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Hauptvorlesung Neurologie
Neurogenetik
Dr. med. Alexander Schmidt Institut für Neurogenetik, Klinik für Neurologie
16. Juni 2014
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Basalganglienerkrankungen Ataxien Heredodegenerative Rückenmarkserkrankungen Phakomatosen Muskeldystrophien Myotonien Sonstige Myopathien Neuropathien Speicherkrankheiten-Leukodystrophien Neurodegenerative Erkrankungen/Demenz Mitochondriale Erkankungen Epilepsien Malformation Migräne Myasthenien Arteriopathien Mentale Retardierung Sonstige
Neurogenetische Erkrankungen > 1000
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>500 neurogenetische Tests
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• Grundlagen
• Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie
• Bedeutung der Neurogenetik
Übersicht
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Autosomal-dominant
Stammbäume I
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Autosomal-rezessiv
Autosomal-rezessiv „kombiniert“
Stammbäume II
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X-chromosomale Vererbung
XX
XX
XX XX
XY
XY
XY
XY XY
XY
Stammbäume III
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Mitochondriale Vererbung
Stammbäume IV
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Oppenheim H: Über eine eigenartige Krampfkrankheit des kindlichen und jugendlichen Alters (Dysbasia lordotica progressiva, dystonia musculorum deformans).
Oppenheim. Neurol Centralbl 1911
• Anhaltende unwillkürliche Muskelkontraktionen
• Drehende oder schraubende Bewegungen
• Haltungsanomalien
Dystonie
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Oppenheim H. Neurol Centralbl 1911 Oppenheim dystonia
Organisch Aschkenasi-Juden Erblichkeit
Vergleich mit M. Parkinson
Oppenheim
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DYT5a
1994 1995
DYT5b
1997
DYT1
2004
DYT8 DYT12
2008 2009 2007
DYT3 DYT8 DYT18
DYT6
2011
DYT10
2012
DYT23 (CIZ1)
2012
DYT24 (ANO3)
2012
DYT25 (GNAL)
‘Geschichte’ der Dystonie-Genetik
2013
DYT4 (TUBB4)
DYT1-25
DYT9 (=DYT18), DYT14 (=DYT5a)
18 autosomal-dominant, 4 autosomal-rezessiv, 1 X-chromosomal
15 Gene identifiziert
8 Genorte
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Assoziierte Zeichen
Isoliert Kombiniert Komplex
(nur Dystonie) (andere Bewegungsst.) (andere Zeichen)!
DYT1 DYT3 Mohr Tranebjaerg
!
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DYTs – Klinisch-genetische Klassifikation
Monogene Dystonien
Isolierte Dystonien Kombinierte Dystonien
Paroxysmal DYT1 (Tor1A) DYT2
DYT4 (TUBB4) DYT6 (THAP1)
DYT7 DYT13
DYT16 (PRKRA) DYT17 DYT21
DYT23 (CIZ1) DYT24 (ANO3) DYT25 (GNAL)
DYT3 (TAF1) DYT5 (GCH1, TH)
DYT11 (SGCE) DYT12 (ATP1A3)
DYT15
DYT8 (MR1) DYT10 (PRRT2)
DYT18 (SLC2A1)
DYT19 DYT20
Persistent
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Identische Mutation, aber unterschiedliches klinisches Bild
Klinische Heterogenität
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CMT (HSMNI) HNPP Erbgang autosomal-dominant autosomal-dominant Erkrankungsalter 1. - 2. Dekade 2. - 4. Dekade Klinisches Bild - peroneal, atrophe - Repetitive Nerven-
Parese druckläsionen - wenig sensorisch - Remission
Gen PMP22 PMP22 Mutation Duplikation oder Duplikation oder
Punktmutation Punktmutation
Beispiel Neuropathien
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Parkin/PARK2 MJD/SCA3
Genetische Heterogenität
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• Grundlagen
• Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie
• Bedeutung der Neurogenetik
Übersicht
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• Prävalenz in England und Japan: 0,5/1.000.000; Frauen:Männer = 2-4:1
• Breites phänotypisches Spektrum
• Beginn in Kindheit (≈ 7 Jahre); dystone Gangstörung (Pes equinovarus); Generalisierungstendenz über ca. 10-15 Jahre; tageszeitliche Schwankungen; Besserung nach Ruhe/Schlaf
• Im Verlauf eventuell Parkinson-Symptome
• Erbgang: viel häufiger autosomal-dominant (DYT5a) als autosomal-rezessiv(DYT5b)
DYT5: DRD, Segawa Syndrom
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DYT5: DRD, Segawa Syndrom
Hervorragendes Ansprechen auf kleine Dosen Levodopa (50-200 mg täglich)
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Ursachen der DRD
Autosomal-dominante DRD (DYT5a): Bei 80% der typischen DRD Patienten
Autosomal-rezessive DRD (DYT5b)
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!• DYT5b-Patienten häufig schwerer betroffen als DYT5a-Patienten
• Infantile Enzephalopathie mit kongnitiven Defiziten/Entwicklungsverzögerung und infantiler Parkinsonismus sind möglich; gelegentlich progredienter Verlauf
• Häufig schlechteres Ansprechen auf Levodopa
• Schwere der Erkrankung abhängig von verbleibender Tyrosin-Hydroxylase-Aktivität
Autosomal-rezessive DRD (DYT5b)
