficile.Spesso sintomi/segni aspecifici-Febbre da 2 settimane-Distress respiratorio-Letargia-Epatomegalia-Scarsa risposta alla terapia antibiotica (spesso sono trattati per sepsi)
•La tubercolosi nel neonato ha una mortalità elevatissima (2-60%)•Fattori di rischio per forme gravi: prematurità, ritardo nella diagnosi, coinfezione HIV•Evolve in TBC miliare e meningite
DIAGNOSI
Tratto da www.who.it
Il PROBLEMA E’ LA DIAGNOSI..
La diagnosi nei bambini è molto difficile•La TBC mima molte malattie comuni dell’infanzia (febbre, tosse) non viene considerata tra le principali diagnosi differenziali sptt nei paesi non endemici•Mancanza di un gold standard per la diagnosi•Bassa carica batterica ( “natura paucibacillare”)•Incapacità del bambino piccolo ad espettorare
COME FARE DIAGNOSI?
Non esiste un esame/metodica strumentale GOLD STANDARD per la diagnosi di tubercolosi in età pediatrica ma devono essere considerati più fattori
WHO 2006
COME FARE DIAGNOSI?
• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA
• Diagnostica per immagini • Identificazione del micobatterio
ANAMNESI E STORIA DI CONTATTO
WHO 2006
COME FARE DIAGNOSI?
• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA
• Diagnostica per immagini • Identificazione del micobatterio
QUADRO CLINICO COMPATIBILENon ci sono segni e sintomi patognomonici di tubercolosi (WHO 2006)
COME FARE DIAGNOSI?
• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA
• Diagnostica per immagini • Identificazione del micobatterio
REAZIONE DI MANTOUX
Introduzione per via intradermica sulla superficie volare dell’avambraccio di 5U di PPDMisurazione dell’infiltrato dopo 48-72 ore con il calibro di Vernier
Misura la risposta immune dell’organismoIndica infezione da MT
REAZIONE DI MANTOUX
MANTOUX: INTERPRETAZIONI
Rigouts L. Diagnosis of childhood tuberculosis.Eur J Ped 2009
MANTOUX: CRITICITA’•Se positiva non indica necessariamente malattia attiva•Scarsa sensibilità e specificità•Variabilità di lettura tra diversi operatori e dello stesso operatore in momenti diversi
Newton S et al. Pediatric Tubercolosis. Lancet 2008WHO, 2006
FALSI POSITIVI FALSI NEGATIVI
Infezione da Micobatteri non tubercolari Tubercolosi acuta
Vaccinazione con BCG Infezione da HIV, immunopatie trattamenti immunodepressivi
Infezione eradicata Infezioni virali (morbillo,varicella)
Infezione latente Malnutrizione (ipoproteinemia)
Non corretta interpretazione del test Insufficienza renale
Periodo neonatale
Non corretta conservazione del test
IGRA (Interferon‐Gamma Releasing Assay)
Recenti studi di analisi genomica comparativa hanno consentito l‘identificazione di proteine specifiche di MTB, codificate da regioni geniche che sono selettivamente espresse nel genoma micobatterico tubercolare, ma assenti da quello di M. bovis BCG e dei MNTB.
In particolare, l’utilizzo di due proteine secretorie codificate dalla regione RD1 [la regione RD (region of differentiation)‐1 è condivisa da M. szulgai, M. marinum e M. kansasii], denominate ESAT‐6 (early secretory antigen target‐6) e CFP‐10 (culture filtrate protein‐10), quali target della risposta immunitaria, ha portato allo sviluppo di nuovi test per la diagnosi immunologica dell’infezione tubercolare, dotati di elevata sensibilità e specificitàQuesti test si basano sulla capacità dei linfociti T effettori circolanti di produrre interferone gamma a seguito di stimolazione specifica in vitro.
http://www.aiponet.it/download/1617.pdf
2 SAGGI IN COMMERCIO (QuantiFERON TB-GOLD/T-spot-TB)
Kakkar F et al. Tuberculosis in children: New diagnostic blood tests. Paediatr Child Health. 2010 .
Mantoux e QFT non misurano il medesimo elemento della risposta immunologica e non sono test intercambiabili.
T.SPOT TB
QUANTIFERON
IGRA (Interferon‐Gamma Releasing Assay)
Quali vantaggi?•meno soggetto ad errori di lettura e d’interpretazione•Evidenzia sia forme polmonari che extra-polmonari•Non influenzato dalla vaccinazione con BCG•Non influenzato da infezione con micobatteri non tubercolari (antigeni peptidici utilizzati sono più specifici)•Non effetto boosting •Non richiedono un secondo accesso del paziente per la lettura, risultato in 24 ore
Quali svantaggi ?•Alti costi
•Necessità di personale specializzato•Non distinzione tra TBC latente e malattia attiva•Sensibilità e specificità incerte in età pediatrica
•Ruolo marginale nella gestione dei bambini immunodepressiMachingaidze S et al. The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr In fect Dis Agosto 2011
IGRA: APPLICABILITA’ IN ETA’PEDIATRICA
.
Pochi studi in età pediatrica e con risultati non sempre concordantiDifficoltà nella definizione di accuratezza in età pediatrica Difficile l’interpretazione soprattutto nei bambini più piccoli ( < 5 anni)ridotta SE del test rispetto alla Mantoux per scarsa produzione di IFN-gamma e possibilità di ottenere risultati indeterminati
•In associazione alla Mantoux migliora la diagnosi di TBC nei bambini fino a 5 anni (Debord C et al. Interferon-gamma Release Assay Performance for Diagnosing Tuberculosis Disease in 0- to 5-year-old Children. Pediatr Infect Dis 2011)
• Mantoux e IGRA hanno un’eccellente concordanza in bambini 1-8 anni- dignosi di malattia tubercolare- non vaccinati- non infetti
Un numero significativo di QTF negativo è stato osservato nei bambini con- tubercolosi latente- vaccinati con BCG
Méndez-Echevarría A et al. Interferon-{gamma} release assay for the diagnosis of tuberculosis in children. Arch Dis Child..2011 Aug
IGRA: APPLICABILITA’ IN ETA’PEDIATRICA
.
