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Hepatitis B
• Doppelsträngige DNA• kleinste bekannte Virus• horizontale und perinatale Übertragung
– 65-90% der Neugeborenen von HBs-Ag positiven Mütter werden chronische HBs-Ag Carrier
– perinatale Übertragung macht 35-40% aller neuen HBV-Infektionen
• Übertragung: Blut, enger Kontakt, Körperflüssigkeiten, Geschlechtsverkehr
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Hepatitis B
• Replikation in Kern und Zytoplasma• nicht züchtbar• Nachweis: Ag-Elisa im Serum, Ak-Elisa, PCR• Infektiosität im Serum wird zerstört nach 5 min
Kochen bei 100 oC; Autoklavieren bei 124 oC für 20 min; gutes Inaktivierungmittel ist Na-Hypochlorit mit freiem Chlor.
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Hepatitis B
• Virus ist relativ resistent• 400-500 Millionen HBV-Carrier (5%)• 2 Milliarden haben HBV Infektion durchgemacht• 1-1.5 Millionen Todesfälle/Jahr• Prevalence: Afrika: 8-18%; Westeuropa: < 0.5%;
Südamerika: 2-7%.• 25-30% sterben an Zirrhose, chronischer
Lebererkrankung und hepatozellulären Karzinom
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Inkubationszeit, Symptome,Verlauf
50-85% Chronifizierung
Häufig asymtomatisch, klinischer Ikterus oft fehlend, extrahepat.:Kryoglobulinämie, GN
4-8 WochenHepatitis C
Heilt zum überwiegenden Teil spontan (>95%)
1-6 MonateHepatitis B
selbstlimitierendGelenksschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Fieber, oft Ikterus
2-7 WochenHepatitis A
VerlaufSymptomeInkubationszeit
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Wichtige Merkmale der Virushepatitiden
B D C G
Übertragung Parenteral Intimverkehr Perinatal
Parenteral Intimverkehr Perinatal (?)
Parenteral Intimverkehr Perinatal
Parenteral Sexuell perinatal
Inkubation 2-6 Monate 2-6 Monate 2-26 Wochen ?
Infektiöses Material
Blut/und-produkte Speichel Sperma Exsudat
Blut/und -produkte
Blut/und -produkte
Blut/und -produkte
Verlauf Schwer Chronizität Leber Ca/Zirr
Schwerer als HB Akute Schübe einer HB
Leichter als HB Chronizität Zirr/Ca
Meist leicht
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Wichtige Merkmale der Virushepatitiden
B D C G
Auftreten Risikogruppe Endemisch Sporadisch Lokal-epid.
Risikogruppe Endemisch Sporadisch
Risikogruppe Endemisch Sporadisch
Risikogruppe Endemisch Sporadisch
Chronizität 5-10% < 5% Koinfektion 80% Superinf.
50-90% +
Inapparenz 60-80% + + +
Fulminanz Wildtyp 1% Mut. 30%
Koinf. 1-2% Superinf. Bis 50%
< 1% +
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Übertragung
Fast nur über Blut: ivDrogenabusus;selten: sexuelle Übertragung in stabilen Partnerschaften
Hepatitis C
Blut, Körpersekrete (Speichel, Tränenfl., Sperma, Vaginalschleimhaut, Urin,..
