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I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3)
ACETILCOLINA, NORADRENALINA, SEROTONINA
Miriam Melis, PhD
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Funzioni dei neurotrasmettitori
Acetilcolina Movimento
Funzioni autonome
Apprendimento e memoria
Attivazione fisiologica
Vigilanza
Umore
Sonno
Appetito
Umore
Noradrenalina
Serotonina
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Acetilcolina
TEC
NPV
Juglone
inibizione
stimolazione
•Reversibili
•Irreversibili
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Farmaciattivi alla sinapsi colinergica
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Anatomia dei principali sistemicolinergici nel cervello
Basal
forebrain
complex Pontomesen-
cephalic
complex
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Recettori per l’Acetilcolina
Muscarinici
Nicotinici
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Recettori colinergici alla sinapsi
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Recettori nicotinici
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Recettore nicotinico
muscolare
x
x
y y
y
Recettore nicotinico
neuronale
z
z
z z
z
Struttura dei recettori nicotinici
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Struttura dei recettori nicotinici
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Recettori Nicotinici
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Diverse proprietà biofisiche e farmacologiche dei recettori nicotinici
Bassa affinità per ligando
Rapida desensitizzazione
Alta permeabilità al Ca2+
Alta affinità per ligando
Lenta desensitizzazione
Bassa permeabilità al Ca2+
NIC 10 µM NIC 1 µM
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Albuquerque, E. X. et al. Physiol. Rev. 2009
Segnale intracellulare a valle
dell’attivazione dei recettori nicotinici
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Distribuzione dei recettori nicotinicinel cervello
Gotti et al., 2006
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I nuclei colinergici pontomesencefalici del tegmento (PMT) innervano le aree
dopaminergiche
PMT
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Recettori nicotinici nel sistema della gratificazione
Changeux, 2010
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Il fumo di sigaretta aumenta la liberazione di dopamina nello striato
Brody et al., Am J. Psych, 2004
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La risposta edonica alla nicotina è proporzionale alla liberazione di
dopamina
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Il fumo di sigarette satura i recettorinicotinici 42
2-[18F]fluoro-3-(2(S)-azetidinylmethoxy) pyridine (2-F-A-85380) positron emission tomography (PET)
images before (top row) and 3.1 hours after (bottom row) cigarette smoking. (Brody et al., 2006)
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Effetti dell’esposizione cronica sul cervello
La nicotina modula induce dei fenomeni di plasticità a lungo termine (LTP, LTD)
E una up-regulation dei recettori nicotinici con sensitizzazione agli effetti comportamentali
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LTP e transizione da esposizione acuta a cronica alla nicotina
LTP dei neuroni dopaminergici
(Dani et al., 2000)
Modificazione AMPA/NMDA (Saal et al., 2003)
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Plasticità sinaptica ed esposizione a nicotina cronicaAumentata eccitabilità cellule DA
Aumentato tono eccitatorio corticale Caillé et al, 2009
![Page 23: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/23.jpg)
Up-regulation da nicotina cronica: ipotesi
Up-regulation dei recettori ad alta affinità (42, 62 e 32).
I recettori contenenti 4* e quelli 7* sono meno influenzati.
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Esempio di up-regulation nel cervello
Perry et al., 1999
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![Page 26: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/26.jpg)
Meccanismi che sottendono la up-regulationindotta dalla nicotina cronica
Turnover alla superficie cellulare
Traffico dei recettori
Maturazione delle subunità e assemblaggio nel ER
Modificazione nella stochiometria delle subunità
Blocco della degradazione delle subunità nel ER
Modificazioni conformazionali dei recettori
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Effetti sul sistema della gratificazione
1. Iperattività neuroni
Dopaminergici
2. Aumentato rilascio
di dopamina
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Il ciclo della dipendenza da nicotina
![Page 29: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/29.jpg)
Lo striato: plasticità a lungo termine e sostanze d’abuso
Gerdeman et al., 2003
![Page 30: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/30.jpg)
“Habit forming”: una componente essenziale della dipendenza
La dipendenza da sostanze (drug addiction) attiva dei pattern comportamentali che sono diretti in maniera compulsiva edeccessiva alla ricerca della sostanza.
Tali pattern spesso implicano lo sviluppo di comportamentiripetitivi e quasi automatici che sono definiti come habits.
Lo striato, che gioca un ruolo chiave nelle funzioni motorie, ha un ruolo importante anche nella formazione degli habits ed è uno dei target principali delle sostanze d’abuso.
Gerdeman et al., TINS, 2003
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Gene Cluster associati con la dipendenza da nicotina
![Page 32: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/32.jpg)
Relazione tra tabagismo e schizofrenia
Più del 90% dei pazienti schizofrenici fuma
La nicotina migliora le performance cognitive nella schizofrenia: automedicazione?
La terapia sostitutiva con nicotina può essere utile nella schizofrenia.
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Prevalenza di dipendenza da nicotina
0
20
40
60
80
Pe
rce
nt
Comorbidità e prevalenza
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Gli schizofrenici hanno meno7-nAChRs nell’ippocampo
I livelli di mRNA per 7-nAChRs sono più bassi negli schizofrenici
Perl, O et al., 2003 (FASEB J)
α7
/β-a
ctin
Controls Medicated Non-medicated
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Schizofrenia e recettori nicotinici (1/2)
Freedman et al, Biol Psychiat 38, 22-33, 1995
controlsubjects
schizophrenicpatients
control
Schizofr.
