Grundlagen der Toxikologie
Studienfach Molekulare Medizin (B.Sc.) Universität Göttingen
Modul „Allgemeine Aspekte der Molekularen Medizin“Teilmodul „Pharmakologie“
12. Dezember 2008Herbert Desel
Andreas Schaper
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Inhalte Grundlagen der Toxikologie
Definitionen. Teildisziplinen, KlinTox (Therapie, Vigilanz), Umwelttox (chronische Verg., Schwelle, stochastik, Expositions-/Risikobewertung, Reprotox, Cancerogenese, Ökotox.
Konzepte: Kinetik, Giftung, Genpolymorphismus, Enzyminduktion, Rezeptoren
Tests: Akuttox., Gentox., REACH Spezielle Beispiele: Tabakrauch, Ethanol
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Toxikologie - Die Wurzeln
toxicon / toxicum Pfeilgift
(chemischer Kampfstoff, Herodot: seit 3. Jt. vor Chr. bei den Skythen)
Was ist ein „Gift“? engl.: Gabe, Geschenk (!)
Substanz, die unerwünschte Wirkung (Schädigung, Funktionsstörung) im Körper hervorruft
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Gegenstand der Toxikologie:
Vergiftung (Roche Lexikon Medizin):
1. schädliche (toxische) Einwirkung von Stoffen auf den Organismus
2. zugehöriges Krankheitsbild
Stoff (Noxe, Gift) Schaden Symptome
Kausalität
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Toxikologische Grundbegriffe
chemischer Stoff
(Xenobioticum)
Lebewesen MenschKontakt:
Exposition(exposure)
1. Welcher Schaden ist möglich?
Toxizität (hazard) !
2. Wie groß oder wie wahrscheinlichist ein zu erwartender Schaden?
Vergiftungs-Risiko (risk) !
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Paracelsus (1493-1541)
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Paracelsus 1493 - 1541“Wenn Ihr jedes Gift richtig erklären wollet, was ist dann kein Gift?
Alle Dinge sind Gift, nichts ist ohne Gift,
allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.”
Definition Gift: Chemische Substanz, die bereits nach Aufnahme in geringer Dosis unerwünschte Wirkungen hervorruft.
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Toxikologie - Definition
Beschreibung von toxischen Wirkungen auf molekularer, zellulärer und klinischer Ebene (qualitative Toxizität als Stoffeigenschaft)
Berechnung der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Gesundheitsschäden bei bestimmten Expositionen (quantitative Risikobewertung)
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Toxikologische Risikobewertung
Toxizität niedrig
Toxizität hoch
Exposition gering
geringes / kein Risiko
?
Exposition hoch
? hohes Risiko
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Toxikologie - Wissenschaft Pharmakologie als medizinische
„Mutterwissenschaft“ (Fremdstoffwirkungen auf Organismus)
heuteMediziner und NaturwissenschaftlerFokus auf Nicht-ArzneimittelFokus auf unerwünschte Wirkungeneigene Methodikzunehmende gesellschaftliche Bedeutung
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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:
Gewerbetoxikologie sehr frühe Teildisziplin
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Gewerbetoxikologie (occupational toxicology)
akute VergiftungExposition gegenüber organischen Lösemitteln :
unspezifische Membranwirkung Störung der Nervenreizweiterleitung im ZNSKopfschmerzen, Benommenheit Koma
chronische Vergiftung(niedrigere Dosis, dauerhaft)
Lösemittel-Exposition: AxondegenerationPolyneuropathie, Enzephalopathie (Malerkrankheit)Teer-Exposition (polyzyklische aromatische
Kohlenwasserstoffe): Cancerogene Wirkung: Hodenkrebs bei Schornsteinfegern (Pott)
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Beispiel Benzol
akute WirkungKopfschmerzen
chronische WirkungKnochenmarksdepression
Anämie
KnochenmarksproliferationLeukämien
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Percivall Pott (1714-1788)
Erkannte 1775 ZusammenhangTeerexposition
und Hodenkrebs
‚chimney sweep‘
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Chemische Cancerogenesewichtigstes toxikologisches Forschungsgebiet
Gentoxische Wirkungen (Initiation)DNA-Addukte durch reaktive Chemikalien
(Cancerogene)ggf. durch reaktive Metabolite (z.B. Epoxide)DNA-Replikationsfehler: MutationAktivierung von Onkogenenungesteuerte Zellteilung / invasives Wachstum
Epigenetische Wirkungen (Promotion)Förderung der Zellproliferation
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Chemische Cancerogenese Epigenetische Wirkungen (Promotion):
