Hépatologie2010
Jean-Claude BarbareCHU d’Amiens
Fréquence des maladies du foie en France
Prévalence Mortalité*
Cirrhose alcoolique 100.000 6800
VHB 300.000 1500
VHC 500.000 3500
CHC 7100 6500
Hémochromatose 250.000
NASH 100 000
* par an
Les 3 étapes du diagnostic
1 Interrogatoire, examen (foie, HTP, IHC)Biologie simpleEchographie (sauf hépatite aigue virale)
2 Imagerie Marqueurs viraux, AFP, auto-ac, métabol.FOGD
3 PBHEEH +/- CPRE
Tests biologiques hépatiques simples
•ALAT ASAT•PAL GGT (x N)
•Bilirubinémie totale et conjuguée
•TP•Electrophorèse des protides• (Albuminémie)•NFS (plaquettes)
Foie normal Cirrhose
Virus, alcool...
• Ascite
• HD
• Sepsis
• CHC
Patient : anxiété
Médecin : Evaluation à long terme
Tt étiogique
Comment éviter le cancer
primitif du foie ?
Carcinome hépatocellulaire
(CHC)
CHCCHC
CirrhoseCirrhose
Alcool VHC VHB
MCFMCF
SM Fer
1
0
2
3
4
F
CHCCHC
CirrhoseCirrhose
Alcool VHC VHB
MCFMCF
SM Fer
1
0
2
3
4
FTt étiologique
Surveillance
Tt
Ce qui suppose…
• De dépister les facteurs
étiologiques
• De faire le diagnostic de MCF
• De faire le diagnostic de cirrhose
CHCCHC
CirrhoseCirrhose
Alcool VHC VHB
MCFMCF
SM Fer
1
0
2
3
4
FTt étiologique
Surveillance
Tt
CHC 91,5%
Cholangiocarcinome
6,2%
Autres 2,3%
Cancers primitifs du foie
Borie F. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009.
Incidence du CPF dans le monde
Bosch FX. Gastroenterology 2004.
France : 10,4
Augmentation d’incidence dans les pays développésTau
x s
tan
dard
isés /
100 0
00
France
Évolution du nombre de nouveaux cas de cancers digestifs en France
1980 2008
Côlon Rectum 24 000 39 000
Œsophage 5500 4400
Estomac 8900 6600
Foie 1800 7100
Pancréas 2600 7300
333 000 nouveaux cas de cancers en France en 2008
66000
51000
3900032400
23600
147007300 7100
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
Pros
tate
Sein
Côlon Rec
tum
Poum
on
Hémat
oORL
Panc
réas
Foie
Foie cirrhotique > 90%
Maladie chronique du foie
Foie non cirrhotique < 10%
Foie sain
+++
très rare
Forte association avec les maladies chroniques du foie
Cirrhose
CHC
VHB VHC Alcool
Insulinorésistance
Fe
70%
17%
16%9%
Etiologie
VolumineuxCHC
VolumineuxCHC
Petit CHCPetit CHC
70%
Surveillanceéchographique
30%
Traitementcuratif
Traitementcuratif
Chang
Prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC)
Thésaurus de bonnes pratiques en cancérologie digestive 2010
Rédacteurs
JC Barbare, V Boige, K Boudjema, G Créhange, T Decaens,
O Farges, B Guiu, R Lecesne, P Merle, J Selves, JC Trinchet.
RCP
CHC curable
Child-Pugh A
Transplantable ?
oui
Référer centre TH
non
Résection
RF
Cirrhose
symptomatique
TH ?
CP B sa
ns asc
ite
RCP
CHC non curable
Child-Pugh A
Flux portal anormal ?
Métastases ?
Oui
Chimioembolisation
non
Sorafenib
Child-Pugh B ou C
Traitement
symptomatiqueEchec :
Sorafenib
Traitements
0
10
20
30
40
Chirurgie RF THO CEL CT
Mal
ades
%
Traitement symptomatique
39%
17%16%
8,5%8,5%11%
Traitement curatif : 28%
Survie à 1 an
0
10
20
30
40
50
60
70
Programme Hors programme dépistage dépistage
60%
24%
481 malades à 1 an de suivi21 perdus de vue
Survie globale : 34%
p<0,0001
Survie à 1 an : 30%
Survie à 5 ans : 8%
FRANCIM Eur J Cancer 2007.
CHCCHC
CirrhoseCirrhose
Alcool VHC VHB
MCFMCF
SM Fer
1
0
2
3
4
FTt étiologique
Surveillance
Tt
HAS
cirrhose
• Porteurs chroniques de l’AgHBs– Cirrhose
– > 40 ans et élévation des ALAT et/ou ADN>2000 UI
– Histoire familiale de CHC
– Africains > 20 ans
– Hommes asiatiques > 40 ans
– Femmes asiatiques > 50 ans
Messages « Cirrhose »
• Faire le diagnostic « précoce »
• Echographie « ciblée » / 6 mois
• FOGD / 1 à 3 ans
CHCCHC
CirrhoseCirrhose
Alcool VHC VHB
MCFMCF
SM Fer
1
0
2
3
4
FTt étiologique
Surveillance
Tt
Prise en charge des MCF
•Traitement étiologique
– Alcool
– Traiter les infections virales
– Prendre en charge les SNA et les surcharges en fer
– Penser aux comorbidités
•Faire le diagnostic de fibrose
Traiter l’infection chronique par le VHC
Histoire naturelle de l’infection VHC
CONTAGECONTAGE
GUERISONSPONTANEE
CIRRHOSE
DECOMPENSATION HEPATIQUECANCER DU FOIE
15 % 85 %
20% en 10 à 20 ans
3 à 5 %/an
HommesVIH+VHB+
Age>40 ansAlcool>50g/j
HEPATITE CHRONIQUE
HEPATITE AIGUEasymptomatique (80% des cas)
INCUBATION4 à 12S
Arbre décisionnel après dépistage VHC
Pas d'infection VHC(sauf immunodéprimés**)
Infection chronique VHC
GénotypeCharge virale
DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC *
Guérison probable(répétition ARN-VHC et
ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation)
PCR (ARN VHC)
PositifNégatif
PositifNégatif
• Questions : – Le virus (génotype, charge virale)
– Le foie (fibrose)
– La personne (QdV, psy, social..)