Hepatitis B
Fäko-oralHepatitis A
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Häufigkeit der Chronifizierung von Virushepatitiden
Hepatitis B Perinatale Infektion 90% Kleinkind 50% Erwachsenenalter 5-10% Hepatitis C Posttransfusionshepatitis 50-70% Sporadische Hepatitis 10-50% Hepatitis D Co/Superinfektion 5-10%/90-100%
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Infektionsverlauf
AKUT
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Infektionsverlauf
CHRONISCH
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Chronische Hepatitis
• Abgeschlagenheit• Chronische Müdigkeit• Bauchscmerz• Juckreiz• Konzentrationsstörungen• Depression• Agression• Chronische
Hautveränderungen
• Gelenks-, Knochen,.-Muskelschmerzen
• Gewichtsverlust• Gelbsucht • Hepatosplenomegalie• Hepatische
Enzaphalopathie• Gastroösophagale
Varizen
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Chronische HepatitisSpätfolgen
• Leberzirrhose• Hepatozelluläre Karzinom• HBC: in 20-30 Jahren liegt das Risiko für
Leberzirrhose 2-20%– Leberkarzinom: 1-4%/Jahr
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Progressionsrisiko
• Moderater oder schwerer Alkoholkonsum• Übergewicht• Männlich• Höheres Alter zum Zeitpunkt der Infektion• Immunsuppression (z.B. HIV)
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Diagnostik
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Basisdiagnostik
• Anamnese, Risikofaktoren• GPT• Prothrombinzeit (Beurteilung der
Prognose)• Sonographie (Ausschluss fokaler
Leberschäden)• Chronisch: Symptome und
Serumparameter für mindestens bereits 6 Monaten
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Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hepatitis B
• HBs-Ag und Anti-HBc-Ak (ev. Anti-HBs-Ak)
• Wenn HBs-Ag pos und Anti-HBc-Akpositiv – Anti-HBc-IgM und HBe-Ag und Anti-HBe
• Wenn HBs-Ag neg und AntiHBc-Ak pos –HBV-DNA (und Anti-HCV-Ak)
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Laborparameter
• HBsAg mittels ELISA• Anti-HBc-Ak: IgM + IgG; Nachweis von Anti-HBc-IgM-Ak
wichtiger Parameter für akute Hepatitis– Quantifizierung von Anti-HBc-IgM-Ak: Unterscheidung zw.
Akuter Hepatits und chronischer Hepatitis mit neuem Schub
• HBeAg bzw. Anti-HBe-Ak: Infektiosität des Patienten: HBeAg bedeutet hohe Infektiosität
• HBV-DNA: bei Verdacht auf HBV bei unklarem und negativen HBsAg mit erhöhten Transaminasen und zur Therapieplanung– 105 copies: Cut off zw. Inaktiver, nicht progressiver Form und
den aktiven, progressiven Verläufen
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Typische Befundkonstellationen der verschiedenen Stadien der Hepatitis B
-+++++++++(+)HBV-DNA
-(+)+---Anti-HBe-Ak
--++-HBeAg
---(+)+-Anti-HBc-IgM-Ak
++++-Anti-HBc-Ak
+----Anti-HBs-Ak
-++++HBsAg
St.p.HepBHBe-neg CHBHBeAg-posCHB
Akute Hep. BInkubation
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HBV-DNA
• Detektionslimit von mindestens 200 HBV-DNA-Kopien/ml
• Ausreichender Linenearitätsbereich über 5 log10
• Testergebnis sollte in IU/ml angegeben werden• Vergleichbarkeit der Tests nur sehr
eingeschränkt
• Wertänderung von > 1.0 log10 im Vergleich zu Vorwert ist als signifikant anzusehen.
