![Page 1: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/1.jpg)
Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése
Völgyi GergelySemmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
Továbbképző előadás2014.03.08.
![Page 2: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/2.jpg)
A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok
1. A gyógyszer bejutása a szervezetbe
2. A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához
- felszabadulás a gyógyszerformából- felszívódás, eloszlás
3. Kötődés a célmolekulához
4. A hatóanyag eltávolítása a szervezetből (metabolizmus, kiürülés)
A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.
![Page 3: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/3.jpg)
Felszívódás, eloszlás
Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők(biológiai és fizikai-kémiai tényezők):
pH felszívódásban részt vevő felület nagysága a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai
Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba.
Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire.
MEMBRÁNPENETRÁCIÓ
![Page 4: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/4.jpg)
Membrán felépítése
O
O
O
O
CH3
O
CH3
PO
O O
NCH3
CH3
CH3
+
-
~ 34
~ 40-50
~ 20-25
~ 2
vizes fázis =78
O
O
O
O
CH3
O
CH3
PO
O O
NCH3
CH3
CH3
+
-
![Page 5: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/5.jpg)
• foszfolipidek
• glikolipidek
• szfingomielin
• koleszterin
Legfontosabbmembránalkotó molekulák:
![Page 6: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/6.jpg)
passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában)
transzcellulárisparacelluláris
aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében)
facilitált diffúziókarrier molekuláktranszcitózis (endocitózis, migráció, exocitózis)
Az abszorpció mechanizmusa
![Page 7: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/7.jpg)
Rossz abszorpció várható, ha:
► Mw > 500 Da
► ClogP > 5
► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH)
► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O)
kivéve: aktív transzport esetén
Gyógyszerszerűség (drug-likeness)
„Lipinski-féle 5-ös szabály”
![Page 8: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/8.jpg)
A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok
oldhatóság (logS)
ionizáció (pKa, logK)
lipofilitás (logP)
permeábilitás (logPe)
orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton
![Page 9: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/9.jpg)
Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok)
Sav-bázis tulajdonságok leírása:
Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa vagy pKs)Protonálódási állandó logaritmusa (logK)
SAVAK: AH H+ + A-
Ka = [A-] [H+]
[AH]
BÁZISOK: BH+ H+ + B
Ka = [B] [H+][BH+]
pKa = pH + log [AH][A-]
pKa = pH + log [BH+]
[B]
![Page 10: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/10.jpg)
Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa)
Karboxilcsoport (karbonsavcsoport)pKa: 3-5 (2-7)
FenolcsoportpKa: 9-11
OH
NHCH3
O
OH
O
SzulfonamidpKa: 9-10
Alifás primer, szekunder vagy tercier aminpKa: 8-10
Aromás primer aminpKa: 2-5
OH
NH
CH3
CH3
CH3
O
O
NH2
NH
NH
S
Cl
OOS
O
NH2
O
NH
O
CH3 CH3
N
CH3
CH3
![Page 11: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/11.jpg)
75 % bázikus funkciós csoportot,20 % savi funkciós csoportot tartalmaz5 % semleges (nemionizálható)
Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)
1999 World Drug Index:51596 gyógyszerből32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható
Wells, J. I., Ed., Pharmaceutical Preformulation, 1st ed.; Ellis Horwood Ltd.: London, 1988; p 25.
Ionizációra képes gyógyszerek aránya
![Page 12: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/12.jpg)
Az 1999 World Drug Index ionizálható gyógyszereinek típusai
![Page 13: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/13.jpg)
pKa érték jelentősége
Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági állapotban van különböző pH értékeknél
Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B)Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A-, BH+)
Ismerete nélkülözhetetlen:
• analitikai feladatokban (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez)
• technológiai kérdéseknél (pl: injekciós oldat készítése)
![Page 14: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/14.jpg)
duodenum(patkóbél)
0,09 m2
ileum(csípőbél)
60 m2
colon(vastagbél)
0,25 m2
gyomor0,11 m2
máj
hasnyálmirigy
pH (étkezés után)
5,00 (0,1 óra)
4,5-5,5 (1 óra)4,7 (2 óra)
6,5
8,0
pH (étkezés előtt)
1,7 (1,4-2,1)
4,6 (2,4-6,8)
6,1 (5,8-6,2)6,5 (6,0-7,0)
6,5
8,0
5,0-8,0
jejunum(éhbél)60 m2
A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék)B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3
- és emésztőenzimek)
A) B)
![Page 15: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/15.jpg)
Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa)
Barbitursav vs. barbitálok:
Vegyület pKa Nemionizált forma aránya pH = 7,4-en
Barbitursav ~ 4 ~0 %
Barbitál 7,90 ~ 75 %
Hexobarbitál 8,30 ~ 90 %
Fenobarbitál 7,49 ~ 50 %
Tiopentál 7,30 ~ 45 %
NH
NH
O
O O
R1
R2
A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.
