Hormonska kontracepcija treće generacije –
prednosti i rizici
prof. dr. sc. Branko RadakovićKlinika za ženske bolesti i porode KBC-a i
Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu
VIII hrvatski kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi, Brijuni 2011.
Novynette – 20 µg EE+150µg desogestrela
Lindynette20 - 20 µg EE+75µg gestodena
Lindynette30 - 30 µg EE+75µg gestodena
- u svijetu od 1988 god. - u Poljskoj od 1996 god. - u Hrvatskoj od 2010 god.
Hormonska oralna kontracepcija treće generacije s niskim dozama hormona:
- EE - 20 i 30 µg - 3. generaciju gestagena
* desogestrel (DSG), 150 µg
* gestoden (GSD), 75 µg
Promjena u percepciji hormonske kontracepcije
1960. godine- Dobar kontracepcijski učinak- Rizici i nuspojave manji od
rizika pobačaja i trudnoće
2011. godine- Kontracepcijski učinak- Rizici i nuspojave se slabo toleriraju- Dodatni nekontracepcijski benefiti
Duži period potrebe za kontracepcijom: sloboda u kontroli
plodnosti
20 30 401965.
dijete1. 2. 3.
OHK 6-8 g. dob
godine
20 30 40
2010.*
godine
dobOHK OHK OHK
1. dijete ?
* Potreba za OHK - 20-30 g.
dijete dijete
raznovrsnost preparata * doza estrogena * vrsta gestagena
farmakodinamika
tkivno specifičan odgovor
zato je neophodna dostupnost više vrsta OHK
Individualiziran odabir OHK
Nuspojava
Suradljivost
Individualanodabir
preparata
RH14
EU20-25
Hormonska kontracepcija: nuspojave steroidnih sastojaka
Estrogeni Gestageni - progestageni
• Glavobolja• Mastodinija• Napuhnutost• Edemi• Porast TT
• Glavobolja• Napuhnutost• Mastodinija• Promjena raspoloženja• Svrbež• Promjena TT• Akne
Speroff, 2005.
Povijest oralne hormonske kontracepciji
Snižavanje doze estrogena
Stvaranje novih učinkovitijih i sigurnijih gestagena
Promjene u dozi estrogena (EE)
150+
60+
100+
50+ 50 5030 35
20 2030
15 20 15 100
20
40
60
80
100
120
140
160
1960 1961 1962 1966 1968 1968 1970 1975 1982 1996 1997 1998 2001 2006 2008 2010
doza
est
roge
na µ
g
godina dolaska na tržište
80+
+ pilule s mestranolom
Uvođenje gestagena sa snažnim gonadotropnim djelovanjem
Što se postiglo snižavanjem doze?
Manji rizik VTE s 50μg na 30µg – rizik VTE ↓17% s 30µg na 20µg – rizik VTE ↓18%
Manje nus-pojava povezanih s estrogenskom sastavnicom
Lidegaard Ø i sur. BMJ 2009;339:b2890Van Hylckama V i sur. BMJ 2009;339:b2921
Gallo MF. Cochrane Database Syst Rev., 2011
Potencijalni nedostaci ultra-niske doze EE
Niske vrijednosti estrogena u cirkulaciji: suhoća rodnice i dispareunija slabija stimulacije SHBG – potencijalni nedostatak u liječenju
akni manji vršak koštane mase u adolescentica ???
Znaci dominacije, odnosno viška gestagena: umor, letargija, depresija promjene apetita smanjenje tkiva dojki monilijski vaginitis hipomenoreja gubitak kose difuznog tipa androgeni gestageni: akne, masna kose
Gestageni treće generacije
Jakost gestagena treće generacije
Svi su gestageni puno aktivniji od prirodnog progesterona
Gestodene (GSD) je najpotentniji od svih gestagena Lemus AE, et al. J.Endocrinol. 2000 Jun;165(3):693-702
Učinak na ovulaciju i endometrij
Luteomimetička aktivnost(TFD – doza, potrebna da transformira endometrij od proliferacije do sekrecijske faze)
Inhibicija ovulacije(OID – doza koja inhibira ovulaciju)
Inhibicija ovulacije
2000 mkg
DRSP 40
MkgGSD
60mkgDSG
60mkgLNG
= = =
Učinak na endometrij
progestine
Aktivnost prema progesteronskim i androgenim
receptorima
Biološki odgovor androgenih receptora na različite gestagene: agonisti (androgeni) NET, LNG, GSD, DSG, NGS antagonistii (antiandrogeni) CPA, CMA, DNG, DRSP neutralni (bez kliničkog učinka)
40,0
8,8
5,0
26,0
1
10
100
1000
gestodene 3-keto-desogestrel levonorgestrel noretindrone
Selectivity index
Progesterone receptor binding affinity
Androgen receptor binding affinity
Afinitet za SHBG: free-T/gestageni treće generacije
9,8
7,8
5
1,81
0
2
4
6
8
10
Testosteron Gestodene Levonorgestrel 3-k-desogestrel Norethindrone
Gestageni treće generacije imaju niži afinitet vezivanja na SHBG od free-T. Što je ta sposobnost gestagena manja, veća količina free-T će se vezati na SHBG i biti će manje free-T u cirkulaciji. DSG ima manju sposobnost vezanja na SHBG od GSD.
