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Annachiara CagninDipartimento di Neuroscienze
Padova
I biomarkers nella diagnosi differenziale delle demenze
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1906
1986
1984 1987
2000
1992Aβ
sequence
tau
APP Amyloid-cascadehypothesis
1993
AchE inhibitors
Cholinergic hypothesis
1982
Aβ Vaccine
BiomarkersPreclinical mouse models >100
Targeting Aβ and tau
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Gli attori principali nell’ AD
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Presenza di tre tipiche alterazioni istopatologiche:
– PLACCHE SENILI(depositi di materiale amorfo argentofilo, prev. nelle aree associative, costituito da neuriti "distrofici", processi gliali, core centrale amiloide)
– DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE(grovigli intracitoplasmatici di proteina tau– filamenti a doppia elica-)
MALATTIA DI ALZHEIMER: anatomia patologica
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Jucker M. and Walker L., Ann Neurol, 2011
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DEMENZA DI TIPO ALZHEIMER: anatomia patologica
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Da FRISONI
Frisoni, Nature Neurol 2010
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B. Structural: atrophy of medial temporal lobe (MRI)or
C. Biochemical: changes in biomarkers (CSF)or
D. Functional: neuroimaging pattern on PET or SPECT
A. An episodic memory disorder • Progressive change in memory function (patient or informant) • Evidence of a recall deficit that does not normalize with cueing• Deficit isolated or associated with other cognitive changes
+
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R.A. Sperling, Alzheimer & Dementia, 2011
The NIA-AA criteria make distinction between amyloid markers and neural injury markers (other biomarkers)
Persons with preclinical AD are classified into three stages based on biomarkers and cognitive markers
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Carrillo…Knopman, 2013
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Focal cortical presentation of Alzheimer’s disease Alladi et al. Brain 2007
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Cognitive criteria: IWG criteria
In the 2010 update, it was shown that
• persons with non-memory impairments can meet the AD
criteria as well, but only if they have a well-defined
syndrome such as, atypical AD,:
• primary progressive non-fluent aphasia,
• logopenic aphasia,
• frontal variant of AD, or
• posterior cortical atrophy .
P.J. Visser, et al., Alzheimer's & Dementia, 2012
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Valutazione neuropsicologica
Nelle fasi iniziali: distinguere profili di deficit
cognitivi
- amnesico
- attentivo-visuo-spaziale (+RBD: sospetta DLB)
- linguaggio
- dis-esecutivo frontale (Vad-FTD)
- cognizione sociale (FTD)
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Examples of pentagon copies in prodromal DLB
IMPAIRED NUMBER OF ANGLES
MCI-DLB: 45.1% versus MCI-AD: 8.3%, p = 0.005
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Dubois, Lancet Neurol 2007
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TEMPORAL LOBE ATROPHY
Sheltens scale
0 1
2
4
3
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Myshketa Kujyim
2009 2010
M 66 yrs;Alzheimer Diseasetemporo-mesial atrophy
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Dubois, Lancet Neurol 2007
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Pattern Liquorale
Biomarker Liquorali AD FTLD
Amiloide β42 ↓ ↑deposito di Aβ42
nelleplacche senili
Tau – Fosforilata ↑ ↓riflette la
patologica fosforilazione
della Tau
Tau – Totale ↑ ↓marcatore aspecifico di neuro
degenerazione
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Sensitivity 93%Specificity 83-89%
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Livelli liquorali di Tau totale e di Ab42 nell’ AD
Tau Totale > 350 ng/L (Hansson et al.Lancet Neurology 2006)> 320 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)
> 52 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)
< 530 ng/L < 482 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)Ab 1-42
Pospho tau 181
• Tau totale >350 ng/L • Rapporto Ab 1-42 e FosfoTau181 < 6.5
Criteri proposti daHansson et al. Lancet Neurology 2006
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Dubois, Lancet Neurol 2007
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NeuroimagingMRI
Atrofia cerebrale
FDG-PET
AMYLOID-PET
Metabolismo glucidico
Placche amiloidi
STRUTTURALE
FUNZIONALE
NEUROPATOLOGICO
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Amyloid – PET Imaging
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• The authors recommend that amyloid imaging can be considered for:• early clinical criteria for MCI with cognitive complaint objectively
confirmed that is in persistent or progressive.
• in patients with progressive dementia and atypical and early onset (65 aa).
