1
HHEPARİNE BAĞLIEPARİNE BAĞLI İİMMUN MMUN
TTROMBOSİTOPENİ ROMBOSİTOPENİ ((HİTHİT))
Dr. Cafer AdıgüzelDr. Cafer Adıgüzel
Marmara Üniversitesi Tıp Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Fakültesi İç Hastalıkları AD,
Hematoloji BDHematoloji BD
2
TANIMTANIM
Heparinin immünolojik bir yan etkisiHeparinin immünolojik bir yan etkisi
Trombositlerin antikor aracılı aktivasyonuTrombositlerin antikor aracılı aktivasyonu
TrombositopeniTrombositopeni±±TrombozTromboz
Geçici edinsel bir hiperkoagulopati sendromuGeçici edinsel bir hiperkoagulopati sendromu
Warkentin TE, Chest 2008;133:340
3
HITHIT;k;klinilinikko-patoloo-patolojjiik bir k bir sendromsendrom
TTrombositopeni verombositopeni ve//veyaveya
TTrombozromboz
Warkentin TE, et al. Thromb Haemost 1998;79:1-7.Greinacher et al. Blood 2005;106:2921-2922.Greinacher et al. Thromb Haemost 2005;94:132-135.
Klinik
Patolojik
HeparinHeparinee--bağımlıbağımlı, , trombosit aktive edentrombosit aktive eden IgG IgG antikorlarantikorlar
4
DeğişkenlerDeğişkenler İmmün HIT (Tip II)İmmün HIT (Tip II) Nonimmün HIT (Tip Nonimmün HIT (Tip I)I)
SıklıkSıklık %2-3%2-3 %10-30 %10-30
Trombosit sayısındaki Trombosit sayısındaki düşüşdüşüş
Orta veya ağırOrta veya ağır hafifhafif
Heparin Heparin başlanmasından sonra başlanmasından sonra geçen süregeçen süre
>5 gün (son >5 gün (son zamanlarda heparin zamanlarda heparin kullanmışsa daha kullanmışsa daha kısa olabilir)kısa olabilir)
<5 gün<5 gün
HIT antikorlarıHIT antikorları YüksekYüksek YokYok
Tromboz riskiTromboz riski VarVar DüşükDüşük
TedaviTedavi Heparin tedavisinin Heparin tedavisinin kesilmesi, alternatif kesilmesi, alternatif antikoagulan antikoagulan verilmesiverilmesi
GözlemGözlem
Heparinin yol açtığı immun trombositopeni ve non immün heparin ilişkili trombositopeni
Shantsila E, Chest 2009;135;1651
5
PATOGENEZ
1. Trombositlerin aktivasyonu üzerine TF4 α-granüllerden salgılanır.2. Glikozaminoglikanlara bağlı TF4 tetramerleri trombosit yüzeyine yapışır.3. Heparin TF4’e bağlanır; heparinin zincir uzunluğu oluşacak TF4 kümesinin büyüklüğünü belirler.
Kelton JG and Warkentin TE, Blood 2008;112:2607
6
4.Oluşan HIT-IgG, TF4/heparin kompleksindeki epitoplara bağlanır. 5.Çok büyük heparin/TF4-IgG kompleksleri trombositlere FcRIIa
vasıtasıyla bağlanır.6. Trombositleri aktive eden immün kompleksler prokoagulan
mikropartiküllerin salınımına yol açar. Kelton JG and Warkentin TE, Blood 2008;112:2607
7
HİT ANTİKORLARI İÇİN HEDEF HÜCRELER,Endotel Hücreleri, Monositler, Nötrofil-trombosit kompleksleri
Damar
Duvarı
Heparan sülfat
Monosit-Trombosit kompleksi
DF ekspresyonuı+inflamatuvar sitokinler
İmmunolojik hasar, DF ekspresyonu
TROMBİN OLUŞUMU
Dr. Muzaffer Demir’den
8
HIT immunobiyolojisiHIT immunobiyolojisi
Heparin verilimini takiben hızla (5 gün) HIT antikorları (genellikle IgG tipinde) gelişir.