•Metanalisi sul valore dell’utilizzo della Mantoux e dell’IGRA nella diagnosi di malattia e infezione nei bambini.
i due test hanno una simile accuratezza nella diagnosi di infezione e malattia. Bassa SE nei bambini con infezione da HIV.
LIMITI: eterogeneità degli studi condottiMandalakas AM et al. Interferon-gamma release assays and childhood tuberculosis: systematic review and meta-analysis Int J Tuberc Lung Dis. 2011
•Non c’è nessuna evidenza a sostegno della sostituzione della Mantoux nella diagnosi della TBC latente nei bambini Machingaidze S et al. The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr In fect Dis Agosto 2011
L’USO DEGLI IGRA IN ALTERNATIVA ALLA MANTOUX NON E’ SUPPORTATO DALLE EVIDENZE DISPONIBILI
IGRA: APPLICABILITA’ IN ETA’PEDIATRICA
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I test IGRAs possono essere utilizzati in età pediatrica assieme alla Mantoux in caso di :
-linfoadenopatia da micobatteriosi, per distinguere interessamento di M. atipici o tipici;-bambino adottato, sottoposto a vaccinazione con BCG; in tal caso il test Mantoux risulterebbe falsamente positivo anche in assenza di infezione da M Tuberculosis
COME FARE DIAGNOSI?
• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA• Diagnostica per immagini
• Identificazione del micobatterio
Devono essere considerati diversi fattori:
DIAGNOSTICA PER IMMAGINIRX TORACE
Reperti di più frequente riscontro:•Linfadenopatia mediastinica•Atelettasia•Effusioni pleuriche•Consolidamenti alveolari•Caverne (nei bambini più grandi)
ALTRE DIAGNOSTICHE PER IMMAGINI (RMN, TAC)
Usate nella diagnosi di‐TBC cerebrale (meningoencefalite)‐TBC addominale‐TBC ossea
COME FARE DIAGNOSI?
• Anamnesi - Storia di contatto• Quadro clinico compatibile• Reazione tubercolinica (Mantoux) e IGRA• Diagnostica per immagini • Identificazione del micobatterio
Devono essere considerati diversi fattori:
IDENTIFICAZIONE DEL MICOBATTERIOLa ricerca microbiologica del MT deve essere fatta compatibilmente con le risorse disponibili.
1.ESPETTORATO (microscopia+coltura)•Deve essere ottenuto nei bambini > 10 anni con sospetto di TB polmonare•Nei bambini < 5 anni è impossibile ottenere l’espettorato•Nei bambini < 5 anni l’espettorato può essere negativo
2. ASPIRATO GASTRICO (microscopia+coltura)•Rappresenta il materiale biologico più appropriato per la diagnosi di TBC nel bambino che non espettora (< 5 anni)•Identifica dal 25-50% dei bambini con TB attiva, se negativo non esclude la malattia•Deve essere raccolto tramite posizionamento di sondino nasogatrico, a digiuno al mattino, prima che il bambino si svegli (3 campioni) WHO 2006
INDUZIONE DELL’ESPETTORATO?
3. INDUZIONE DELL’ESPETTORATOL’induzione dell’espettorato tramite l’inalazione di soluzione salina ipertonica (3-5%)con premedicazione con B2-agonista è stato proposto per migliorare la qualitàe la quantità del campione raccolto per l’analisi microbiologica
Possibili applicazioni-Bambini piccoli (non riescono ad espettorare spontaneamente)-Soggetti con infezione da HIV (espettorato in genere paucibacillare)
Quali possibili effetti collaterali?Sono stati segnalati:-Induzione di broncospasmo con alterazione della SatO2-Alterazione temporanea di parametri vitali (FC, FR, pressione arteriosa)
L’induzione dell’espettorazione tramite soluzione salina ipertonica è risulatato essere sicuro e ben tollerato nella popolazione pediatrica
Zar HJ et al. Induced sputum versus gastric lavage for microbiological confirmation of pulmonary tuberculosis in infants and young children: a prospective study.Lancet 2005Geldenhuys HD et al. Safety and tolerability of sputum induction in adolescents and adults with suspected pulmonary tuberculosis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011Moore HA et al. Sputum induction for microbiological diagnosis of childhood pulmonary tuberculosis in a community setting. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Sep
ESPETTORATO: INDURLO O NON?
Induzione dell’espettorato o aspirato gastrico?- In bambini (HIV infetti e non) tra 1 mese e 5 anni l’induzione dell’espettorato sarebbe da preferire all’aspirato gastrico
ALTRI METODI DIAGNOSTICI
Vantaggi Svantaggi
Coltura (e colorazione)
Golden standard 100% specificità
Tempi di rispostaBassa sensibilità
BACTEC (coltura) Più rapida della coltura tradizionale
Radioisotopi
Elisa (Sierologia) Elevata specificità Influenzato da precedente BCG; inaffidabile < i 5 anni
PCR Diagnosi entro 48 ore Necessità di materiale biologico Falsi positivi
NUOVI METODI DIAGNOSTICI: IL FUTURO?
Swaminathan S et al. Pediatric tuberculosis: global overview and challenges. CID 2010