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Leberbiopsie
• Integraler Teil der Diagnose und des Management von HBV
• Diagnose der Chronizität, Definition von Aktivität und Stadium
• Cave: Risiko• Häufig korrelieren TA mit Grad der
entzündlichen Aktivität und Bili, Albumin, Quickwert und Thrombos mit Präsenz einer Zirrhose
• ev. zur Indikationsstellung einer Tx bei geringer (2-fach TA Erhöhung)
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Klassifikation der chronischen HBV-Infektion
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Klassifikation der chronischen HBV-Infektion
HBV-DNA < 104-105 copies/mlHBeAg-TA normal oder gering erhöht
HBV-DNA < 105 copies/mlHBeAg-TA normal oder gering erhöht
Niedrigreplikative Phase
HBV-DNA > 104-105 copies/mlHBeAg-Transaminasen deutlich erhöht
HBV-DNA > 105 copies/mlHBeAg+Transaminasen deutlich erhöht
Immunaktive (hochreplikative Phase)
HBV-DNA > 104-105 copies/mlHBe Ag-Transaminasen normal
HBV-DNA > 105 copies/mlHBe Ag+Transaminasen normal
Immuntolerante Phase
HBV Precore-MutanteHBV Wild-type
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Klassifikationen der chronischen HBV-Infektion
• Immuntolerante Phase– Hohe Virusreplikation
– Wegen Immuntoleranz keine relevante Leberentzündung
– TA normal bis gering erhöht– Wildtyp: HBsAg + HBeAg nachweisbar
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Klassifikationen der chronischen HBV-Infektion
• Immunaktive (hochreplikative) Phase– Immunreaktion gg. Hepatozyten– Leberentzündung– TA erhöht– Hepatits kann gering, mäßig oder schwer sein– Wildtyp: HBs- HBeAg = HBeAg positive chronische
Hepatitis– HBV-Precore Mutante
• Rekurrierende TA Anstieg mit zwischenzeit. vollständiger Normalisierung
• Rekurrierender TA Anstieg ohne vollständige Normalisierung• Kontinuierlicher TA Anstieg
– HBeAg negative chronische Hepaitis
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Klassifikationen der chronischen HBV-Infektion
• Niedrigreplikative Phase– Virusreplikation durch Immunsystem
unterdrückt– Niedriger Virustiter
– TA normal bis gering erhöht– Histo: keine relevante entzündliche
Progression
– Inaktiver Carrier-Status
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Verlauf der chronischen HBV Infektion
Immuntolerante Phase
Immunaktive hochreplikative Phase
Niedrig replikative Phase
Spontan, Verlust von HBeAg, Anti-HBeGeleg. TA Anstieg mit schwerer Hepatitis
Verlust von HBsAg, Auftreten von AntiHBs,Vollständige Ausheilung möglich,Selektion von Precore Mutanten
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Therapieindikation ???
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Indikation zur antiviralen Therapie
• Immuntolerante Phase– Nicht empfohlen (keine klinisch relevante
Hepatitis, Resistenzentwicklung)
• Immunaktive Phase– HBeAg pos:
• Mild: TA nur gering erhöht, histo gering --zuwarten
• Mäßiggr. Oder schwere Hepatitis: TA deutlich erhöht, Histo: mäßig bis schwere Entzündung
–Therapie empfohlen!!
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Indikation zur antiviralen Therapie
• Immunaktive Phase– HBeAg neg:
• mild: zuwarten• Mäßig bis schwer: Therapie empfohlen• Merke: HBeAg neg. Form verläuft aggressiver und
Übergang in niedrigreplikative Phase ist seltener !
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Indikation zur antiviralen Therapie
• Niedrig replikative Phase:– Nicht empfohlen
– Außer: Pat. Mit inaktivem Carrierstatus + immunsuppressiver Therapie --
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Therapieziel bei chronischer Hepatitis B
• Langfristige Hemmung der Virusreplikation• < 105 copies/ml• Durch Hemmung der Replikation kann weitere
Progression der Erkrankung und ev. Rückbildung von Schäden
• Überführung in eine niedrig-replikative Phase mit fast normalen TA
• Wild-type: Serokonversion mit Verlust des HBeAg und Auftreten von Anti-HBe– Deutliche Senkung des Risikos einer Progression zu Zirrhose
oder Hepatom– Verbesserung der Lebensqualität– Verringerung der Mortalität
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Therapieziel bei chronischer Hepatitis B
• Keine relevante Elimination des HBsAg• Keine vollständige Elimination des Virus• Die in die körpereigene DNA integrierte