– Les facteurs de risque
– L’entourage (dépistage, prévention)
– Les possibilités de traitement
• Décisions : – Traitement ?
– Surveillance
ARN-VHC +
HISTORIQUE DES TRAITEMENTS
0
10
20
30
40
50
60
RV
P
IF 24 s IF 48 s IF+R Peg IF+R
54 %54 %
6 %6 %
16%16%
41 %41 %
Peg-IF
Réponse virologique prolongée
• ARN négatif 6 mois après la fin du traitement
• Guérison de l’infection
• Possibilité de régression des lésions hépatiques
• Diminution du risque de cirrhose, de complications et de CHC
Le traitement actuel
•Peg interféron SC– Alpha 2a PEGASYS® 180 µg / sem – Alpha 2b VIRAFERON PEG® 1,5
µg/kg/sem
•Ribavirine po– COPEGUS®
•1000 mg si < 75 kg•1200 mg si ≥ 75 kg
– REBETOL ®
REPONSE VIRALE PROLONGÉE
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Tous génotypesGen. 1Gen. 2-3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tous génotypes
Gen. 1
Gen. 2-3
IFN + R Peg 2b 1,5 + R
IFN + R Peg 2a 180 + R
47%
33%
79% 54%
42%
82%
45%
37%
61% 56%
46%
76%
Indication traitement : génotype 1
Stade de fibrose
Grade d’activité
Nulle Minime Modérée Sévère
Pas de fibrose F0 A0 A1 A2 A3
Fibrose portale F1 A0 A1 A2 A3
Quelques septa
F2 A0 A1 A2 A3
Nombreux septa
F3 A0 A1 A2 A3
Cirrhose F4 A0 A1 A2 A3
Traitement non recommandé Surveillance par marqueurs non invasifs
Traitement indiqué
Indication traitement Génotypes 2/3
Un traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique
Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002
Ce qui a changé récemment
• Durée de traitement adaptée au génotype et :
– à la réponse virologique
– à la charge virale initiale
– à la fibrose
Définition des réponses virologiques
RV / ARN S4 S12 S24
Rapide - - -
Précoce + - -
Lente + Dim > 2log
-
NR + Dim < 2log
+/-
Génotype 1 (et 4)Charge virale faible (600 / 800 000
UI/mL) et F<4 (3)
RV Durée traitement (semaines)
Rapide 24
Précoce 48
Lente 72
NR Arrêt à S 12
Génotype 1
Génotypes 2 et 3
• Charge virale faible et RVR : 16
semaines
• Autres cas : 24 semaines
• Absence de RVR / CV élevée / F>3 : 48
semaines ?
Déterminants de la « résistance »
• Facteurs liés au patient– Surpoids
– Insulinorésistance
– Alcoolisation excessive (diminue l’observance)
• Quantité de traitement insuffisante– Non respect de la posologie de ribavirine (adaptée au
poids) Dosage ribavirine
– Défaut d’observance
– Effets secondaires cliniques et/ou biologiques
• Durée de traitement insuffisante chez les répondeurs lents (augmente le taux de rechûte)
• Résistance virologique vraie : 12 % des patients
Adaptation des doses
Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?)
Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)
Anémie
La 3ème révolution dans le traitement de l’hépatite C
Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002
Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype 1
42
11
36
46
?
7
33
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Interferon IFN+Ribavirine PEGIFN+Riba PEG+R+StatC
%
Traiter l’infection chronique par le VHB
Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique
1% fulminante TH
Hépatite aigüe
Histoire naturelle du VHB
IgM anti-HBc(Ag HBs+)
Pas de traitement antiviral au stade aigu de l’infectionsauf: - dans les formes sévères - dans les formes prolongées: persistance del’ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)
Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique
1% fulminante TH
Guérison
90-95%
Hépatite aigüe
Ag HBs-AntiHBs+ & HBc+
Histoire naturelle du VHB
Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique
1% fulminante TH
Guérison
90-95%
Infection chronique
5-10%
Hépatite aigüe
Ag HBs-AntiHBs+ & HBc+
Ag HBs+(> 6 mois)
Histoire naturelle du VHB
Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique
1% fulminante TH
Guérison
90-95%
Infection chronique
Portage inactif
30%
5-10%
70%
Hépatite chronique
Cirrhose
20%
CHC
20% (3-5%/an)
Hépatite aigüe
Ag HBs-AntiHBs+ & HBc+
Ag HBs+
Histoire naturelle du VHB
ADN VHB++ALT aN (75%) ADN VHB+/-
ALT N (85%)
1991
1998
2002
20062007
Interféron
Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j
Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j
Intérféron Pégylé Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an
Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ jTelbivudine Sébivo ® 600 mg/ jTénofovir Viread ® 300 mg/ j
2000
2008 ? Clévudine
Pradéfovir …..
Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B
Evaluation pré-thérapeutique
Réplication virale B ADN VHB par PCR en temps réel
Recherche co-facteurset co-morbidités
Hépatite DeltaHépatite C, HIVAlcool, facteurs d’insulino-résistance
Sévérité de la maladie * critères indirects
ASAT, ALAT, Ph.Alc, GGTTP, Albumine, NFS, plaquettesEcho-doppler hépatique
* Critère direct Biopsie de foie* - si ADN VHB > 2000 UI/ml - et/ ou ALAT > N
Buts du traitement
• Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de l’hépatite chronique vers la cirrhose et ses complications menaçant le pronostic
• Cet objectif clinique peut être obtenu en supprimant durablement la réplication virale B, ce qui est associé à une amélioration histologique et une histoire naturelle plus favorable.