![Page 16: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/16.jpg)
Makroállandó, mikroállandó
Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál:
Makroállandó: a molekula egészét jellemzi
Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi
Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport)
pKa1: 8,32 pKa2: 9,38
![Page 17: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/17.jpg)
![Page 18: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/19.jpg)
Példa
Nitrazepám NH
N
O
O2N
pKa1: 3,0pKa2: 10,4
• széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges, töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen
• kedvező transzport
• felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, agyi penetrációjuk gyors
![Page 20: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/20.jpg)
Lipofilitás
• meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika)
• anyagi tulajdonság:
milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez
• a gyógyszertervezés kiemelt paramétere:
változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok
![Page 21: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/21.jpg)
Nernst:v
o
C
CP
vv
oo
C
CP
híg oldatban:
terminológia:
P valódi megoszlási hányados
D (Papp) látszólagos megoszlási hányados
pl. gyenge sav: HA
v
oNoct HA
HAP
][
][
vv
oapp AHA
HAP
][][
][
logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)
A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal
![Page 22: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/22.jpg)
A lipofilitás-pH profil
Lipophilicity profilelo
gD
pH (concentration scale)
-4
-2
0
2
4
2 4 6 8 10 12
A
Lipophilicity profile
logD
pH (concentration scale)
-4
-2
0
2
4
2 4 6 8 10 12
B
![Page 23: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/23.jpg)
A lipofilitás-pH profil
Lipophilicity profile
logD
pH (concentration scale)
-4
-2
0
4 6 8 10 12
X
![Page 24: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/24.jpg)
jó prediktora a biológiai megoszlásnak
sajátos tulajdonságai:
13,5 Å
D: 10,34
2,36 M vizet old
szerkezettel rendelkezik
OH
Miért oktanol/víz rendszerben mérünk?
![Page 25: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/25.jpg)
miért ért el gyors sikert?v
o
C
CP
● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető
● abszolút érték, jól összehasonlítható
NH
NH
O
OO
C2H5
C2H5
NH
NH
O
SO
C2H5
CH3CH3
NH
NH
O
OO
C2H5
barbitál
0,65
fenobarbitál
1,42
tiopentál
2,85
N
S
SN
O
OH
NH
CH3
CH3
O
O
NN
O ON
Cl
CH3OCOOH
O
meloxikám fenilbutazon indometacin
3,43 3,47 3,51
logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa
![Page 26: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/26.jpg)
-2 0 2 4 6 8
… …
gyógyszerek 90%
NCH3
CH3
O
O
OH
+ Br -
metilhomatropin-bromidlogP: -1,68nem szívódik felnem jut be az agyba
O O
OHOH
OH OH
aszkorbinsavlogP: -1,85aktív transzporttalabszorbeálódik
N
S
Cl
N
CH3
CH3
klórpromazinlogP: 5,34jól felszívódik
O
O
ON
CH3
CH3
I
I
CH3
amiodaronlogP: 7,57raktározódik felezési idő: 25 nap
A gyógyszerek logP értéke
![Page 27: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/27.jpg)
HOA% = 11,174 logP + 55,936R = 0,687 n = 21
-2 -1 0 1 2 3 4 5
logP
0
20
40
60
80
100
HO
A %
Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm. 293 183 (2005)
HOA% = 14,484 logD(6,0) + 78,168R = 0,809 n = 21
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3
logD(6,0)
0
20
40
60
80
100
HO
A%
Az orális felszívódás és a logP összefüggése
![Page 28: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/28.jpg)
Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan
nemionizált forma ionizált forma
permeábilisnem / kevéssé permeábilis
logP logD logPe
B + H+ = BH+
HA = A- + H+
Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957)
A pH-megoszlás hipotézis
![Page 29: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/29.jpg)
Példa I.
Benzokain, prokain
pKa1: 2,5 pKa2: 8,9 logP: 1,92
• a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre)
• a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen
O
O
NH2
CH3 O
O
NH2
N CH3
CH3
pKa: 2,5logP: 1,89
![Page 30: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/30.jpg)
Példa II.
Paracetamol pKa: 9,63logP: 0,31
• gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású
• a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen
• per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik
OH
NH
O
CH3
![Page 31: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/31.jpg)
„Kritikus kvartett” használata:
logP meghatározása egyéb rendszerekben I.
Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére
logP
oldószere
membrán
típusa
oktanol / víz
alkán /víz
kloroform / víz
PGDP / víz
amfiprotikus
inert (nincs H-donor, H-akceptor)
főként H-donor
főként H-akceptor
![Page 32: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/32.jpg)
logP meghatározása egyéb rendszerekben II.
Anizotrop rendszerek használata:
Liposzóma/víz megoszlás (logPmem)
foszfolipidek + additívek(PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak…)
Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős!
Immobilizált mesterséges membránok (IAM)
![Page 33: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/33.jpg)
A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe
A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől.
A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását
Vér-agy gáton történő penetráció:1. Passzív diffúzió2. Transzporter molekulák által mediált átjutás
(aktív transzport):a) receptor-mediált transzportb) aktív efflux transzportc) karrier-mediált transzport
![Page 34: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/34.jpg)
Átjutás a vér-agy gáton
Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át.
molekulatömeg < 400 Dahidrogén-kötések száma < 8
● logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál
● logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz
az agyi penetráció jobb prediktora
![Page 35: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/35.jpg)
Példa
metilhomatropin klórpromazin
pKa: 9,24 logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67
• a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton
• a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe
logP: -1,68
NCH3
CH3
O
O
OH
+ Br -
N
S
Cl
N
CH3
CH3
![Page 36: Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062305/56815a69550346895dc7bc9a/html5/thumbnails/36.jpg)
Köszönöm a figyelmet!