Hvorfor virker ikke
alle legemidler
likt hos alle?
Olav Spigset,
Overlege, professor dr.med.
Avdeling for klinisk farmakologi
St. Olavs Hospital
Hvorfor får noen dårlig effekt?
Hvorfor får noen bivirkninger?
15-25 % av alle innleggelser i sykehus
skyldes legemiddelrelaterte problemer
av typen
– Bivirkninger
– Mangelfull effekt
– (= feilbehandling)
Årsaker til variabilitet
• nivåer av endogent
substrat
• sykdommer
• menstruasjonsfase
• infeksjoner
Farmakokinetiske forhold
Inntatt dose
Absorpsjon
Distribusjon Effekt
Metabolisme
Ekskresjon
Absorpsjon
• Munntørrhet
• Nedsatt peristaltikk i øsofagus
• Endringer i pH i ventrikkelen
Absorpsjon av jernpreparater
• Absorberes best i surt miljø
– Vitamin C, appelsinjuice
• Absorberes best fastende
– Men gir også da mest
bivirkninger
• Kvalme/oppkast, magesmerter,
forstoppelse
• Opptaket reduseres av
melk, kaffe, te, osv.
Absorpsjon
• Nedsatt peristaltikk i ventrikkelen/tarmen
• Metabolisme i tarmen
• P-glykoprotein
• Nedsatt sirkulasjon/ødem i tarmveggen
• (Også presystemisk metabolisme viktig
for biotilgjengelighet)
Distribusjon
• Leversykdom (reduserte nivåer av albumin)
• Legemiddelreservoar i lunger, muskelvev,
fettvev etc.
• Graviditet
• Alder
• Kjønn
Blod/hjerne-barrieren
P-gp pumper (ikke-sederende)
antihistaminer m.m. ut
TJ = Tight junction
BCRP = Brystcancer-resistens protein
P-gp = P-glykoprotein
MRP-4 = Multidrug-resistance associate protein 4
OATP1A2 = Organisk antiontransportørpolypeptid 1A2
MCT-1 = Monokarboksylat-transportør 1
Oat 3 = Organisk antiontransportør 3
OATP1B1 og opptak i lever
Mutasjoner som reduserer effekten til OATP1B1:• Økt risiko for statin-indusert myopati
• Dobbelt så stort fall i blodglukose av repaglinid
Simvastatin (Zocor) mest følsom (3-4 x)
Deretter atorvastatin (Lipitor) (2-3 x)
Deretter pravastatin (Pravachol) (2 x)
og rosuvastatin (Crestor) (2 x)
Ingen effekt på fluvastatin (Lescol)
Metabolisme
• Genetikk
– CYP/UGT/TPMT/andre
• Alder
• Kjønn
• Menstruasjonsfase
• Hjertesykdom
• Legemidler/naturmidler
• Alkohol
• Leversykdom
• Graviditet
• Imflammasjon
• Frukt og grønnsaker
• Kaffe
• Røyking
Inflammasjon og CYP-aktivitet
• Inflammasjonsprosessen hemmer aktiviteten
til diverse enzymer og transportører
• Medieres trolig via IL-6, TNF-a, IFN-g m.fl.
• Kan spile en rolle ved kreft, infeksjoner,
kirurgi, autoimmune sykdommer m.m.
• Hva med TNF-a-hemmere etc.?
• Hva med interferoner?
• Hva med vaksiner?
Renal ekskresjon
• Genetikk av transportører– P-glykoprotein,
OAT, OATP, OCT
• Endringer av pH i urinen
• Legemidler
• Nyrefunksjon
• Alder
• Graviditet
GFR som
funksjon av alder
Farmakokinetikk vs.
farmakodynamikk
• Farmakokinetisk variabilitet: ofte 10 ganger
eller mer
• Farmakodynamisk variabilitet: ofte 10 ganger
eller mer
• Total variabilitet: 100 ganger eller mer ??
Farmakodynamikk
• Genetikk
• Kjønn
• Alder
• Nivå av endogent
substrat
• Tarmflora
• Mat, kaffe, alkohol
• Naturmidler, legemidler
Viktig og bør utnyttes!
Konklusjon
• Tenk alltid farmakologisk variabilitet !
• Tenk på risikogrupper– Forsiktighetsregler
– Kontraindikasjoner
• Tenk på bivirkninger
• Tenk på interaksjoner