Bu antikorlar kısa süre vücutta kalır Genelde 100 günden sonra tespit edilemez.
Amnestik immün cevap yoktur. Antikorlar kaybolduktan sonra tekrar
heparin kullanımında yeniden antikor oluşumu için en az 5 günlük bir süre gereklidir.
9
HIT’in ortaya çıkışı
1. gün 5. gün 14. gün 30. gün
Geç başlangıçlı HIT(15-40+ gün)
Hızlı başlayan HIT(saatler-günler)
Tipik HIT başlangıçı
Ortalama 9 gün(5-14. günler)
100 gün içinde heparin ile tekrar karşılaşma
TROMBOSİTOPENİ (± TROMBOZ)
Warkentin TE et al. Warkentin TE et al. ChestChest. 2004;126(3 suppl):311S-337S. . 2004;126(3 suppl):311S-337S. Rice et al. Ann Intern Med. 2002;136(3):210-215. Warkentin et al. Ann Intern Med. 2001;135:502-506. Warkentin et al. NEJM. 2001;344(17):1286-92. DeEugenio DL, et al. Pharmacotherapy. 2005;25:615-619.
10
HIT’de trombosit sayısı
Warkentin TE. Br J Haematol 2003,121:535
Ortanca trombosit sayısı55 x 10 9 /L
Trombosit düşüşü <%50
Trombosit sayısı (x 10 9 /L)
Has
ta s
ayıs
ı
HIT-ilişkili tromboz tipi
Sadece HITl (N=72)
Venöz (N=132)
Venöz & arteriel (N=6)
Arteriel (N=24)
60
50
40
30
20
10
0
5
6-10
11-1
5
16-2
0
21-3
0
31-4
5
46-7
071
-100
101-
150
151-
200
201-
300
301-
400
>400
11Warkentin and Kelton. Warkentin and Kelton. Am J Med.Am J Med. 1996;101:502-507. 1996;101:502-507.
İzole trombositopeniden sonra geçen günlerİzole trombositopeniden sonra geçen günler
Kümülatif Tromboz sıklığıKümülatif Tromboz sıklığı
%%52.852.8
00 44 66 1010 1212 1414 161688 1818 2222 2626 2828 303024242020
Kü
mü
lati
v tr
om
bo
z K
üm
üla
tiv
tro
mb
oz
sık
lığı
sık
lığı (
%)
(%
)
2200
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090
100100
N=62
12
KLİNİK BULGULARKLİNİK BULGULAR VenVenözöz t trombozromboz (30-70%) (30-70%)
DDerin ven trombozuerin ven trombozu (DVT) (DVT) PulmonPulmoner emboli er emboli (PE)(PE) Adrenal neAdrenal nekrozkroz (adrenal ven trombo (adrenal ven trombozuzu)) SSerebral venerebral venözöz (sinus) t (sinus) trombozromboz VenVenözöz ekstremiteekstremite ggangrenangrenii (VKA (VKA ilişkiliilişkili))
Arterial tArterial tromboz romboz (15-30%)(15-30%) Periferik arterPeriferik arter t trombozurombozu İnmeİnme MMiyokard enfarktüsüiyokard enfarktüsü
Heparin injeksiyon yerlerinde deri lezyonlarıHeparin injeksiyon yerlerinde deri lezyonları (10%)(10%) Deri nekrozuDeri nekrozu ErEritamatöz plaklaritamatöz plaklar
IV heparinden sonra akut reaksiyonlarIV heparinden sonra akut reaksiyonlar (10%) (10%) Yaygın damar içi pıhtılaşmaYaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) (10%) (DIC) (10%)
13Warkentin. Warkentin. Br J HaematolBr J Haematol. 1996;92:494-497.. 1996;92:494-497.
