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H26年第1回糖尿病教室
最新の糖尿病治療薬について(続編)
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SGLT2阻害剤について
SGLT2 : Sodium Glucose Co-Transporter 2
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Increased Lipolysis
Increased Glucose
Reabsorption
Decreased Glucose
Uptake
Increased
HGP
Islet a-cell
Increased
Glucagon Secretion
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
Decreased Incretin Effect
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SGLT2受容体は、腎臓の近位尿細管にあり、 尿糖の再吸収に重要な働きをしています。
近位尿細管
遠位尿細管
集合管
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Chao, EC & Henry RR. Nature Reviews Drug Discovery. 2010;9:551-559.
SGLT2受容体とGLUT2受容体が、腎臓の近位尿細管での尿糖再吸収に重要な働きをしています。
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GLUT2 AMG Uptake
NGT T2DM NGT T2DM
SGLT2
NGT T2DM 0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
No
rmalized
Glu
co
se
Tra
nsp
ort
er
Levels
CP
M
P<0.05
4
P<0.05
P<0.05
(グルコースの排泄吸収の指標)
2型糖尿病では、SGLT2受容体、GLUT2受容体の 数が増え、7倍尿糖の再吸収が亢進します。
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SGLT2 阻害剤は、腎臓の近位尿細管での
尿糖の再吸収を抑制します。
血液循環
腎臓
近位尿細管
SGLT2阻害剤
尿
糖 小腸
糖
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Glucosuria ↑ 52-85 g/day
FPG ↓ 16-30 mg/dL
PPG ↓ 23-29 mg/dL
Body weight ↓ 2.2-3.2 kg (↓ 2.5%-3.4%)
Urine volume ↑ 107-470 mL/day
SGLT2阻害剤の効果
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SGLT2阻害剤とDPP-4阻害剤のHbA1c低下効果は同等
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SGLT2阻害剤は、DPP-4阻害剤と比較すると、 糖尿病コントロールが悪いほど効きやすい。
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SGLT2阻害剤は、DPP-4阻害剤と比較すると、 空腹時血糖を強く下げる効果がある。
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SGLT2阻害剤は、DPP-4阻害剤と比較すると、 体重を減らし、腹囲を減少させる。
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SGLT2阻害剤は、DPP-4阻害剤と比較すると、 血糖改善効果以外に、血圧を下げる効果がある。
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SGLT2阻害剤使用による相乗効果
SGLT2受容体の阻害 糖毒性の解除
筋肉でのインスリン感受性の改善
• ↑ GLUT4 translocation
• ↑ Insulin signaling
• Other
肝臓でのインスリン抵抗性の改善
• ↓ Glucose- 6-phosphatase
糖新生の抑制
• Decreased Cori cycle
• ↓ PEP carboxykinase
膵臓b細胞の機能改善
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SGLT2 阻害剤
• 不利
– 頻尿
– 電解質が乱れる可能性
– 尿路感染症
– 陰部カンジダ症
• 利点
– インスリン分泌に無関係に効果が期待される。
(1型糖尿病でも効果あるとの報告あり)
– 体重減少効果
(75g urine glucose =
300kcal/day)
– 低血糖の危険性が少ない。
– 高血圧の改善効果?
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Type 2 Diabetes Treatment intensification : 3rd Line
When Oral Dual Therapies Are Not Enough
HbA1c > 7-7.5 %
Metformin + Sulfonylurea/DPP4
Insulin
Injections
GLP1-agonists
Generally recommended
Dual oral
Especially in obese and/or hypertensive patients, in whom insulin may not be the best option: risk of hypos, need for high doses…
An alternative to injections
Rather than adding Pioglitazone
Metformin + SUs/DPP4
+ SGLT2-inhibitor
Triple oral therapy
SGLT2阻害剤は、どのような段階で使うべきか?
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1st step for everybody
When Basal Insulin Is Not Enough
Start with basal insulin
Titration
If HbA1c 7.5%*, despite titration
Intensify insulin
Add SGLT2-inhibitor
*or an individualized target
The usual option
A very promising option
• Weight gain • Hypos • Large doses of insulin often needed
• Weight loss • A reduced risk of hypos • Reduced doses of insulin
Intensification of insulin therapy usually
consists of additional prandial injections