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GLICOGENOSINTESIE
GLICOGENOLISI
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OMOPOLISACCARIDE
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STRUTTURA DEL GLICOGENO
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GLICOGENO SINTESI
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Sintesi “de novo” di Glicogeno
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Enzima Ramificante
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Enzima Ramificante
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A M I D O
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GLICOGENO LISI
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Glicogeno Fosforilasied enzima
deramificante
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Vitamina B6
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Enzima Deramificante
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Nel Fegato il Glucosio 6-P viene defosforilato a Glucosio
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Regolazione ormonale del metabolismo del glicogeno
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Il glucosio si lega ad un sito allosterico della glicogeno fosforilasi a epatica e induce una modifica conformazionale che espone il residuo di serina fosforilato all’azione della fosforilasi a fosfatasi (PP1). Questa fosfatasi converte la glicogeno fosforilasi a in fosforilasi b, riducendone l’attività e diminuendo la degradazione del glicogeno in risposta ad un aumento del glucosio ematico. Anche l’insulina agisce indirettamente stimolando PP1 e diminuendo la degradazione del glicogeno.
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Regolazione allosterica
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Effetto della GSK3 sull’attività della glicogeno sintasi. La Glicogeno sintasi a ha tre residui di serina che sono fosforilati dalla glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3). Questa fosforilazione converte la glicogeno sintasi nella forma b inattiva. L’azione della GSK3 richiede che essa venga fosforilata (priming) dalla caseina chinase (CKII).
L’Insulina induce il passaggio dalla glicogeno sintasi b alla glicogeno sintasi a bloccando l’attività della GSK3 ed attivando una fosfoproteina fosfatasi (PP1 nel muscolo, un’altra fosfatasi nel fegato). Nel muscolo, l’epinefrina attiva delle PKA che fosforilano la glycogen-targeting protein GM (vedi Figura 15-40) in un sito che provoca la dissociazione di PP1 dal glicogeno. Il Glucosio 6-P favorisce la defosforilazione della glicogeno sintasi legandosi ad essa e promuovendo una conformazione che è un migliore substrato per PP1. Anche il Glucosio promuove la defosforilazione; il legame del glucosio alla glicogeno fosforilasi a induce un cambio conformazionale che favorisce la sua defosforilazione e trasformazione in glicogeno fosforilasi b, operato dalla PP1
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Priming of GSK3 phosphorylation of glycogen synthase. (a) Glycogen synthase kinase 3 first associates with its substrate (glycogen synthase) by interaction between three positively charged residues (Arg96, Arg180, Lys205) and a phosphoserine residue at position +4 in the substrate. This association aligns the active site of the enzyme with a Ser residue at position 0, which it phosphorylates. This creates a new priming site, and the enzyme moves down the protein to phosphorylate the Ser residue at position –4, and then the Ser at –8.
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GSK3 has a Ser residue near its amino terminus that can be phosphorylated by PKA or PKB (see Figure 15-39).This produces a "pseudosubstrate" region in GSK3 that folds into the priming site and makes the active site inaccessible to another protein substrate, inhibiting GSK3 until the priming phosphoryl group of its pseudosubstrate region is removed by PP1.Other proteins that are substrates for GSK3 also have a priming site at position +4, which must be phosphorylated by another protein kinase before GSK3 can act on them.
Priming of GSK3 phosphorylation of glycogen synthase.
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insulin receptor substrate-1 (IRS-1); phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K); phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2); phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3); protein kinase (PDK-1); protein kinase (PKB); phosphorylated glycogen synthase kinase 3 (GSK3) in its pseudosubstrate region. The inactivation of GSK3 allows phosphoprotein phosphatase 1 (PP1) to dephosphorylate and thus activate glycogen synthase.
The path from insulin to GSK3 and glycogen synthase.
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Glycogen-targeting protein GM
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CONTROLLODELLA
GLICEMIA
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Assorbimento intestinale del glucosio
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Recupero del glucoso dal glicogeno o amido introdotto con la dieta
· La-Amilasi è una endoglicosidasi
• Essa spezza l’amilopectina o il glicogeno in maltosio, maltotrioso e altri piccoli oligosaccaridi
• It is active on either side of a branch point, but activity is reduced near the branch points
• Debranching enzyme cleaves "limit dextrins"
• Note the 2 activities of the debranching enzyme
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![Page 34: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/34.jpg)
Biosintesi dell’insulina. Viene operata
dalle cellule beta. Si passa dalla pre-pro-
insulina alla pro-insulina e infine
all’insulina che viene espulsa in granuli
secretori contenenti anche Zinco ed un
peptide C residuo.
![Page 35: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/35.jpg)
L’insulina
•aumenta l’assunzione di glucosio da
parte delle cellule
•aumenta la sua utilizzazione
diminuisce il processo di gluconeogenesi
![Page 36: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/36.jpg)
La regolazione della secrezione di insulina è dovuta
•primariamente alla concentrazione di glucosio
•secondariamente all’aumento della
concentrazione plasmatica di aminoacidi
all’aumento del cortisolo, del glucagone
di ioni K+ e Ca+
![Page 37: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/37.jpg)
I sensori delle variazioni
glicemiche sono le cellule beta
![Page 38: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/38.jpg)
Le molecole di glucosio entrate
nelle cellule beta vengono
demolite ossidativamente con
produzione di ATP.
![Page 39: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/39.jpg)
L’aumento di ATP induce la
chiusura di particolari canali K+
(ATP-sensibili) cui consegue una
depolarizzazione ed apertura dei
canali ionici Calcio voltaggio
dipendenti.
![Page 40: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/40.jpg)
A questo segue la
liberazione dell’ormone
![Page 41: GLICOGENOSINTESI E GLICOGENOLISI. OMOPOLISACCARIDE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062319/5542eb4a497959361e8b5d0d/html5/thumbnails/41.jpg)
Meccanismo di rilascio dell’insulina