• for differential diagnosis in patients with possible AD dementia…
• Not considered in:• Typical AD
• Late onset
Recommendations of the AIP and SinDem
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JAMA, 2015
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PET per AMILOIDE
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Focal cortical presentation of Alzheimer’s disease Alladi et al. Brain 2007
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PNFA
SD
LPA
Gorno-Tempini et al, Neurology 2011
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Sindromi Cliniche FTD
57%bvFTD
FTD Comportamentale
disinibizione, stereotipie, comportamento sociale inadeguato, pensiero
concreto e inattenzione
19%SD
Demenza semantica
disfasia fluentecon perdita
conoscenza concettuale, deficit comprensione
24%PNFA
Afasia Progressiva Non Fluente
ridotta fluenza verbale, parafasie fonemiche,
agrammatismo,comprensione conservata
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bvFTD: Criteri Diagnostici
Piguet O, Hornberger M, Mioshi E, Hodges JR. Behavioural-variant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurol. 2011
Riscontro di 3 di questi sintomi, presenti ripetutamente:
A. Disinibizione comportamentale precoce (3 anni) B. Apatia o inerzia precoce (3 anni)C. Perdita di simpatia o empatia precoce (3 anni)D. Comportamenti perseveranti, stereotipati o compulsivi/ritualistici precoci (3 anni)E. Iperoralità o cambiamenti alimentari
F. Profilo Neuropsicologico: deficit nelle funzioni esecutive con risparmio relativo della memoria e delle funzioni visuo-spaziali
bvFTD Possibile
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bvFTD ProbabileSoddisfatti tutti i seguenti:
A. Criteri per bvFTD Possibile B. Significativo declino funzionaleC. Neuroimaging compatibile
CT - MRI: atrofia frontale e/o temporale anterioreSPECT- PET: ipoperfusione/ipometabolismo frontale
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Soddisfatto il criterio A e criteri B o C:
A. Criteri per bvFTD ProbabileB. Evidenze istopatologiche di FTLD alla biopsia post mortemC. Presenza di una mutazione patogenetica nota
bvFTD certa
Criteri di Esclusione:A. Il pattern di disturbi è meglio spiegabile da un disordine non degenerativo del sistema nervoso o da altre condizioni medicheB. Il disturbo del comportamento è meglio spiegabile da una diagnosi psichiatricaC. I biomarkers sono fortemente indicativi per Malattia di Alzheimer o altro processo neurodegenerativo (NO → bvFTD Probabile; SI → bvFTD Possibile)
Caratteristiche Aggiuntive:A. Segni suggestivi per Malattia del MotoneuroneB. Segni e sintomi motori tipici di CBD e PSPC. Perdita della conoscenza di parole e oggettiD. Deficit di eloquio spontaneoE. Deficit grammaticali
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AD and FTLD
Differential Diagnosis
Diagnostic Biomarker
FDG-PET SSP
Accuracy: 89%Sensitivity: 86%Specificity: 97%
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Pattern di atrofia cerebrale in FTLD
Frontale bilaterale(1/3 di FTD)
Asimmetriafrontotemporale
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SPECT in FTD
RMN
SPECTCBF
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MRI nella CJDCRITERIin sequenze DWI e/o FLAIR
● ≥2 regioni corticaliparietale, occipitale, temporale
● E/O caudato E putamen
Zerr I et al. Brain 2009:132;2659-2668
DWIFLAIR
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Suggerimenti
• Quando eseguire accertamenti II livello (biomarkers)
– Fasi precliniche/precoci di deterioramento cognitivo (MCI)
– Diagnosi differenziale delle forme atipiche di AD (PPA)
– Diagnosi differenziale tra AD e FTD (CSF/PET amy)
– Demenze presenili
– Nelle forme a rapida progressione / incertezza diagnostica
• In popolazione anziana (progressiva e profilo cognitivo congrui): RMN, CSF e PET amiloide sono inutili o poco indicativi
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Criteri diagnostici per CJD
41
CJD sporadica (sCJD)
Certa:conferma neuropatologica e/o
isoforma anormale della proteina prionica
confermata all'immunoistochimica o attraverso
immunocitochimica o western blot e/o fibrille
associate allo scrapie
Probabile:
I ed almeno uno da II
ed esclusione di una diagnosi alternativa
Possibile:
I e durata <2 anni
ed esclusione di una diagnosi alternativa
I. segni clinicidemenza rapidamente progressiva e
almeno due tra:
� mioclono
� segni visivi o cerebellari
� segni piramidali o extrapiramidali
� mutismo acinetico
II. test� Complessi di onde lente periodiche nell'EEG
� Proteina 14-3-3 nel liquor
� Iperintensità a carico di caudato e putamen e/o
≥ 2 regioni corticali (T-P-O) in DWI o FLAIR
CDC - diagnostic criteria 2010 - creutzfeldt-jakob disease, classic (CJD) http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/cjd/diagnostic_criteria.html
Oggi è possibile fare diagnosi disCJD certa pre-mortem con latecnica di individuazione delPrPSc RT-QuIC su brushing dimucosa nasale.
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RicercaProteina 14-3-3
Algoritmo della Diagnostica Liquorale nelle Demenze
Esame Standard NegativoProteine Totali > 70 mg/mL
Sì No
AltraDiagnosi
Positiva
Negativa
Debole
Proteina TauTotale
>1300 pg/mL< 1300 pg/mL
CJD
FosfoTau181
Tau Totale
Abeta 1-42
RidottoNormale
AD
FosfoTau181
Tau Totale
Molto Ridotto Ridotto
FTD
Rapportare il risultato con ilSospetto clinico
Rapportare il risultato con ilSospetto clinico
MM2 FTD AD ?
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Type of Dementia14-3-3 Protein Ab42 Tau
Phospho-tau
Ab42 /Phosphotau
a -Synuclein
Method of Detection W.B. ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA
Creutzfedlt-Jakob Disease +++ Ç ÇÇÇ = Ç ?
aMCI +/- Ç È Ç = Ç = È = ?
Alzheimer Disease +/- È Ç Ç È È =
FrontotemporalDementia
+/- = Ç È = È = Ç ?
Lewy Body Disease +/- = = = = È
Summary of CSF Biomarkers levels in Neurodegerative Dementias