Heparine bağlı deri nekrozu
Eritamatöz plaklar
14
HIT HIT antikorlarının tayiniantikorlarının tayini Trombosit aktivasyon testleriTrombosit aktivasyon testleri
TrombositTrombosit agrega agregasyonsyon test testii ( (TTAT; AT; sitratli sitratli trombosit zengin plazma kullanılır.trombosit zengin plazma kullanılır.))
HeparinHeparine bağlıe bağlı trombosit aktivasyon trombosit aktivasyon (HIPA) (HIPA) testitesti ( (yıkanmış trombositler yıkanmış trombositler kullanılırkullanılır))
Seratonin salınım testiSeratonin salınım testi (SRA (SRA, yıkanmış , yıkanmış trombositler kullanılırtrombositler kullanılır))
Trombosit mikropartikülleriTrombosit mikropartikülleri ( (akım akım sitometrisisitometrisi) )
AntiAntijjen en testleritestleri TTF4/heparin-enzF4/heparin-enziim immunoassay (EIA)m immunoassay (EIA) TTF4/polvinF4/polviniil sulfonat EIAl sulfonat EIA SızıSızı--fazfaz EIA EIA PartiPartikülkül jjel immunoassayel immunoassay
15
Laboratuvar testlerinin Laboratuvar testlerinin değerlendirilmesideğerlendirilmesi
Aktivasyon testleri klinikle daha fazla Aktivasyon testleri klinikle daha fazla ilişkiliilişkili
Antijen testlerinin hassasiyeti yüksek Antijen testlerinin hassasiyeti yüksek (%99’a yakın), özgüllüğü düşük, negatif (%99’a yakın), özgüllüğü düşük, negatif prediktif değerleri çok yüksekprediktif değerleri çok yüksek
İki tip testin birlikte kullanılması önerilir.İki tip testin birlikte kullanılması önerilir. İki test arasında uyumsuzluk varsa İki test arasında uyumsuzluk varsa
aktivasyon testi daha güvenilirdir.aktivasyon testi daha güvenilirdir. Laboratuar testleri mutlaka klinik ile Laboratuar testleri mutlaka klinik ile
birlikte değerlendirilmelidirbirlikte değerlendirilmelidir
16
HIT klinik bulguların ortaya çıkışı ile HIT antikorları varlığı HIT klinik bulguların ortaya çıkışı ile HIT antikorları varlığı
ve kullanılan heparin arasındaki ilişkive kullanılan heparin arasındaki ilişki
Kelton JG and Warkentin TE, Blood 2008;112:2607
17
HIT SIKLIĞIHIT SIKLIĞI
PPostoperatif hastalarda,ostoperatif hastalarda, 5 gün5 gün> heparin kullan> heparin kullanımı ımı Standart heparinStandart heparin ( (SSH) verilenlerde % 1-3, H) verilenlerde % 1-3, Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)
verilenlerde %0-0,8 HIT saptanmıştır. verilenlerde %0-0,8 HIT saptanmıştır.
HIT antikorları HIT antikorları SSH alan medikal hastaların %17, H alan medikal hastaların %17, DMAH alanların ise %8 kadarında tespit edilmiştir. DMAH alanların ise %8 kadarında tespit edilmiştir.
Kardiopulmoner bypass hastalarının %70’inde HIT Kardiopulmoner bypass hastalarının %70’inde HIT antikoru oluşur ancak bunların %20 kadarı antikoru oluşur ancak bunların %20 kadarı trombositleri aktive edebilir. trombositleri aktive edebilir.