Biološki odgovor androgenih receptora na gestagene : CPA, DNG, DRSP, CMA imaju antagonostički (antiandrogeni) učinak.
Učinak gestagena na sintezu androgena. NET, LNG, NGM, DSG, GSD uzrokuju jako smanjenje sinteze androgena jajnika i stvaranja androgenih prekursora u NŽ.
Selectivity index (značajan kod NET, LNG, NGM, DSG, GSD).
Afinitet gestagena za SHBG. Važan je afinitet za vezivanje na SHBG u odnosu na free-T. Uz gestagen koji ima manju sposobnost vezanja na SHBG veća količina free-T će biti vezana na SHBG, manje free-T u cirkulaciji.
Antiandrogeni učinak OCŠto je važno znati ?
Različita su obilježja gestagena:
Doze EEOralno primijenjen EE potiče stvaranje SHBG u jetri. Više doze EE- viša razina SHBG u serumu. Testosteron iz cirkulacije (free-T) kada se veže na SHBG postaje inaktivan i ne može se vezati na ciljne organe.
Svi moderni OC koji sadrže EE imaju niži ili viši (ovisno o dozi EE) pozitivni učinak na kožu. EE potiče pojačano stvaranje SHBG u jetri (SHBG učinak).
OC koji sadrže CPA, DNG, DRSP, CMA imaju antiandrogeni učinak zbog antagonističkog djelovanja na androgene receptore.
OC koji sadrže NET,LNG, NGM,DSG,GSD uzrokuju snažno smanjenje sinteze androgena u jajniku i smanjenje stvaranja androgenih prekursora u NŽ. Visoki selectivity indeks (SI) DSG i GSD im daje prednost u odnosu na druge gestagene s agonističkim učinkom na androgene receptore.
Zaključak: na antiandrogeni učinak OC utječu obje komponente - EE i
gestageni
Kontraceptivi koji sadrže 150 µg desogestrela + 20 µg etinilestradiola i
njihov utjecaj na seboreju i akne
Tri ispitivanja:1. Katz HI i sur., Effect of a desogestrel-containing oral
contraceptive on the skin [Utjecaj oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel na kožu], Eur J Contrac RHC, 2000;5:248-55.
2. Prilepskaya VN i sur., Effects of a phasic oral contraceptive containing desogestrel on facial seborrhea and acne (Utjecaj faznih oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel na akne i seboreju lica), Contraception, 2003;68:239-245.
3. Winkler UH i sur., Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20µg ethinylestradiol (Regulacija ciklusa, kvaliteta života i utjecaj na akne dvaju oralnih kontraceptiva koji sadrže 20 µg etinilestradiola), Contraception, 2004;69:469-76.
Katz HI i sur. Utjecaj oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel na kožu - Eur J Contrac RHC,
2000;5:248-55.
Dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano placebom: jedna skupina (41) nasumce odabranih ispitanica dobivala je DSG/EE kontraceptive, dok je druga skupina (41) iste dobi, broja porođaja, BMI i rase dobivala placebo. Šest ciklusa. Seboreja je procjenjivana pomoću Sebutape®.
Razlika između žena koje su uzimale DSG/EE i kontrolne skupine s obzirom na reduciranje stvaranje sebuma
seboreja skupina na DSG/EE
skupina na placebu
razlika
čelo 51 % 30 % 21 %
obrazi 78 % 43 % 35 %
brada 23 % 9 % 14 %
Prilepskaya VN et all, Utjecaj faznih oralnih kontraceptiva koji sadrže desogestrel na akne i seboreju lica - Contraception, 2003;68:239-245.
Otvoreno, bicentrično ispitivanje bez kontrolne skupine; 60 zdravih ispitanica iz Rusije u dobi od 18 do 30 godina. Šest ciklusa. Seboreja je procjenjivana pomoću Sebutape®. Akne su procjenjivane brojanjem lezija (na tipičnim lokalizacijama).
0102030405060708090
nakon 1ciklusa
nakon 3ciklusa
nakon 6ciklusa
jako zadovoljnezadovoljnenezadovoljnejako nezadovoljne
%
Winkler UH i sur. Regulacija ciklusa, kvaliteta života i utjecaj na akne dvaju oralnih kontraceptiva koji sadrže 20 µg etinilestradiola - Contraception, 2004;69:469-76.
Otvoreno, komparativno, randomizirano multicentrično ispitivanje provedeno u Njemačkoj i Nizozemskoj.404 ispitanice na 20EE/150DSG i 384 ispitanice na 20EE/100LNG. Šest ciklusa.ZAKLJUČCI: Primjenom 20EE/150DSG ostvarena je bolja regulacija ciklusa nego s 20EE/100LNG uz manji broj prekida primjene... U ispitanica koje su uzimale 20EE/150 DSG zabilježen je manji broj akni.