HBV-DNA ist derzeit der antiviralenTherapie nicht zugänglich
• Einmal HBV-Infektion immer HBV-Infektion
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Definition des Therapieerfolges bei chronischer Hepatitis B
• Normalisierung der Transaminasen• Virustiter < 105 copies/ml- bei wild-type soll auch
HBeAg verschwinden• Histo: Scores: HAI (histologic activity index) oder
der Mevir Score: nekroinflammatorische Aktivität und Fibrose beurteilt. (Abnahme des HAI um mind. 2 Punkte)
• Kombiniertes Ansprechen: Kriterien für biochemisches, virologisches und histologisches Ansprechen
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Definition des Therapieerfolges bei chronischer Hepatitis B
• Komplettes Ansprechen: Elimination von HBsAg aus dem Serum
• Initiales Ansprechen: Ansprechen während der ersten 3-6Therapiemonate
• End of treatment: Ansprechen zum Zeitpunkt der Beendigung der Tx
• Sustained response: 6-12 Monate nach Therapieende
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Therapie bei chronischer Hepatitis BInterferon-alpha
• Antivirale und immunmodulatorischeEigenschaften
• Ziel: hochreplikativ – niedrig replikativ• Pegylierung der Interferone
– Pegasys– PegIntron
• Cave Nebenwirkungen
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Nebenwirkungen von Interferon-alpha
• Grippeartige Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit
• Müdigkeit, Schlafstörungen, Depressionen• GI-Unverträglichkeit, Diarrhoe• Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust• Leuko,Thrombopenie• Anstieg der TG• Haarausfall• Schilddrüsenfunktionsstörungen• Exantheme• Induktion von Autoimmunerkrankungen
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KI gegen Interferon-alpha
• Endogene Depression, Schizophrenie, Epilepsie• Schwere Allgemeinerkrankungen• Autoimmunerkrankungen• Gleichzeitige Antikoagulation• Fortgeschrittene Leberzirrhose (Child-Pugh B und C)• Hepatische Encephalopathie, Aszites,
Ösophagusvarizenblutung• Schwangerschaft• Thrombopenie (< 50000), Leukopenie (< 2000)• Aktiver Drogen und Alkoholabusus• Psoariasis und andere Hauterkrankungen
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Antivirale Substanzen
• Hemmung der HBV-Polymerase– Lamivudin (Zeffix®), Nukleosidanalogon
(brauchen intrazelluläre Phosphorylierung)– Adefovir (Hepsera®),Nukleotidanalogon
• Beide ausgezeichnet verträglich• Tenofovir (bei HIV) auch bei HBV
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Primärtherapie der HBeAg-positivenchronischen Hepatitis
• Tx mit Interferon führt in höheren Prozentsatz zur stabilen Überführung in eine niedrig replikative Phase als mit Nukleosid/Nukleotid Analoga
• Nach Absetzen von Nukeosid/tid Analoga sind Relapses häufig. Cave Resistenzenstehung
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Primärtherapie der HBeAg-positivenchronischen Hepatitis
• Primärtherapie: Interferon-alpha (48 Wochen)
• Bei KI od. Nichtansprechen: Lamivudine oder Adenofovir
• Wenn Lamivudin als Primärtherapie; Dauer 4-6 Monate nach HBeAg Serokonversion
• Wenn unter Lamivudin keine Serokonversion, dann sollte Lamivudin bis zum Auftreten von Resistenzen verabreicht werden (sonst Reaktivierung der Infektion).
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Primärtherapie der HBeAg negativen chronischen Hepatitis B
• First line: Peginterferon alpha• Therapiedauer: 1 Jahr• Bei Unverträglichkeit oder Ki werden
Lamivudin oder Adenofovir eingesetz
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Lamivudine
• Nach 1 Jahr– HBeAg Verlust 17-33%– HBeAg Serokonversion 17-20%– Serokon + HBV-DNA- 16-18%
• Nach 5 Jahren– HBeAg Serokonversion 50%
• Reoccurence DNA nach Therapie– HBeAg pos Patient 15-25%– HBeAg neg Patient 90%
• Resistenz– 1 Jahr 14-32%– 4 Jahre 60%
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Charakteristika der Therapie der CHB
•Dauerheilungen sind selten und nehmen nach Therapieende noch ab•Akute Hepatitis-Rezidive bis zum Leberversagen wurden nach Absetzen von Nukleosid Analoga beobachtet
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Nukleosid-Resistenz
• Können sich unter Tx relativ schnell HBV-Mutanten, die gegen jeweiliges Medikament resistent sind entwickeln.