Critères de jugement de l’efficacité du traitement
3
Critère minimal : Indétectabilité
ADN VHB 123
Critère idéal : Disparition de
l’AgHBs
Critère satisfaisant : Séroconversion e
durable
EASL Clinical Practices Guidelines, J Hepatol in Press, AOP : www.easl.ch
ETVETV11 LAMLAM1,1,
22
ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
années
Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez les patients
AgHBe positifs
67%
80%
82%
60%
56%
36%40%
14%
21%
40%
68%39%48%
25%
TDFTDF55
76%
80%
Négativation AgHBs chez patients AgHBe
positifs
ETV1 LAM1 LdT2 PEG-IFN3 ADV4 TDF4
NégativationAgHBs à 1an 2% <1% <1% 3% 0% 3%
Résistance VHB (Ag HBe+)
ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
annéesFTCFTC55
2323
4646
5555
7171
6565
0000
00 00
33
33
2525
<1<10,70,7
1313
0,70,7
TDFTDF77
00
ETVETV11 LAMLAM1,1,
22
ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
années
Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe négatif
90%
94%
88%
82%
72%
19%51%
71%
79%
65%
63%
48%
TDFTDF55
39%
67%
93%
Résistance VHB (Ag HBe-)
ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66
Pati
en
ts
Pati
en
ts ((
%)
%)
annéesFTCFTC55
1515
2222
4545
5555
6060
00
33
0000
1111
22
10,810,8<1<1
0,70,7
1313
1818
2929
0,70,7
00
TDFTDF77
Indications thérapeutiques
• Identiques chez AgHBe + etAgHBe -
• Hépatite chronique B active:
- ADN VHB > 2000 UI/ ml et/ou ALT >N
- Maladie du foie significative A et/ou F ≥ 2
• Situations particulières:
- Cirrhose avec ADN sérique détectable
- Personnel soignant avec ADN VHB > 2000 UI/ ml
- Avant tt immunosuppresseur
PEG-IFN Analogues
Avantages
Durée limitée
Absence de résistance
Taux élevé de séroconversion
Puissance anti-virale forte
Bonne tolérance
Voie orale
Inconvénients
Puissance anti-virale faible
Mauvaise tolérance
Voie injectable
Durée indéfinie
Risque de résistance
Taux faible de séroconversion
Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml
Interféron pégylé alpha-2a
48 semaines
Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml - ALAT > 3 N - Absence de cirrhose décompensée (Ag HBe+, Génotype A)
Arrêt si non réponse primaire ie :Diminution de ADN VHB <1 log à S12
Interféron pégylé alpha-2a
48 semaines
Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml - ALAT > 3 N - Absence de cirrhose décompensée (- Ag HBe+, Génotype A)
Arrêt si non réponse primaire ie :Diminution de ADN VHB <1 log à S12
Analogue nucléos(t)idiquepuissant et à haute barrière génétique en monothérapie
Entecavir ou Tenofovir
pendant une durée prolongée- AgHBe + : jusqu’à séroconversion e- Ag HBe - : jusqu’à disparition AgHBs
Arrêt possible 6 à 12 mois après séroconversion e stable, sauf chez patients atteints de cirrhose
Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml
Echecs thérapeutiques
24%
Délai Définition
Non-réponse primaire
12 semaines ↓ < 1 log
Réponse virologique 24 semainesADN-VHB < 2.000
UI/ml
Réponse sérologique
Post-traitement Séroconversion HBe
Délai Définition
Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log
Réponse virologique partielle
24 – 48 semaines*↓ > 1 log maisADN-VHB +
Réponse virologique 48 semaines ADN-VHB –
Echappement Sous traitement↑ > 1 log/ nadir
Interféron PégyléInterféron Pégylé
AnaloguesAnalogues
Echecs thérapeutiques• Rechercher mauvaise compliance +++
• Rechercher et caractériser mutation(s) de l’ADN polymérase
• Traitement de 2ème ligne
Association avec analogue sans résistance croisée
Tt de 1ère ligne Traitement de 2ème ligne recommandé
Lamivudine Lamivudine + Ajout Ténofovir
Adéfovir Switch pour Ténofovir + Ajout nucléosidique
Telbivudine Telbivudine + Ajout Ténofovir
Entécavir Entécavir + Ajout Ténofovir
Ténofovir Ténofovir + Ajout nucléosidique
Laisser fer ?
Hyperferritinémie
H > 300 µg/LF > 200 µg/L
Ferritinémie
H : 55 - 345 µg/LF réglée : 16 - 76 µg/L
F ménopausée : 29 – 166 µg/L
Hyperferritinémie
Lyse cellulaire (muscle, foie)
Augmentation de synthèse
Induction : surcharge en fer, OH, inflammation
Dérégulation génétique : gène L ferritine
1. Rechercher le CIDA
• C
• I
• D
• A
1. Rechercher le CIDA
• Cytolyse
• Inflammation
• Dysmétabolisme
• Alcoolisme
1. Rechercher le CIDA
• Cytolyse
• Inflammation
• Dysmétabolisme
• Alcoolisme
Causes très fréquentes (> 90%)
De diagnostic facile
Associées à surcharge nulle ou modérée
(HSD)
1. Rechercher le CIDA
• Cytolyse : ALT/AST, NF réticulo, CK
• Inflammation : CRP
• Dysmétabolisme
– SM évident ou non
– Intérêt IRM
– Association à stéatopathie non alcoolique (à
évaluer)
• Alcoolisme
2. En l’absence de CIDA et CST > 45%
• Cirrhose évoluée
• Dysmyélopoièse compensée (âge, anémie,
VGM) ou décompensée (transfusions)
•Hémochromatose HFE (C282Y)
• En l’absence d’homozygotie C282Y,
rechercher hémochromatoses non HFE
(hémojuvéline, hepcidine, RTf2)
2 bis. En l’absence de CIDA et CST ≤ 45% IRM
• Surcharge hépatique
– Hépatosidérose dysmétabolique– Hémochromatoses
• Ferroportine
• Céruloplasmine
• DMT1
• Pas de surcharge hépatique – Gaucher, dysthyroïdie, cancer,
hyperferritinémie-cataracte
Ferritine
CST
N ou
IRM
+/- HSD
+++ H4 (ferroportine)
acéruloplasm.