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DRD: Levodopa-Langzeittherapie
• AD-DRD: hervorragendes Ansprechen; keine Dyskinesien oder wearing-off • AR-DRD: schlechteres Ansprechen, häufig Dyskinesien im Verlauf • Milde Symptome können persistieren
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• Grundlagen
• Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie
• Bedeutung der Neurogenetik
Übersicht
![Page 24: Hauptvorlesung Neurologie Neurogenetik · Fam Sp Rolle monogener Formen . 1. Positive Familienanamnese 2. Frühes Erkrankungsalter 3. Bestimmtes klinisches Bild 4. Bestimmte Herkunft](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040217/5d56efdb88c993985f8b5d8b/html5/thumbnails/24.jpg)
• Differentialdiagnose
• Phänotyp-Genotyp-Korrelation
• Nosologie
• Aufklärung der Pathophysiologie
• Präsymptomatische Diagnostik
• Entwicklung kausaler Therapien
Neurogenetik
![Page 25: Hauptvorlesung Neurologie Neurogenetik · Fam Sp Rolle monogener Formen . 1. Positive Familienanamnese 2. Frühes Erkrankungsalter 3. Bestimmtes klinisches Bild 4. Bestimmte Herkunft](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040217/5d56efdb88c993985f8b5d8b/html5/thumbnails/25.jpg)
• Autosomal-dominant, 10/100.000
• Symptome zwischen 35. Und 45. LJ - Kognitive Einbußen - Bewegungsstörungen (Chorea) - Psychische Auffälligkeiten
• Degeneration von Nervenzellen in den Basalganglien
• 1983 Gen kartiert, 1993 entdeckt
• Expandierte CAG-Wiederholung
• Antizipation
Chorea Huntington
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Fenster zu frühesten Krankheitsstadien
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Ursachen neurologischer Krankheiten
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M. Huntington Traumatische SAB Dystonien M. Parkinson
Gene Umwelt
Ursachen neurologischer Krankheiten
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Umwelt oder genetisch?
Musikerdystonie
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• Chorea Huntington
• Restless-legs-Syndrom
• Spinocerebelläre Ataxien
• Dystonie
• M. Parkinson
Fam. Sp.
Rolle monogener Formen
![Page 31: Hauptvorlesung Neurologie Neurogenetik · Fam Sp Rolle monogener Formen . 1. Positive Familienanamnese 2. Frühes Erkrankungsalter 3. Bestimmtes klinisches Bild 4. Bestimmte Herkunft](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040217/5d56efdb88c993985f8b5d8b/html5/thumbnails/31.jpg)
1. Positive Familienanamnese
2. Frühes Erkrankungsalter
3. Bestimmtes klinisches Bild
4. Bestimmte Herkunft des Pat.
5. Kenntnis genetisch bedingter Formen
Genetisches Testen (positiv/negativ)
Wann liegt eine erbliche Erkrankung vor?
![Page 32: Hauptvorlesung Neurologie Neurogenetik · Fam Sp Rolle monogener Formen . 1. Positive Familienanamnese 2. Frühes Erkrankungsalter 3. Bestimmtes klinisches Bild 4. Bestimmte Herkunft](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040217/5d56efdb88c993985f8b5d8b/html5/thumbnails/32.jpg)
• Falsche Vaterschaft • Adoption, früher Tod der Eltern • De-novo-Mutation • Variable Expressivität • Reduzierte Penetranz
Pseudo-negative Familienanamnese
![Page 33: Hauptvorlesung Neurologie Neurogenetik · Fam Sp Rolle monogener Formen . 1. Positive Familienanamnese 2. Frühes Erkrankungsalter 3. Bestimmtes klinisches Bild 4. Bestimmte Herkunft](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040217/5d56efdb88c993985f8b5d8b/html5/thumbnails/33.jpg)
October 2010
Perspektiven
![Page 34: Hauptvorlesung Neurologie Neurogenetik · Fam Sp Rolle monogener Formen . 1. Positive Familienanamnese 2. Frühes Erkrankungsalter 3. Bestimmtes klinisches Bild 4. Bestimmte Herkunft](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040217/5d56efdb88c993985f8b5d8b/html5/thumbnails/34.jpg)
• Bestätigung der meisten bekannten SNPs • Viele neue SNPs und strukturelle Varianten
" 10 Millionen neue SNPs " 1 Million neue strukturelle Varianten " Rate von de-novo-Keimbahnsubstitutionen: 10-8
• Jede Person unterscheidet sich vom Referenzgenom durch putative loss-of-function-Mutationen in 250-300 Genen
• Jeder von uns ist heterozygot für 50-100 Varianten, die erbliche Erkrankungen verursachen können
Wichtigste Ergebnisse
![Page 35: Hauptvorlesung Neurologie Neurogenetik · Fam Sp Rolle monogener Formen . 1. Positive Familienanamnese 2. Frühes Erkrankungsalter 3. Bestimmtes klinisches Bild 4. Bestimmte Herkunft](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040217/5d56efdb88c993985f8b5d8b/html5/thumbnails/35.jpg)
• Stammbäume und Erbgänge a-d, a-r, x-chr., mitochondrial
• Wichtige Begriffe Penetranz, Expressivität,
klinische und genetische Heterogenität
Monogene Erkrankung vs. Risikofaktoren
• Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie
• Bedeutung Differenzialdiagnose, Befund, ethische
Implikationen, Aufklärung der
Pathophysiologie, Entwicklung kausaler
Therapieoptionen
Zusammenfassung