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Livio LuziProfessore of Endocrinologia
Università degli Studi di Milano
Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche
Policlinico San Donato, IRCCS
PRENDIAMOCI A CUORE IL RENE
Milano, 2 Dicembre 2016
I Nuovi Farmaci Antidiabetici
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Ai sensi dell’art. 3.3 del Regolamento applicativo dell’Accordo Stato-
Regioni 05.11.2009, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i
seguenti rapporti anche di finanziamento con i seguenti soggetti
portatori di interessi commerciali in campo sanitario:
•Astra Zeneca (Advisory Board)•BMS (Advisory Board)
•Johnson & Johnson (Advisory Board)
•Gelesis (Research support)
•MOVI (Research support)•Novo-Nordisk (Speaker, research support)•Sunstar (Speaker, research support)
•Menarini Diagnostics(Speaker)
•Eli Lilly (Speaker)•Sanofi (Speaker)
•Sigma Tau (Speaker)•McKinsey & Co. (Consultant)
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muscle
liver Glucose
brain
productiondisposal
pancreas Insulintissues
degradationsecretion
THE GLUCOSE - INSULIN SYSTEM
+
Beta-cell function:
-
+
Insulin sensitivity: SI
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Type 2 Diabetes Mellitus: Pathophysiology
insulinsecretion
Hyperglycemia
Muscle
glucoseutilization
Liver
glucoseproduction
FFAoutput
Adipose
tissue
glucoseexcretion
appetite
incretinsecretion
-cell-cell glucagonsecretion
Kidney
De Fronzo RA et al, Diabetes 2009; 58: 773–795
Gut
Brain
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The Relationship between
Insulin Sensitivity and Beta-cell Secretion is Hyperbolic
(*) Kahn et al. - Diabetes, 1993
The product insulinsensitivity x beta-cellfunction tends to remainCONSTANT in normalsubjects (*).
The relationship betweeninsulin sensitivity andbeta-cell function is thushyperbolic.
hyperbola
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Bad tolerance: need for therapy
bad tolerance(low DI)
insulin sensitivity
be
ta-c
ell
sec
retio
n
good tolerance(high DI)
subject 1
subject 2
subject 3
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Aim of Therapy of Type 2 Diabetes
bad tolerance(low DI)
insulin sensitivity
be
ta-c
ell
fun
ctio
n good tolerance(high DI)
The aim of therapy is to move patients from the bad tolerance region to the good one
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Caumo et al, Diabetes Care, 2006
Effect of Rosiglitazone on
Insulin Secretion
and Insulin Resistance
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Type 2 Diabetes mellitus: Drug Treatment
insulinsecretion
Normoglycemia
muscle glucoseutilization
liver
glucoseproduction
adipose
tissue
FFAoutput
glucoseexcretion appetite
incretinsecretion
-cell-cell
glucagonsecretion
brain
kidney
De Fronzo RA et al, Diabetes 2009; 58: 773–795
SGTL2
inhibitors
GLP-1analogues
DPP-IVinhibitors
glitazones
biguanides
insulinsulphonyl
ureas
glinides
gut
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Diabetologia 2015;58:429-442
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Analoghi GLP-1 ed
Inibitori SGLT-2
• 1. EFFETTO SUI FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARI
• 2. EFFETTO SULLA MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE
• 3. EFFETTO POTENZIALE NEFROPROTETTIVO
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Secher A et al, J Clin Invest, 2014
Liraglutide &weight loss
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SGLT2 inhibitors can reduce CV risk factors
1. Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:90–100. 2. Majewski C et al. Diabetes Care. 2015;38:429-430. 3. Cherney DZ et al. Cardiovascular Diabetology. 2014,13:28–36.
Glucose
Insulin
Uric acid
The potential CV effects of SGLT2 inhibitors
Body weight
Visceral fat
Albuminuria
Blood pressure
Heart rate
Arterial stiffness?
Inflammation,
Oxidative stress?
HDL, LDL
Triglycerides
SNS activity?
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Merlin CT, Ther. Adv. Endoc. Metab., 2014
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Recent trials of newer glucose-lowering agents
have been neutral on the primary CV outcome
SAVOR-TIMI 53
EXAMINE
HR: 1.0(95% CI: 0.89, 1.12)
HR: 0.96(95% CI: UL ≤1.16)
TECOSHR: 0.98
(95% CI: 0.88, 1.09)
EMPA-REG OUTCOME®
ELIXAHR: 1.02
(95% CI: 0.89, 1.17)
Empagliflozin
DPP-4 inhibitors*
Lixisenatide
CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4*Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin. Adapted from Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:1092-96
2013 2014 2015
From: https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/mevents/easd/empa-reg-slide-kit.pptx
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Nuovi Farmaci per la Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2
I Trials sugli Effetti Cardiovascolari: 2008-2016
• 1. INIBITORI DPP-4
• SAVOR, TECOS, EXAMINE
• 2. ANALOGHI RECETTORIALI DEL GLP-1
• ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, REWIND
• 3. INIBITORI SGLT-2
• EMPA-REG, CANVAS, DECLARE
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EMPA-REG primary outcome: 3-point MACE
Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio.
* Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)
From: https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/mevents/easd/empa-reg-slide-kit.pptx
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EMPA-REG: CV death HR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
From: https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/mevents/easd/empa-reg-slide-kit.pptx
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EMPA-REG: all-cause mortality
HR 0.68
(95% CI 0.57, 0.82)
p<0.0001
Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio
From: https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/mevents/easd/empa-reg-slide-kit.pptx
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Nuovi Farmaci per la Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2
I Trials sugli Effetti Cardiovascolari: 2008-2016
• 1. INIBITORI DPP-4
• SAVOR, TECOS, EXAMINE
• 2. ANALOGHI RECETTORIALI DEL GLP-1
• ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, REWIND
• 3. INIBITORI SGLT-2
• EMPA-REG, CANVAS, DECLARE
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Marso et al, New Engl J Med, 2016
![Page 22: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/22.jpg)
Marso et al, N Engl J Med, 2016
![Page 23: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/23.jpg)
Marso et al, N Engl J Med, 2016
![Page 24: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/24.jpg)
Ferdinand, Cardiovascular Diabetol, 2016
![Page 25: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/25.jpg)
Ferdinand, Cardiovascular Diabetol, 2016
![Page 26: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/26.jpg)
Nuovi Farmaci per la Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2:
Analisi degli Effetti sul Rene
• 1. INIBITORI DPP-4
• SAVOR, TECOS, EXAMINE
• 2. ANALOGHI RECETTORIALI DEL GLP-1
• ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, REWIND
• 3. INIBITORI SGLT-2
• EMPA-REG, CANVAS, DECLARE
![Page 27: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/27.jpg)
Normal physiology
Diabetes
Hyperfiltration in early
stages of diabetic
nephropathy
Diabetes after treatment with
SGLT2 inhibition
Reduction of hyperfiltration via
TGF
Possible mechanism for SGLT2-i nephroprotection
GFR=glomerular filtration rate; SGLT2=sodium-glucose transporter-2; TGF=tubuloglomerular feedback.
1. Skrtic M et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015, 24:96–103
Tubuloglomerular feedback and sodium-glucose cotransporter-2 inhibition1
Taken from Skrtic M, et al. 2015.
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Empaglifozin: Incident or Worsening Nephropathy
Wanner, New Engl J Med, 2016
![Page 29: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/29.jpg)
Empaglifozin: Renal Function over Time
Wanner, New Engl J Med, 2016
![Page 30: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/30.jpg)
Fioretto, Diabetologia, 2016
![Page 31: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/31.jpg)
Ethnicity and Drug Efficacy
![Page 32: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/32.jpg)
Ethnic Differences in the Relationship Between
Insulin Sensitivity and Insulin Response
74 study cohorts comprising 3,813 individuals (19 African cohorts,
31 Caucasian, and 24 East Asian)
Kodama K , et al. Diabetes Care. 2013;36(6):1789-96.
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![Page 34: I Nuovi Farmaci Antidiabetici Livio LuziProfessore of Endocrinologia Università degli Studi di Milano Direttore, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Policlinico San Donato, IRCCS](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041823/5e5f1af44823bb3ccb682d63/html5/thumbnails/34.jpg)
EMPA-REG: 3-point MACE: subgroup analysis
Empagliflozin Placebo
All patients 4687 2333
Age, years 0.01
<65 2596 1297
≥65 2091 1036
Sex 0.81
Male 3336 1680
Female 1351 653
Race 0.09
White 3403 1678
Asian 1006 511
Black/African-American 237 120
HbA1c, % 0.01
<8.5 3212 1607
≥8.5 1475 726
Body mass index, kg/m2 0.06
<30 2279 1120
≥30 2408 1213
eGFR, mL/min/1.73m2 0.20
≥90 1050 488
60 to <90 2425 1238
<60 1212 607
p-value
for interaction
0.25 0.50 1.00 2.00 4.00
Favours empagliflozin Favours placebo
HR (95% CI)
From: https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/mevents/easd/empa-reg-slide-kit.pptx
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Conclusioni
• 1. INIBITORI DI DPP-4 SONO FARMACI SICURI DAL PUNTO DI VISTA CARDIOVASCOLARE E
RENALE, E SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI NEL MIGLIORARE IL COMPENSO GLICEMICO;
• 2. SIA ANALOGHI RECETTORIALI DEL GLP-1 CHE INIBITORI DI SGLT-2 SI SONO DIMOSTRATI
EFFICACI NEL RIDURRE LA MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE, SEBBENE IL MECCANISMO
D’AZIONE PER SGLT-2I SIA ANCORA IN MASSIMA PARTE DA CHIARIRE;
• 3. GLI INIBITORI DI SGLT-2, HANNO DIMOSTRATO NUMEROSI ALTRI EFFETTI METABOLICI OLTRE
A QUELLI SULLA GLICEMIA (QUADRO LIPIDICO ED ACIDO URICO TRA I PRINCIPALI);
• 4. GLI INIBITORI DI SGLT-2 HANNO UN POTENZIALE EFFETTO NEFROPROTETTIVO;
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Avogaro et al, Cardiovasc. Diabetol., 2016