Gaucher
0 cataracte
activ macroph
Thyr, cancer
Cirrhose grave
Dysmyélopoièse
C282Y
+/+ HFE-H1
Non HFE (H2, H3)
C
I
D
A
ALT/AST/CK/CRP
NF IMC
Hyperferritinémie et SHNA
Ne pas faire C 282 Y si CST normal
Eliminer autres causes d’hyperferritinémie
IRM pour quantifier la concentration hépatique en fer
CHF>100: saignées si pas de contre-indication
Hémochromatose:
Suivi et Traitement
Surcharge en fer
chronique
génétique
RTf2
Hémojuvéline
Hepcidine
2A
HFEType 1
Type 3
Ferroportine
Type 4Type 2
JUVENILE2B
C282Y +/+
mutation fréquente Prévalence population : 2 à 8 /
1000 pénétrance
Signes biologiquesSignes biologiques
+/-+/-
symptômessymptômes
Risque vital
Modulation par sexe, alcool, virus, autres gènes…
Mutation
0
1
Sat.Tf
2
Ferritine
Sat.Tf
3
Ferritine
Qualité de vie
Sat.Tf
4
Risque vital
Ferritine
Qualité de vie
Sat.Tf
Suivi prétraitement
nt
Traitement et son suivi
01
23
4
Sat.Tf Sat.Tf
Ferritine Ferritine
Qualité de vie
Sat.Tf
Risque vital
Ferritine
Sat.Tf
Qualité de vie
Evaluation clinique
/ 3 ans / an
STf + Ferritinémie
/ 3 ans / an
Evaluation biologique
Suivi prétraitement
01
23
4
Sat.Tf Sat.Tf
Ferritine Ferritine
Qualité de vie
Sat.Tf
Risque vital
Ferritine
Sat.Tf
Qualité de vie
Suivi prétraitement
Traitement et son suivi
Phase d’induction
IRONSTORES
7ml/kg (≤550ml)
IRONSTORES
7ml/kg/semaine
STOCKde FER
Ferritine≤50
(≤550ml)
IRONSTORES
Début des saignées
STOCKde FER
≤50
Ferritine
«Désaturation»
Tous les mois
300 (H)200 (F)
Toutes les 2 saignées
IRONSTORES
Début des saignées
STOCKde FER
≤50
«Désaturation»
Tous les mois
300 (H)200 (F)
Toutes les 2 saignées
Hb
(>11 g/dl)
Phase d’entretien
Objectif
Ferritine ≤ 50
Ferritine ≤ 50
Ferritine toutes les 2 saignées
Hb avant saignée
Hôpital
EFS
Cabinet médical
Cabinet IDE
Domicile
Déférasirox (Exjade®) ?
Clip HFE
RTf2
Hémojuvéline
Hepcidine
C282Y
En complément des saignées
Clip HFE
RTf2
Hémojuvéline
Hepcidine
C282Y
En substitution des saignées
Élévation chronique des transaminases
Que faire quand on a rien trouvé ?
Continuer à chercher ?
Surveiller ?
PBF ?
Rien ?
Élévation chronique inexpliquée des transaminases
Consommation d’alcool < 50 g/j
Ag HBs, anticorps anti-VHC
FAN, AML, AMT, anti-microsomes
Alpha-1-anti-trypsine
Céruloplasmine, cuprurie
Saturation de la Tf, ferritinémie
Tests normaux ou Tests normaux ou négatifs :négatifs :
Facteurs d’élévation des transaminases chez des sujets sains
Interférence analytique
Repas, exercice
Garrot
Alcool, médicaments
IMC
Sexe masculin
Age 18 - 45 ans
Causes inhabituelles d’élévation chronique des transaminases
Affection Test diagnostique
Hyperhémolyse NFS, réticulocytes
Atteintes musculaires CPK
Macro-ASAT Électrophorèse
Hyper ou hypothyroïdie TSH
Insuffisance surrénale T. au Synacthène ®
Maladie cœliaque Anti-endomysium
Causes occultes d’élévation chronique des transaminases
Affection Test diagnostique
Infection virale B ou C PCR
Hépatite auto-immune Score, PBF
Cholangite sclérosante Bili-IRM, PBF
Wilson, déficit alpha-1-AT PBF
Atteinte cardio-vasculaire Écho cœur, PBF
Alcool (< 50 g/j, déni) Interr, CD-tect, PBF
Toxicité Chronologie, exclusion,
littérature, +/- PBF
Élévation chronique des transaminases
Qu’est-ce qu’il ne faut pas faire quand on a rien trouvé ?
Rien
PBF demain matin
Que faire ? Chercher encore
Interrogatoire (famille, alcool, poids, médic.)
Recherche de signes d’hépatopathie chronique
examen clinique
échographie
TP, EP, plaquettes, immunoglobulines
PBF ?
Eléments d’orientation ?
Bilan biologique « exhaustif »
Proposition de bilan
NFS, réticulocytes
CPK, TSH
CD-tect
Anti-HBc, anti-HBs +/- PCR VHB et VHC
A. de Kayser-Fleischer, cérulo. et cuprurie
Anti-endomysium, +/- ANCA
Test au Synacthène ®
Faut-il faire une PBH en cas d’élévation inexpliquée des ALAT ?
• Etude prospective française• V de Ledhingen et al, J Hepatol
2006;45:592.
• N = 272– S métabolique : 19%– Diabète : 9%– BMI : 27
• Quel diagnostic ?• Quelle fibrose ?• Quelles conséquences pratiques ?
Résultat PBH
Stéatose
NASH
L minimes
Divers
Divers (59) : HCA (16), H lobulaires (7), lésions mixtes (10), HNR (4), fibrose CL (11),
fer (4)….
Quelle fibrose ?
F0
F1
F2
F3
F4
Fibrose significative : 27% Fibrose sévère : 9%Cirrhose que si NASH
Facteurs prédictifs de fibrose• Associés à F ≥ 2
TabacBMI > 25Diabète
• Associés à F0-F1
Sexe fémininBMI < 25
STEATOPATHIES NON ALCOOLIQUES
SHNA
HEPATOPATHIE LA PLUS FREQUENTE EN FRANCE
RISQUE DE CIRRHOSE ET CHC
TEMOIGNE D’UNE INSULINORESISTANCE
DEFINITIONS
Stéatose = vacuoles de lipides occupant
l’hépatocyte et refoulant le noyau
Stéatohépatite =stéatose + infiltrat inflammatoire et
altération hépatocytaire pouvant évoluer vers fibrose et cirrhose
DIAGNOSTIC SHNA
1. Eliminer autres causes d’élévation de l’ALAT (alcool, VHB, VHC, Autoimmunité)
2. Biologie compatible (ALAT>ASAT, ferritine, diabète…)
3. Stéatose en échographie
4. Eliminer autres causes de stéatose (corticoides, tamoxifène, amiodarone, méthotrexate)
5. Contexte métabolique (60% IMC > 25)
Syndrome métabolique
TT ≥ 94 (homme) ou ≥ 80 (femme)Critère indispensable + + +
+ au moins 2 des critères suivants
Triglycéridémie ≥ 1,50 g/l (ou dyslipidémie traitée)
HDL < 0,40 g/l (homme), < 0,50 g/l (femme) TA ≥ 130/80 (ou HTA traitée) Glycémie à jeun ≥ 1 g/l
TT=tour de taille
Syndrome métaboliqueSi doute sur un syndrome métabolique rechercher
insulinorésistance INDICE HOMA
INSULINEMIE A JEUN µui/L x GLYCEMIE A JEUN mmol/L/22,5IR si ≥ 3
L’insulinorésistance, avec la concentration sérique élevée en insuline entraîne:
Une accumulation intra-hépatocytaire d’acides gras
Constitution d’une stéatose Evolution inflammatoire avec nécrose et/ou
fibrose
Siegel AB, Cancer 2009
France 19,5 M 1,9 M 490 000 50 000 – 120 000
• SM, cause majoritaire des CHC sans f.de risque
• Augmentation de fréquence
• Nécessaire prise en compte pour soins et
recherche
Foie gras NA : pas grave ?