• Unter 3-jähriger Lamivudin Therapie kommt es in 50% zu Resistenzentwicklung
• Nachweis: Virusanstieg > 1.0log10 –Testung auf Mutationen
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VerlaufskontrollenHBV
• Unter Interferon werden bei Therapieende und 6 Monate danach HBeAg und Anti-HBe-Akqualitativ sowie HBV-DNA quantitativ bestimmt.
• Sollte HBeAg/Anti-HBe-Ak Serokonversionerfolgt sein, werden HBsAg und Anti-HBs-Akbestimmt
• Bei Nukleosidtherapie wird ab Monat 6 nach Therapiebeginn und in 3 monatigen Abständen HBV-DNA im Serum bestimmt.
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Management von Therapieversagern
• Pat. die auf Interferon-alpha nicht ansprechen sollen Lamivudine oder Adenofovir erhalten.
• Bei Resistenz gegen Lamivudin kommt es bereits Wochen bis Monate vor Anstieg der TA zum Anstieg des Titers
• Kontrolle des HBV-DNA Titers alle 3-6 Monate• Bei Anstieg um mehr als einen dekadischen
Logarithmus – Resistenz (YMDD Mutanten)• Teil von Patienten profitiert von Weiterführung
der Lamivudine Tx trotz Resistenz (weiter wild-type vorhanden)
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Management von Therapieversagern
Bei Lamivudin-Resistenz Umsteigen auf Adenofovir. (zu Beginn für einige Wochen gemeinsam mit Lamivudin weil sonst Gefahr von Schüben).
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Management von Patienten mit Leberzirrhose
• Bei kompensierter Leberzirrhose gleiche Tx-Empfehlung wie bei präzirrhotischenPatienten
• Dekompensierte Leberzirrh: INF-alpha Ki, Nukleosid/tid Analoga als Primärtherapie
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Ausblick in die Zukunft
• Entecavir• Emtricitabine• Telbivudine• Clevudine• Valtorcitabine• Remofavir
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Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis B
Dekompensiert, LAM, ADVJaErhöht++/-
Kompensiert, INF, LAM, ADV
JaErhöht++/-
INF, LAM, ADVnein> 2x+-
INF, LAM, ADVNein> 2x++
Keine/individuell entscheiden
Nein< 2x++
KeineNeinNormal--
TherapieZirrhoseGPTHBV-DNSHBeAg
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Spezielle PatientengruppenHepatitis B
• Extrahepatische Manifestationen:– Tx selten; außer z.B. Guillain-Barre-Syndrom, GN
• Ko-Infektion mit HIV– Höhere Morbidität und Mortalität- dh. Tx. Auch bei
Vorliegen von normaler oder minimal erhöhter Transaminase ist Leberbiopsie empfohlen
• KO-Infektion mit HCV– B Replikation meist unterdrückt. Verläufe meist
schwerer mit raschen Übergang in Zirrhose und Auftreten von HCC. Grundsätzlich Tx Indikation
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Spezielle PatientengruppenHepatitis B
• Superinfektion mit HDV:– Meist akute Hepatitis mit kompletter Ausheilung- dh. Keine Tx.
Bei chronischer Hep-D als Superinfektion einer CHB ist Verlauf variabel. Tx empfohlen- schlechtere Ergebnisse.
• Dialysestadium:– Ind. nicht gesichert. Progression der Lebererkrankung meist
langsamer. Nach NTX sollten Patienten mit Nukleosid-Analogabehandelt werden
• Kinder:– Nach 3.Lj mit mittelgradiger bis schwerer HBeAg positiver Hep.
bei geringer Aktivität schlechter Langzeitresponse. Interferon prinzipiell sicher, Daten für Lamivudin limitiert- Adenofovir fehlt.