Jedini stvarni rizik OC – VTE
Gestageni treće generacije – veći rizik VTE ?!
Danska kohortna studija – OC i RR za VTE
nacionalni registar : 1995 – 2005. 10.4 milijuna žena/g i 3.3 milijuna ž/g korisnica HK U komparaciji s LNG:
RR Drospirenon 1.6 RR Desogestrel 1.8 RR Gestoden 1.9 RR Cyproteron acetat 1.9
Lidegaard O. Hormonal contraception and risk of venous thromoboembolism: national follow up study.BMJ 2009;339:b2890.
Zamjerke Danske kohortne studije
Rizik VTE smanjuje se s trajanjem korištenja LNG na tržištu od 1970, analiza od 1995 VTE se dogodile ranije prije početka studije Na LNG ostali samo zadovoljni korisnici 22% svih LNG korisnika starteri Korisnici novih gestagena – svi starteri Nisu uspoređeni dugotrajni korisnici s dugotrajnim
korisnicima, starteri sa starterima
Zamjerke Danske kohortne studije
Confounder – drugi rizični čimbenici nisu analizirani:
BMI - nije analiziran DRSP i CPA – propisuju debljima i PCOS Danska se nacija progresivno deblja zadnjih godina uz istovremeni pad u
propisivanju LNG i porast propisivanja novih gestagena
Obiteljska anamneza – nije analizirana
Utjecaj medija: 2 smrti 2002 u Danskoj i Nizozemskoj Nakon toga “revna” dijagnostika VTE uz OC, u prethodnom periodu pažnja
manje obraćana
Reanaliza Danske i Nizozemske studije
Povišen rizik VTE odnosi se na svu OC- neovisan je o tipu gestagena
Rizik VTE uz OC u apsolutnim brojkama je mali Ovisi o:
dozi estrogena trajanju primjene
Shapiro S, Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010 Jan;36(1):33-8.
Kvaliteta života žena koje koriste Novynette
razlike statistički značajne p<0,0001
3 3,5 4 4,5
psihičko stanje
raspoloženje
posao/škola
kućni poslovi
društveni odnosi
obiteljski odnosi
slobodne aktivnosti
svakodnevni život
spolni život
sadašnje stanje
vid
opće stanje
osjećaj sreće
srednje vrijednosti
na početku
na kraju
Diergarten et al. Gynecol Endocrinol 2000;14 (Suppl 2): 196, P114
Obilježja treće generacije gestagena
Visoka kontracepcijska učinkovitost u niskim dozama Dobra kontrola ciklusa zbog visoke luteomimetičke
aktivnosti Visoki selektivni indeks (visoki afinitet prema P4-rp., a
niski ili niži afinitet za A-rp.) Slabiji androgeni učinak Dobar učinak na lipoproteine (zbog nižeg androgenog
učinka), povisuje razinu HDL, snizuje LDL- Zaštita KVS – bolji izbor u starijoj dobi ili kod poremećenog lipidograma.
Speroff, A clinical guide for contraception, 5th ed. 2011.
ZaključakOC treće generacije:• niske doze hormona - smanjeni rizici • sigurna primjena – dugogodišnje iskustvo• visoka kontracepcijska učinkovitost – kvalitetni i jaki
gestageni• dobra regulacija ciklusa – dobar gestageni luteomimetički
učinak • malen postotak neželjenih nuspojava• neutralan učinak na tjelesnu masu• dobar učinak na kožu (akne,seboreja) – visoki SI• pozitivan učinak na kvalitetu života žene
Preporuke za odabir KOHK 3. generacije
Kontracepcija – vrlo niski (20 µg) ili niski (30 µg) EE + najpotentniji gestageni (DSG ili GSD) – prvi izbor! Dugogodišnje iskustvo !!! NOVYNETTE ili LINDYNETTE 20
Kontracepcija + kontrola ciklusa – niže (20 µg) ili više (30 µg) doze EE + potentni gestagen za transformaciju endometrija (DSG ili GSD) NOVYNETTE ili LINDYNETTE 30
Kontracepcija + hiperandrogeni poremećaj - niže (20 µg) ili više (30 µg) doze EE + gestagen s jačim antiandrogenim učinkom (DSG ili GSD) NOVYNETTE ili LINDYNETTE 30
Kontracepcija ili endometrioza – niže doze EE (20 µg) + progestagen s visokom moći transformacije endometrija ( GSD ili DSG) NOVYNETTE ili LINDYNETTE 20
Kontracepcija + dobar libido (inertniji DSG) – NOVYNETTE Kontracepcija + slabiji libido – (aktivniji GSD – A-rp.) – LINDYNETTE 20
OC treće generacije
Namijenjeni su ženama: Koje žele učinkovitu i sigurnu
kontracepciju, bez rizika Starije dobi, bez dodatnih rizika, s
poremećajem lipidograma Koje imaju endometriozu Koje imaju kožne promjene (akne,
masna koža i kosa) S poremećajem ciklusa uz druge OC S slabijim libidom uz druge OC