• La stéatose pure a un excellent pronostic hépatique– 4 séries– 244 malades biopsiés, suivis jusqu’ à 21 ans– 3 cirrhoses– 1 mort du foie
Teli MR et al. Hepatology 1995; 22:1714; Matteoni CA et al Gastroenterology 1999;116:1413 Dam Larsen S et al. Gut 2004;53:750. Eckstedt M et al Hepatology 2006;44:865
Foie Gras NA : Grave ?
• La stéato-hépatite a un risque élevé de maladie sévère du foie
~10 % de cirrhose à 10-15 ans• Mortalité : 20 % à 10 ans
» Hépatique : 70 %» Cardiaque : 8%
• Carcinome HC : 7% à 10 ans
Eckstedt M et al. Hepatology 2006;44:865. Sanyal AJ et al. Hepatology 2006;43:682.
Evaluation
• Clinique
• Biologie (TP, plaquettes, EPP…)
• Echographie
• Tests non invasifs ??
• PBH ?
Facteurs associés à la SH et/ou à la fibrose
• Obésité• Âge • Sexe féminin• Diabète de type II• HTA• Syndrome
métabolique• Insulinorésistance
• Plaquettes• AST/ALT > 1• Acide hyaluronique
Guha A et al. Gut 2006;55:1650
Fibrotest®• α2MG, apoA1, hapto,
bilirubine, GGT
• AUC 0,92/0,81 /F3-F4• Seuil 0,30: VPN 98% Se 92%
• Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97%
• 33% « indéterminés »
Prédiction de la fibrose F3-F4
MayoTest d’ Angulo
• Age, hyperglycémie, IMC, plaquettes, albumine, AST/ALT
• AUC 0,88/0,82• Seuil -1,455 :VPN 93/88%• Seuil 0,676: VPP 90/82%
• 25% « indéterminés »
Ratziu V et al. BMC Gastroenterology 2006;6:6. Angulo P et al. Hepatology 2007;45:846
Suspicion de SHNA : indications de la PBF
Signes d’hépatopathie chronique
Échographie normale
S. métabolique non avéré
Autre cause d’hépatopathie
Absence d’amélioration après prise en charge
Facteurs prédictifs de fibrose :
> 50 ans diabète 2 obésité
ASAT > ALAT ALAT > 2N
Signes de surcharge en fer (vs IRM)
Conclusions
• Le FGNA est une manifestation très fréquente de
l’insulinorésistance
• En cas de SH il existe une forte surmortalité CV mais aussi
hépatique, par cirrhose et carcinome hépatocellulaire
• Le FGNA aggrave probablement toutes les autres maladies
chroniques du foie
• Les tests non invasifs aident à la recherche d’une fibrose
significative ou d’ une cirrhose
• Le traitement repose sur le régime et l’activité physique ; l’
utilité des médicaments n’est pas fermement établie
Comment évaluer la fibrose hépatique ?
Ne pas oublier les choses simples
•Clinique
– Foie dur, angiomes, ascite…
•Biologie
– TP, plaquettes, EPP
– ASAT/ALAT
Indispensable pour le diagnostic d’une hépatopathie
chronique d’origine indéterminée ou si on veut
examiner la topographie et la distribution de la fibrose
et d’autres lésions
Biopsie hépatique
Les outils disponibles
Regev et al. Am J Gastro 2002 : F2-4 vs F0-1
33 % de discordance
entre le lobe droit et le lobe gauche
Erreur d’échantillonnage
Distribution hétérogène des lésions + 1 / 50 000
Biopsie hépatique
Les outils disponibles
Dépistage de la fibrose chez des sujets à risque
Mesurer l’effet des traitements
Insuffisante
ou
Non applicable
Description de l’histoire naturelle et surveillance
Biopsie hépatique
Les outils disponibles
Conforter son intervention
Limites de la biopsie hépatiqueMorbidité élevée
Limites de la biopsie hépatiqueMorbidité élevée
Morbidité entre 0,3 et 0,6 %
Mortalité entre 0 et 0,05 %
0,5% 0,7%
4,7%
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
4,0%
5,0%
1 passage 2 passages 3 passages
1 passage
2 passages
3 passages
Cadranel, Hepatology 2000
Spécifiques de la fibrose hépatique
Indépendants des paramètres métaboliques ou
autres pathologies
Les évaluateurs moins invasifs
Les outils disponibles
+ Performant et Reproductible
+ Facile à réaliser et Acceptable
Utile au moment du “diagnostic” et au cours du suivi
Les évaluateurs moins invasifs
• APRI
• Fibromètre®
• Fibrotest®
• FIB-4
• Forns
• Hepascore
• Lok
• …..
• FibroScan®
• IRM
Les outils disponibles
Mise au point du FibroTest®
339 VHC +AUROC : 0.836 – 0.870 pour F≥ 2
> 0.900 pour F4Imbert-Bismut F et al Lancet 2001
Score < 0.31
Score 0.32-0.58
Score > 0.58
Validation indépendante > 4600 patients VHC +AUROC 0.84 pour F≥ 2Valeur pronostique
Les outils disponibles
Standardisation des dosages
Sexe
Bilirubine : Gilbert, cholestase, médicaments
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
Age
GT : Cholestase, médicaments
Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, médicaments
Apolipoprotéine A1
Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ®
Les outils disponibles
Sexe
Bilirubine : Gilbert, cholestase, Médicaments
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
Age
GT : ………….
Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, medicaments
Apolipoprotéine A1
Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ®
Standardisation des dosages
Les outils disponibles
Mise au point du Fibromètre®
383 VHC + et 95 patients OHAUROC : 0.885 – 0.892 pour F≥ 2
>0.900 pour F4Cales P et al. Hepatology 2005
Les outils disponibles
Validation indépendante AUROC 0.86 pour F≥ 2
Sexe
Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
Age
Plaquettes
Urée: Hémolyse, inflammation, médicaments
TP : traitement anticoagulant
Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre®
ASAT ALAT
Les outils disponibles
Les outils disponibles
Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre®
Sexe
Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
Age
Plaquettes
Urée: Hémolyse, inflammation, medicaments
TP : traitement anticoagulantASAT ALAT
PerformancePerformance globale (AUROC)globale (AUROC) de 5 de 5 tests sanguins selon 3 cibles tests sanguins selon 3 cibles
diagnostiquesdiagnostiques
0,75
0,8
0,85
0,9
0,95
Fibr
oMet
er
Fibr
otes
t
Fib-
4
Hepas
core
APRI
AU
RO
C Significant fibrosis
Severe fibrosis
Cirrhosis
p<10-3 vs autres tests NS entre tests
Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres françaisCalès, Liver Intern 2008
60
65
70
75
80
Co
rrec
t cl
ass
ific
ati
on
(%
)
Taux de bien classés pour le Taux de bien classés pour le diagnostic de fibrose diagnostic de fibrose
significativesignificative
NS entre tests
p<10-3 vs autres tests
Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres françaisCalès, Liver Intern 2008
APRI270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2
>0.900 pour F4Wai CT et al Hepatology 2003
Classe 1 Pt/2 pour > F2 : VPN 86% seuils < 0.5 VPP 88 % >1.5
Classe 80 % des patients pour F4
ASAT
Plaquettes
Les outils disponibles
APRI270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2
>0.900 pour F4Wai CT et al Hepatology 2003
Pas confirmé dans des études indépendantes
ASAT
Plaquettes
VPP et VPN : 75 %
<1 pour la cirrhose = VPN 91%
Les outils disponibles
Hepascore117 VHC + AUROC : 0.82 pour F≥ 2
>0.890 pour F4Adams LA et al Clin Chem 2005
Sexe
Ac hyaluronique
2-macroglobuline
Age
Bilirubine
GT
Validation indépendanteAUROC 0.79 pour F≥ 2
Les outils disponibles
Tout ce qui fait varier la dureté du foie fait varier la vitesse de propagation d’une onde choc : la fibrose mais
aussi…Pas une mesure mais une évaluation
Fibroscan
Les outils disponibles
Les outils disponibles
F ≥ 2 F ≥ 3 F4
Ziol 0.79 0.90 0.94
Castéra 0.85 0.90 0.95
Ganne-Carrié 0.96
Friedrich-Rust 0.84 0.89 0.94
Ziol M et al. Hepatology 2005Castéra L et al. Gastroenterology 2005Friedrich-Rust M et al, Gastroenterology 2008Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7
Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPaValeurs plus élevées chez les hommes, quand le
BMI augmente et en cas de Sd métabolique
Fibroscan
Les outils disponibles
Roulot D et al. J Hepatol 2008
10 mesuresTaux de réussite 60 %IQR < 30 % de la médiane au mieux < 21 %
4.5 % d’échec : BMI >28
Fibroscan
18 % d’échecObésité – Expérience Opérateur
Faisabilité Interprétabilité
Les outils disponibles
Valeurs modifiées en cas : - d’hépatite aiguë cytolytique- de cholestase- d’insuffisance cardiaque- de période post-prandiale ?
Fibroscan
Faisabilité Interprétabilité
Les outils disponibles
Interprétation du FibroScankPa75
7
9,5
13-15
2,5
Cirrhose
Fibrose sévère
Fibrose modérée
Absence de fibroseFibrose minime
Les outils disponibles
A l’échelle de population : FibroTest® Fibromètre® Fibroscan®
Ces tests sont souvent meilleurs que l’APRI
et parfois meilleurs que l’Hepascore
Les outils disponibles
25 % des cas 75 % des cas
Castera L et al. Gastroenterology 2005
Les outils disponibles
Castera L et al. J Hepatol 2010Boursier J et al. Liver Inter 2009
Algorithme SAFE : APRI puis Fibrotest
Algorithme Bordeaux : Fibrotest + Fibroscan
Algorithme Angers : Fibromètre + Fibroscan
Recours à la biopsie
52% - 56 %
28 % - 29 %
20 %
Les outils disponibles
• Service attendu suffisant pour– Fibroscan
• VHC NT et sans comorbidité
• VHC-VIH
– Fibrotest, Fibromètre, Hepascore• VHC NT et sans comorbidité
• ASA « modérée » III
• VHC non-traitée sans comorbidité– 1ère intention : test NI
– Si ininterpétable ou discordance avec clinique : 2ème test NI ou PBH
• VHC VIH– 1ère intention : Fibroscan
– Si ininterpétable ou discordance avec clinique : PBH
Points-clés
1. Fibrose = sévérité des hépatopathies
2. Surveillance des cirrhoses : écho / FOGD
3. Les tt des VHB/VHC sont plus efficaces et
plus complexes
4. Les tests NI de fibrose sont validés pour
le VHC la PBH garde des indications
Points-clés
5. Stéatopathies non-alcooliques
• Fréquentes
• Possiblement sévères
• Difficiles à évaluer
6. La prise en charge des surcharges
en fer est bien codifiée
7. Mains, TP, plaquettes
Problèmes non résolus
• Périodicité optimale (CHC 200O)
• Places de la TDM et de l’IRM
• Nouveaux marqueurs biologiques
(sang)
• Sélection de la population concernée
et réévaluation périodique du niveau
de risque
Résistance à la bithérapie pégylée
EASL 2009 – Kwo P., États-Unis, abstract 4 actualisé
Boceprevir: Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1
Prétraitement
Pas de pré-ttt
Faible dose RBV
Pas pré-ttt
(n = 103)
(n = 107)
(n = 104)
PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/j
x 4 sem.
PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/j
x 4 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 24 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 44 sem.
Suivi 44 sem.
Suivi 24 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem.
Suivi 44 sem.
Suivi 24 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 400-1 000 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem.
Suivi 24 sem.
Suivi 24 sem.
S28 S48 S72
(n = 103)
(n = 103)
Contrôle PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j pendant 48 sem. Suivi 24 sem.
(n = 59)
(n = 16)
2e partie de l’étude
1re partie de l’étude
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem.
S4
39
69
76
10
42
9
20
38
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
T12/PR24 T24/PR48 T24/P24 (sans RBV) PR48
RV
S (
%)
Non-répondeursau traitement antérieur
Rechuteurs au traitement antérieur
EASL 2009 - D’après Manns M et al. (Allemagne), abstract 1044, actualiséwww.hepatonews.com
Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades génotype 1 en échec thérapeutique
RVS en fonction de la réponse antérieure
0
38
00
20
40
60
80
100
44
67
00
20
40
60
80
100
20
80
25
0
20
40
60
80
100
Génotype 2
n = 24
Génotype 3
N = 23
Génotype 4
n = 26
Chute moyenne de la charge virale à J15
– 3,1 – 4,0 – 5,3 – 0,5 – 4,7 – 4,5 – 0,9 – 2,0 – 3,4
ARN-VHC < 25 UI/ml
Pat
ient
s av
ec R
V (
%)
Pat
ient
s av
ec R
V (
%)
ARN-VHC < 25 UI/ml ARN-VHC < 25 UI/ml
Pat
ient
s av
ec R
V (
%)
TVR seul TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV
EASL 2009 - D’après Foster GR et al. (Royaume-Uni), abstract 50, actualisé et Benhamou Y et al. (France), abstract 10, actualisé
2/10 4/5 2/8 4/9 6/9 3/8
Efficacité satisfaisante dans le génotype 2 Décevante dans le génotype 3 Limitée dans le génotype 4
Telaprevir: chez les patientsinfectés par génotype non 1
Immuno-Immuno-tolérancetolérance
Immuno-Immuno-éliminationélimination
Portage inactifPortage inactif
GuérisonGuérison1
10
102
103
104
105
106
107
108
Charges virales élevéesCharges virales élevées
Charges virales faiblesCharges virales faibles
Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires
Charges virales indétectablesCharges virales indétectables
UI/mLUI/mL Histoire du VHB chronique
20.000
<2000
<12
>100.000.000
Immuno-Immuno-tolérancetolérance
Immuno-Immuno-éliminationélimination
Portage inactifPortage inactif
«Guérison»«Guérison»1
10
102
103
104
105
106
107
108
Charges virales élevéesCharges virales élevées
Charges virales faiblesCharges virales faibles
Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires
Charges virales indétectablesCharges virales indétectables
Histoire du VHB chroniquePas de traitement antiviral
Pas de traitement antiviral
Pas de traitement antiviral
Traitement antiviral
UI/mlUI/mlUI/mlUI/ml
1991
1998
2002
20062007
Interféron
Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j
Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j
Intérféron Pégylé 2a Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an
Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ jTelbivudine Sébivo ® 600 mg/ jTénofovir Viread ® 300 mg/ j
Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B
2000
2008
Traitement VHB naïfs• Traitement court (interféron)
– Si pas de cirrhose décompensée– ALAT > 3 x N– ADN VHB < 108 log UI/ml
• Traitement long (analogues)– Privilégier efficacité virologique sérologique histologique – Bon profil de résistance
• Souhait du patient et évaluation de sa compliance
Evolution de l’hépatologie : de la comtemplation à l’activisme
1980• Blakemore• APC• AB, diurétiques• Corticoides
2010• Transplantation• Tt HTTP, sepsis• Dépistage et tt des
CHC• Tt anti-viraux• Outils
diagnostiques• Nouvelles maladies
– hépatite alcoolique– NASH– fin de l’hépatite
chronique
Réplicon
• Système de réplication in vitro: lignée d’hépatome transfectée par le sub-génome ou génome entier du VHC
• Génotypes 1a, 1b et 2a
• Screening des molécules spécifiques– Inhibiteurs des protéases– Inhibiteurs de polymérase– Inhibiteurs de NS5a
Les inhibiteurs de protéase
AASLD 2009
Nom Classe thérapeutique
Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec)
Inhibiteur protéase NS3/4
Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3/4
TMC 435350 (Tibotec Medivir)
Inhibiteur protéase NS3/4
ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche)
Inhibiteur protéase NS3/4
BI 201335 (Boehringer)
Inhibiteur protéase NS3/4
MK 7009 (Merck)
Inhibiteur protéase NS3/4
SCH 900518 (Schering Plough)
Inhibiteur protéase NS3
AVL-181(Avila)
Inhibiteur protéase NS3
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
Les inhibiteurs de polymérase (1)
AASLD 2009
Nom Classe thérapeutique
R7128 (Roche, Pharmaset)
Inhibiteur Nuc polymérase NS5b
GS9190 (Gilead)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
HCV-796 (Wyeth)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
VCH-916 (ViroChem pharma)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
BI 207127(Boehringer )
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
ANA 598(Anadys)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
MK-3281(Merck)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
VCH-222(ViroChem pharma)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
IDX-184(Idenix)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
Les inhibiteurs de polymérase (2)
AASLD 2009 –
Nom Classe thérapeutique
ABT-333(Abbott)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
ABT-072(Abbott)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
PF-00868554Filibuvir(Pfizer)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
PSI-7851(Pharmaset)
Inhibiteur Nuc polymérase
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
Les autres molécules
AASLD 2009
Nom Classe thérapeutique
SCY-635 (Scynexis)
Analogue cyclosporine
Debio-025(Debiopharm)
Analogue cyclosporine
NIM-811 ( Novartis)
Analogue cyclosporine
PRO-206(Progenics)
Inhibiteur entrée
JTK-652(Amsterdam)
Inhibiteur entrée
ANA 773 (Anadys)
Agoniste TLR 7
EP-CyP282(Enanta)
Inhibiteur cyclophylline
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
TOLERANCE
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Hépatite chronique C
Quelle est ma question ?
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Hépatite chronique C
Quelle est ma question ?
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Hépatite chronique C
Quelle est ma question ?