Shantsila E, Chest 2009;135;1651,
Amiral J,Am J Hematol, 1996; 52(2): 90Am J Hematol, 1996; 52(2): 90
18
Kardiak cerrahi 114 hasta
Klinik HIT bir hasta (%0,9)
19
YYoğun Bakım Hastalarında HIToğun Bakım Hastalarında HIT
3559 dahili ve cerrahi yoğun bakım 3559 dahili ve cerrahi yoğun bakım hastasında % 0.48hastasında % 0.48
185 medikal, nörotravma ve şok-185 medikal, nörotravma ve şok-travmalı hastada TF4 antikoru travmalı hastada TF4 antikoru başlangıçta %10başlangıçta %10 7 gün sonra % 29.27 gün sonra % 29.2 hiçbirinde klinik HIT yokhiçbirinde klinik HIT yok
Selleng K, Warkentin TE, Greinacher A. Crit Care Med 2007; 35:1165-76
R. L. Levine et al.. J Thromb Thrombolysis 2010;30:142–148
20
21
HIT RİSKİHIT RİSKİ
American College of Chest Physicians(ACCP) Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)
HIT 3 ayrı risk grubuna ayrılmıştır. Yüksek risk (>%1) Orta risk (%0,1-%1) Düşük risk ( <%0.1)
Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380
22
Risk faktörlerinin rölatif önemi
Risk faktörleri Major (OR>5)
Orta (OR 3-5)
Minor (OR 1-3)
Heparin süresi >4gün† Evet
Son zamanlarda (son 100 günde) heparin kullanmış olmak‡
Evet
SH>DMAH§ Evet
Cerrahi sonrası>medikal>jinekolojik
Evet
Heparin dozu İmmünize edici:
profilaksi>terapötik* Klinik HIT:
terapötik>profilaksi>flush
Evet
Evet
Cinsiyet: kadın>erkek Evet†Risk 14. günden sonra azalır (cerrahi operasyon araya girmedikçe)‡Son 100 gün içinde (özelliklede son 30 günde) heparin almış hastaya tekrar heparin başlandığında hızlı başlangıçlı HIT riski vardır.§SH ve DMAH arasındaki risk farkı en iyi şekilde cerrahi sonrası hastalarda ve kadınlarda ortaya konmuştur.*Teorik olarak, TF4/UFH ve TF4/DMAH stoichiometric konsantrasyonlarının profilaktik dozlarda gerçekleşmesi en muhtemeldir.¶HIT antikorlarına sahip hastalarda daha yüksek heparin dozları genellikle daha fazla trombosit sayısı düşüşü ile sonuçlanır. Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380
23
Tahmini riskin >%1 olduğu hasta grubu örnekleri Profilaktik doz SH (>4gün) alan postoperatif hastalar Terapötik doz SH (>4gün) alan postoperatif hastalar #
Tahmini riskin %0,1-%1 olduğu hasta grubu örnekleri Profilaktik veya terapatik doz SH (>4gün) alan medikal/jinekolojik hastalar Cerrahi sonrası DMAH (>4gün) alan hastalar Cerrahi sonrası SH “ flush” (>4gün) alan hastalar SH’den sonra DMAH alan medikal/cerrahi hastalar
Tahmini riskin <%0,1 olduğu hasta grubu örnekleri DMAH (>4gün) alan medikal/jinekolojik hastalar* Sadece heparin flushları alan medikal/jenekolojik hastalar 4 günden kısa süre SH veya DMAH alan bütün hastalar
#En iyi kardiak cerrahi sonrası hastalarda ortaya konmuştur.*Bir çalışmada, DMAH alan medikal hastalarda HIT sıklığının %0,1-1 arasında olabileceği ileri sürülmüştür, fakat bu çalışma istatistiksel sınırlar dışındadır ve çalışmanın sonuçları konfirme edilmemiştir.
Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380
24
ACCP (8th Edition) Trombosit sayım önerisi
HIT riski> %1 (grade IC)HIT riski> %1 (grade IC) HIT riski %0,1-%1 arasında (grade HIT riski %0,1-%1 arasında (grade
2C)2C) İntravenöz heparin uygulaması İntravenöz heparin uygulaması
sonrası 30 dakika içinde kardio-sonrası 30 dakika içinde kardio-respiratuar veya nörolojik semptom respiratuar veya nörolojik semptom gelişen hastalarda trombosit sayısına gelişen hastalarda trombosit sayısına derhal bakılmalıdırderhal bakılmalıdır
Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380
25
TANISAL YAKLAŞIMTANISAL YAKLAŞIM
Ne zaman HIT’den şüphelenilmelidir?Ne zaman HIT’den şüphelenilmelidir?