z. B. TetrachlordibenzodioxinSchwellendosis messbarsicherer Grenzwert ableitbar (z.B. MAK)
Gentoxische Wirkungen (Initiation):z. B. Benzpyrenkeine Schwellendosis (ein Molekül für Initiation
ausreichend - prinzipiell)kein sicherer Grenzwert ableitbarakzeptables Risiko (politisch) festlegen
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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:
Gewerbetoxikologie (z. B. Malerkrankheit, Hodenkrebs bei Schornsteinfegern)
Umwelttoxikologie größtes Problem: Tabakrauchexposition (Nikotinsucht)
140.000 Tote pro Jahr in Deutschland Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen
Bevölkerungsgruppen berücksichtigen(YOPI = Young, Old, Pregnant, Immune deficient)
„verborgene“ Vergiftungsrisiken: schwer erkennbare chronische Wirkungen bei Niedrigdosis-Exposition
z. B. endocrine disruptors Vergiftungsängste
z. B. Amalgam-Exposition
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Stochastische und nicht-stochastische Wirkungen
Wirkungsart Häufigkeit des Wirkungseintrittsbei Exposition
Beispiel
nicht-stochastisch
regelhaftes Auftreten (bei ausreichend hoher
Dosis bei allen Exponierten)
akute Ethanol-Intoxikation,
Atemwegs-Reizung durch SO2
stochastisch mit gewisserWahrscheinlichkeit
Lungenkrebs durch Tabakrauch, viele „umwelttoxischen“
Wirkungen
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Ursachen für unterschiedliche Empfindlichkeiten
Toxikokinetik: Genpolymorphismus an Enzymen des
Fremdstoff-Metabolismus Induktion von Enzymen des Fremdstoff-
Metabolismus (EtOH, Rauchen)Toxikodynamik: Expression von RezeptorenVorerkrankungen
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weitere wichtige Grundbegriffe
Toxikokinetik Aufnahme (Resorption), Verteilung,
Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen (Giftung = metabolische Aktivierung)
Toxikodynamik Beschreibung der Wirkungen (molekular,
zellulär, organbezogen, klinisch)
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Methanol
Toxikokinetik: Metabolisierung zu Formaldehyd*, Ameisensäure** und weiter
zu Kohlendioxid / Wasser
OHH3C OH2CO
HC
OHCO O
Methanol Formaldehyd Ameisensäure Kohlendioxid
Rausch reaktive Verb. Azidose, ungiftig(kurzlebig) Erblindung
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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:
Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,
Immunedeficient)
Immuntoxikologie / Allergologie meist fehlgeleitete Aktivierung des
Immunsystems (z. B. Degranulation von Mastzellen mit Histaminausschüttung auf inadäquaten Reiz)
Hautveränderungen, Heuschnupfen, Asthma, anaphylaktischer Kreislauf-Schock
Voraussetzung: Sensibilisierung (Fehlprägung durch Erstkontakt)
Individuelle Disposition (30 % d. Bevölkerung!)
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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:
Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,
Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie
Ökotoxikologie Fokus auf andere Lebewesen (Nicht-
Säugetiere) Persistenz von Stoffen in der Umwelt: POP = Persistent Organic Pollutants (dirty
dozen)
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Ökologische Bedeutung von Chlorkohlenwasserstoffen
aus: X. R
eichl: Taschenatlas der T
oxikologie
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Persistente Organische Schadstoffe (POPs „the dirty dozen“)
WHO: world's most dangerous chemicals 9 Insektizide: ALDRIN, CHLORDANE, DDT, DIELDRIN, ENDRIN,
HEPTACHLOR, HEXACHLORBENZOL (HCB), MIREX, TOXAPHENE
Wärmeaustauscher-Flüssigkeit, Isoliermassen POLYCHLORIERTE BIPHENYLE (PCBs)2 Produkte unvollständiger Verbrennung chlorhaltiger Produkte: hochchlorierte Dibenzo-DIOXINE (z. B. TCDD) und -FURANE
Neuere persistente Stoffgruppen: bromierte Diphenylether (Flammschutzmittel) perfluorierte Tenside (Textil-/Papierausrüstung) polyzyklische Moschusersatzstoffe (Duftstoffe)
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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:
Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,
Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie
Klinische Toxikologie Erkennung und Behandlung von Vergiftungen Ethanol, Arzneimittel chemische Produkte, Pestizide Pflanzen, Tiere
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Klinische Toxikologie
Es gibt keine toxikologischen Kliniken oder Stationen
es gibt viele verschiedene Vergiftungen Giftinformationszentren helfen bei der