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Comment évolue la fibrose sous et après traitement :
données insuffisantes
Hépatite chronique C
Quelle est ma question ?
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Comment évolue la fibrose sous et après traitement :
données insuffisantes
Hépatite chronique C
Non applicable
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique B
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Comment évolue la fibrose sous et après traitement :
données insuffisantes
Quelle est ma question ?
Histoire naturelle différente
Traitement au long cours
Données moins nombreuses pour tous les tests
Performances apparaissent moins bonnes
Hépatite chronique B
Quelle est ma question ?
Test F2F3F4 F3F4 F4
Myers Fibrotest 0,78
Poynard Fibrotest 0,76 0,82
Leroy Fibrotest 0,81
Mallet APRI 0,73
Mallet FIB-4 0,81
Leroy Hepascore 0,79
Leroy Fibromètre 0,81
Evaluateurs sériques
Quelle est ma question ?
Fibroscan
n F1F2F3F4
F2F3F4 F3F4 F4
Marcellin 173 0,81 0,93 0,93
Chan 161 0,80 0,87 0,93
Quelle est ma question ?
Recommandations de l’EASL
Biopsie hépatique : si transaminases augmentées
ou charge virale > 2000 UI
Hépatite chronique B
Quelle est ma question ?
Existe-t-il un cirrhose ?
Données prometteuses en particulier avec le
Fibroscan® pour le diagnostic et la surveillance de la
cirrhose
Eviter les poussées d’hépatite alcoolique aiguë
Alcool
Quelle est ma question ?
Alcool
F ≥ 2 F ≥ 3 F4
Nguyen-Khac 0.91 0.90 0.94
Nahon 0.94 0.87
Quelle est ma question ?
Existe-t-il une cirrhose ?
Beaucoup moins de données
Peu de validation indépendante
Obésité : Principale cause d’échec du Fibroscan®
Syndrome Métabolique
Quelle est ma question ?
Quelle est ma question ?
Syndrome Métabolique
Score BAAT Age 50 ans
BMI 28 kg/m2
Triglycérides 1,7 mmol/lALAT 2N
Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 100 %
Score BARD : 1 point si BMI > 28 kg/m22 points si ASAT/ALAT >0.8 1 point si diabète
Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 96 %
Quelle est ma question ?
Syndrome Métabolique
Incidence du CHC en France
• H 10,4 /100 000/an (8ème)
• F 2 /100 000/an (19ème)
• SR H/F : 6
• 6500 nouveaux cas/an (2005)
Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.
Profil type • Age : 66 ans
• H : 85 %
• Caucasiens : 80%
• Dg PBH : 30% (vs 60% en 1990)
• Cirrhose : 90%
• Curable : 30%
• Child-Pugh A/B/C : 44 / 38 /18%
D’Amico G. J Hepatol 2006;44:217.
Petit CHC
CHC évolué
Cirrhose
Barbare JC. Eur J Cancer 2009.
Shiina S. Gastroenterology 2005;129:122.
La cirrhose (> 90%) conditionne le pronostic et le choix du traitement
Les nouveaux traitements anti-VHC
De la virologie à la clinique
Antiprotéases en phase III
Telaprevir
Boceprevir
Efficacité du Boceprevir
• Patients naïfs génotype 1– Traitement court: de + 16 à + 18 % par
rapport TTT standard de 48 sem– Traitement long: de + 29 à + 37 % par rapport
TTT standard de 48 sem
• Patients rechuteurs ou non répondeurs: pas de données exploitables
• Autres génotypes: pas de données disponibles
Efficacité du Telaprevir
• Patients naïfs génotype 1– Traitement court: de + 23 % par rapport TTT standard
de 48 sem– Traitement long: de + 26 % par rapport TTT standard
de 48 sem
• Patients en échec:– rechuteurs : + 50 %– Non répondeurs: + 30 %
• Autres génotypes: bénéfice nul ou incertains
Effets secondaires
Telaprevir Boceprevir
Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7%
Anémie Dysgeusie
Vomissement
Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires
13 – 20% 9 -19%
McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850
EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé
Effets secondaires
• Nécessité d’une surveillance hématologique hebdomadaire au début du traitement
• Nécessité d’une surveillance clinique rapprochée au début de traitement (toutes les semaines ? Toutes les 2 semaines ?)
Conclusions
• Boceprevir et Telaprevir permettent un gain de RVS d’au moins 20 % chez le génotype 1 naïf
• Bénéfice également chez les rechuteurs et les non répondeurs
• ATU probable fin 2010, début 2011
• AMM probable fin 2011 début 2012
Points qui exigeront notre vigilance
• Gestion des effets secondaires: suivi précoce attentif
• Interactions médicamenteuses: méthadone, buprenorphine ?…
• Observance: prise toutes les 8 heures• Risque de résistance:
– Charge virale précoce: S4, S2 ?– Nouvelles règles d’arrêt de traitement: si ARN + à S4
suivi attentif et arrêt rapide si absence de RV
4,1
5,3
6,8
8,2
9,510,4
0,8 0,9 1,1 1,4 1,7 2
0
2
4
6
8
10
12
1980 1985 1990 1995 2000 2005
Augmentation d’incidence dans les pays développés
Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.
H
F
Tau
x s
tan
dard
isés /
100 0
00
France
Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs
ETVETV11 LAMLAM1,1,
22
ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22
Pati
en
tsP
ati
en
ts ((
%)
%)
années
21%21% 23%23% 18%18%22%22%
31%31% 30%30%
39%39%
32%32%
25%25%26%26%
23%23%28%28%
12%12%
29%29%
43%43%
21%21%
TDFTDF55
En pratique• Obtenir perte de poids avant traitement
• Prise en charge alcool
• Effets secondaires : information, prise en
charge
• Psychologie : évaluation, prise en charge
(traitement)
• Anémie : EPO si Hb < 10 g (PTT)
• PN : tolérer jusqu’à 500 PN +/- f de
croissance
• Dépister répondeurs lents
Re traitement
• En fonction du premier
traitement
• Arrêt à S12 si ARN détectable
• Sinon traiter 48 semaines
• 72 semaines si Génotype 1 et
pas de RVP à bithérapie pegylée
CONCLUSIONCONCLUSION
100% de guérison
d’ici 10 ans
avec des bithérapies orales
courtes et bien tolérées?