Heparin alan veya son iki hafta içinde heparin almış hasta
+ Trombosit sayısında %50 den fazla düşme veya
heparin başlanmasını takiben 5-14. günler arasında trombotik olay
(Trombositopeni ve/veya trombozun ortaya çıktığında hastanın heparin almıyor olması tanıyı ekarte ettirmez.)
(Grade 1C öneri)
Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380
26
TANITANI
1. Trombosit sayısında açıklanamayan bir 1. Trombosit sayısında açıklanamayan bir düşüş (Trombosit sayısı 150.000/mmdüşüş (Trombosit sayısı 150.000/mm³³’ün ’ün üstünde kalsa bile trombosit sayısında en az üstünde kalsa bile trombosit sayısında en az %30-50’den fazla bir düşüş olması)%30-50’den fazla bir düşüş olması)
2. Venöz veya arteriel tromboz2. Venöz veya arteriel tromboz3. Heparin enjeksiyon yerlerinde deri lezyonları3. Heparin enjeksiyon yerlerinde deri lezyonları4. IV heparin bolus uygulaması sonrası gelişen 4. IV heparin bolus uygulaması sonrası gelişen
akut sistemik (anaflaktoid) reaksiyonlarakut sistemik (anaflaktoid) reaksiyonlar ++ İn vitro testler ile HIT antikoru varlığıİn vitro testler ile HIT antikoru varlığı
Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380
27
TANITANI
Trombosit sayısında azalma %30 ‘un Trombosit sayısında azalma %30 ‘un altında olsa da HIT tanısı konulabilir altında olsa da HIT tanısı konulabilir (özellikle HIT antikorlarının (özellikle HIT antikorlarının varlığında)varlığında)
%25 hastada tromboz%25 hastada tromboz,, trombositopeniden önce gelişir.trombositopeniden önce gelişir.
Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380
28
22 11 00
TTrombositopenirombositopeni
Trombosit Trombosit sayısında %50’den sayısında %50’den fazla düşme veya fazla düşme veya 20-100x 1020-100x 109 9
hücre/L arasındahücre/L arasında
Trombosit Trombosit sayısında sayısında %% 30-50 30-50 arasnda düşme arasnda düşme veya 10-19x 10veya 10-19x 109 9
hücre/L arasındahücre/L arasında
Trombosit Trombosit sayısında %30’den sayısında %30’den a düşme veya 10 x a düşme veya 10 x 10109 9 hücre/L’nin hücre/L’nin altındaaltında
TTrombosit rombosit sayısında düşüş sayısında düşüş zamanızamanı
BaşlangıçBaşlangıç 5-10 5-10 gün veyagün veya < 1 < 1 güngün ((son 30 gün içinde son 30 gün içinde heparin heparin kullanılmışsakullanılmışsa))
> 10> 10 gün gün, , veya veya zaman belirsiz, zaman belirsiz, veya 1günveya 1gün < < son son 31-100 31-100 gün içinde gün içinde heparin kullanımıheparin kullanımı
Trombosit sayısı Trombosit sayısı düşüşü düşüşü < 4 < 4güngün ((son zamanlarda son zamanlarda heparin kullanımı heparin kullanımı olmayacakolmayacak))
TTromboz veya romboz veya diğer olaylardiğer olaylar
Kanıtlanmış Kanıtlanmış tromboztromboz; ; deri deri nekrozu veyanekrozu veya heparin heparin bolusundan sonra bolusundan sonra akut sistemik akut sistemik reaksiyonreaksiyon