Bewertung Toxikologische Laboratorien helfen bei
der Diagnostik
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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:
Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,
Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Klinische Toxikologie
Reproduktionstoxikologie Untersuchung von Wirkungen auf sich
entwickelndes menschliches Leben Fruchtbarkeit, Teratogenität, Fetotoxizität,
Entwicklungsstörungen nach Geburt
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„Reprotox“
Fruchtbarkeit: Ethylenglycolether Teratogenität: Thalidomid (Contergan) Fetotoxität: Ethanol Postnatale Entwicklungsstörungen: Blei
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Alkohol-Embryo-pathie
fetales Alkohol-syndrom
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Bedeutung der Toxikologie
Toxikologische Untersuchungen sind vorgeschrieben vor der Vermarktung von
Arzneimitteln, Tierarzneimittel Nahrungsmittelzusätzen Pflanzenschutzmittel, Bioziden Kosmetika Chemikalien (bisher v. a. „Neustoffe“)
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wichtige toxikologische Untersuchungsmethoden akut-toxische Wirkung: „LD50“ Chronisch-toxische Wirkung: „NOAEL“
no observed adverse effect level Cancerogenität Mutagenität Reproduktionstoxikologische Wirkungen Hautverträglichkeit Sensibilisierungspotential Toxikokinetik Abbaubarkeit (Ökotoxikologie)
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Vergiftungen - heute
... viele Expositionen gegenüber ca. 30.000 - 100.000 synthetischen Stoffen in 1 Million Zubereitungen
Daten zur Toxizität nur zu wenigen Stoffen Tierversuchsdaten sind zur Risikobewertung
von großer Bedeutung Ersatzmethoden werden zunehmend wichtiger Tierversuchsdaten sind nur bedingt für
Beurteilung bei Humanexpositionsfällen geeignet
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Vergiftungsrisiken heute (Todesfälle pro Jahr in Deutschland, gerundete Zahlen)
140.000: Tabakrauch (Lungenkrebs, Herzinfarkt u.a.) 55.000: Arzneimittel-Therapie, Komplikationen 40.000: chronischer Alkoholkonsum 8.000: Dieselruß (Lungenkrebs, koronare Herzkr.) 4.000: Ozon (Atemwege, Herz-Kreislauf) 2.000: Östrogen-Ersatztherapie (Brustkrebs) 1.500: Asbest (Brustfellkrebs u.a.) 1.400: illegaler Drogenkonsum ca. 500: Brandgase (Lungenödem, zentrales Atemversagen)
ca. 100: Chemikalien, Pestizide, Kosmetika
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2007: Modernised EU Legislation on Chemicals
REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals):
enterprises that manufacture or import more than one tonne of a chemical substance per year would be required to register it in a central database.
Generierung von Toxizitätsdaten für alle vermarktete Stoffe NEU: auch sog. Altstoffe Konzentration auf CMR, Persistenz größere Bedeutung der Exposition für Umfang der Untersuchungen Aufwertung der Human-Erfahrungen Paradigmenwechsel: Verantwortung bei der Industrie Aufbruchstimmung, großer Kraftakt in den nächsten Jahren viele ToxikologInnen werden gebraucht
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Toxikologische Ausbildung in Deutschland
Zur Zeit kein Primärstudium (Dipl., B.Sc.) Masterstudiengänge in Potsdam, Kaiserslautern Grundkenntnisse in Studium der
Naturwissenschaften, Medizin, Pharmazie Weiterbildungen:
lokale GraduiertenkollegsFachtoxikologe/in („Eurotoxikologe/in“) DGPT Forensische/r Toxikologe/in GTFChKlinische/r Toxikologe/in GTFChFachapotheker für ToxikologieFach(tier)arzt/ärztIn für Toxikologie
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Arbeitsgebiete für ToxikologInnen
Experimentelle ToxikologieMechanismenneue Stoffe
Klinische ToxikologieDiagnose und Therapie von Vergiftungen
Regulatorische ToxikologieRisikobewertungGrenzwerte ableiten
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Wichtige Begriffe
Exposition Risiko / Risiken
Dosis gentoxische W.
Grenzwert stochastische W.
Allergie Persistenz
Untersuchungmethoden REACH
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VeranstaltungshinweiseWS 2008/2009
„Toxikologie für Chemiker“ dienstags 14:00 - 15:30 Uhr PC-Hörsaal, Tammannstr. 6 umfassendere Darstellung, spezielle Toxikologie
„Klinische Toxikologie“ mittwochs 16:00-17:30 Uhr im Giftinformationszentrum-Nord (Klinikum) Vorstellung akuter Vergiftungen (Toxikologie,
Diagnostik, Therapie)