İlerleyici, İlerleyici, tekrarlayıcı veyatekrarlayıcı veya sessiz trombozsessiz tromboz; ; eritemlieritemli deri deri lezyonlarılezyonları
Bulgu yokBulgu yok
TTrombositopeninrombositopeninin diğer in diğer sebeplerisebepleri
YokYok Olması muhtemelOlması muhtemel Kesinlikle varKesinlikle var
Klinik Tanı – Test öncesi olasılık değerlendirmesi: 4 T
A
B
C
D
Curr Hematol Rep 2003; 2:148–157
Puanlar: Her 4 kategori için
29
4 T’4 T’ skorunun skorunun değerlendirilmesideğerlendirilmesi
Score 0-3Score 0-3: : HIT olmaması muhtemelHIT olmaması muhtemel (<5%) (<5%)
Score 4 - 5Score 4 - 5: : HIT HIT olması az muhtemel olması az muhtemel (10-30%) (10-30%)
Score 6 – 8Score 6 – 8: : % 20 ile % % 20 ile % 8080 arasarasıında nda değişen oranlarda değişen oranlarda
HIT ihtimaliHIT ihtimali::
Bu hastalar heparin dışı antikoagulan ile tedaviBu hastalar heparin dışı antikoagulan ile tedavi edilmeliedilmeli
Curr Hematol Rep 2003; 2:148–157
30
HIT şüphesi
Orta/yüksek klinik olasılık
Düşük klinik olasılık
Heparini kes; alternatif antikoagulan başla
İmmunolojik testleri yap
Pozitif Negatif; yüksek klinik
olasılık Negatif; orta klinik
olasılık
Fonksiyonel testi yapHIT ihtimali yok; heparine devam; başka tanıları düşün
Pozitif Negatif
HIT Belirlenemeyen HIT
31
TEDAVİTEDAVİGüçlü şekilde HIT düşünüldüğünde veya HIT tanısıdoğrulandığında (tromboz ile komplike olsun yada
olmasın) Heparin tedavisi hemen kesilmeli Heparin dışı bir antikoagulan başlanmalı
Direkt trombin inhibitörleri Lepirudin (Grade 1C) Argatroban (Grade 1C) Bivalirudin (Grade2C) Faktör Xa inhibitörleri Danaparoid (Grade 1B) Fondaparinux (Grade 2C)
Alt ekstremite venlerinin rutin ultrasonografisi yapılmalı
32
Değişkenler Argatroban Lepirudin Bivalirudin Danaparoid Fondaparinux
Yapı Sentetik, L-arginin derivesi
Hirudin’in rekombinant formu
Sentetik peptit
Glikozaminoglukan-
ların karışımı
Sentetik pentasakkarid
Aktivite Direkt trombin inhibitörü
Antitrombin Antitrombin Anti-faktör Xa Antifaktör Xa
Atılım Hepatobilier Böbrek Enzimatik (%80), böbrek
Böbrek Böbrek
Yarılanma ömrü
40-50 dakika 80 dakika 25 dakika 18-24 saat 17-20 saat
Takip aPTT, ACT aPTT,ACT, ECT aPTT,ACT, ECT
Anti faktör Xa düzeyi
Anti faktör Xa düzeyi
HIT’eki dozu Başlangıç dozu 2µg/kg/dk IV
0,2-04 mg/kg IV bolus (sadece uzuv veya hayati tehdit varsa), maksimal başlangıç infüzyonhızı 0,1 mg/kg/saat
Başlangıç infüzyon hızı 0.15–0.20 mg/kg/saat IV
Bolus: 2,250 unite IV, infuzyon, 400unite/saat ,4 saat, sonra 300
unite/saat, 4 saat, sonra 200 unite/saat IV, ardından anti-Xadüzeyi ile ayarlanır.
HIT tedavisinde kullanılması gereken dozlarbilinmemektedir.
Doz ayarlaması
Karaciğer yetmezliği
Böbrek yetersizliği Böbrek yetersizliği
Böbrek yetersizliği, vücut ağırlığı
Böbrek yetersizliği
Chest 2009, Am J Hematol, June 1, 1996; 52(2): 90-5Chest 2009, Am J Hematol, June 1, 1996; 52(2): 90-5