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I sintomi negativi sono
inversamente
correlati al numero dei
recettori
AUTOMEDICAZIONE?
Schizofrenia e recettori nicotinici (2/2)
![Page 36: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/36.jpg)
Fisiopatologia della schizofrenia
![Page 37: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/37.jpg)
Genomica dei recettori nicotinici e schizofrenia
![Page 38: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/38.jpg)
Acetilcolina e memoria
Adapted from Sperling et al., PNAS 2002
![Page 39: I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) · Miriam Melis, PhD. Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Attivazione](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042713/5f9a765f703cd07cdc3af1a2/html5/thumbnails/39.jpg)
Segni patognomici che coinvolgono il sistema colinerigco nel morbo di Alzheimer
Deficit nella quantità e attività di ChAT in corteccia
Ridotto numero di neuroni ACh nel nucleo basale di Meynert,
ippocampo, regione temporo-mesiale
Riduzione della ChE
Riduzione recettori nAChRs
Deplezione recettori M2 (fasi iniziali)
Ipotesi colinergica, ruolo degli IChE:
reversibili di II generazione (bassa affinità per ChE in periferia):
es. Donepezil (aricept), galantamina (reminil)*,
rivastigmina (Exelon)
* Alta biodisponibilità, emivita 7 ore, ridotti effetti collaterali
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Terapia farmacologica sintomatica
a. Declino cognitivo
b. Disturbi del comportamento
c. Disturbi del sonno
d. Sintomi associati alla demenza
e. Neurodegenerazione
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Noradrenalina
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La Noradrenalina in periferia
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Il terminale noradrenergico
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Il terminale noradrenergico
inibizione
stimolazione
α-Metil-tyrosina
carbidopa
disulfiram
guanetidina
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Recettori noradrenergici
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Farmaci Noradrenergici centrali
Inibizione degli enzimi sintetici◦ -metil-tirosina, -metil-dopa, disulfiram
Blocco dell’uptake vescicolare◦ Reserpina, guanetidina
Blocco del reuptake/inversione del trasportatore◦ Cocaina, amfetamina
◦ Antidepressivi triciclici, NaRI, NSRI
Inibizione delle MAO◦ Selettivi MAOA (clorgilina, moclobemide, toloxatone)
◦ Selettivi MAOB (selegilina)
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Farmaci Noradrenergici centraliAgonismo recettoriale◦ α1: Fenilefrina, amfetamina, metossamina
◦ α2: Clonidina, α-metyl-DOPA
◦ β: isoprotenerolo, efedrina
◦ β2: salbutamolo, terbutalina, albuterolo, metaprotenerolo
Antagonismo recettoriale◦ α1: prazosin, fentolamina ,piperossano
◦ α2: yohimbina
◦ β: propanololo, pindololo, timololo
◦ β1: atenololo, bisopropolo, betaxolol
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Effetti della stimolazione noradrenergica
Aumento dell’arousal e della vigilanza
Ansia
Attivazione del simpatico
Riduzione del sonno, della fame e della fatica
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La noradrenalina nella neuropsicofarmacologia
Disturbo d’ansia generalizzata, fobia sociale, agorafobia: clonidina
Disturbo di panico: imipramina (NSRI)
Depressione: reboxetina (NaRI)
PTSD: prazosin
Alcolismo: prazosin*
Sullivan et al 1999; Page 2006; Simpson et al 2009; Kukolja et al 2011; McCall et al 2015
* Trial clinico in corso
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Serotonina
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Sintesi della serotonina
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Sinapsi serotoninergica
Carbs
Prot
p-cloroamfetamina
Fenfluramina
Clorfeniramina
trazodone
SSRI: Fluoxetina
Misti: clorpromazina
Quipazina
clorfeniramina
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Goodman & Gilman’s
La sinapsi serotoninergica
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Sinapsi e recettori 5-HT
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Autorecettori 5-HT
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Recettori 5-HT
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Interazione della 5-HT con altri neurotrasmettitori
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Fisiopatologia del sistema serotoninergico
a. Tono dell’umore
b. Sonno
c. Temperatura corporea
d. Appetito
e. Comportamento sessuale
a. Disturbo bipolare, OCD
ansia, depressione
d. Bulimia
e. Eiaculazione precoce
f. emicrania
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Farmaci Serotoninergici centrali
Blocco della ricaptazione vescicolare◦ Reserpina
Blocco della ricaptazione◦ Ecstasy
◦ Antidepressivi triciclici, SSRI, NSRI
Inibizione degli enzimi catabolizzanti◦ IMAO
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Farmaci Serotoninergici centrali
Agonismo recettoriale◦ Triptani (sumatriptan) (5-HT1B,5-HT1D)
◦ Metoclopramide (5-HT4)
◦ LSD (agonista 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6)
Antagonismo recettoriale
• 5-HT2A antagonisti (schizofrenia?)
• 5-HT3 antagonista (ondasetron)
• 5-HT2 antagonisti (metisergide)
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DEPRESSIONE:IPOTESI MONOAMINERGICA
La reserpina può indurre uno stato depressivo (inibizione del trasportatore vescicolare e deplezione del pool di monoamine ).
Farmaci utili nella terapia della depressione (IMAO, imipramina, etc) aumentano i livelli di monoamine e contrastano la depressione indotta da reserpina.
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La deplezione di triptofano in pazienti depressi in remissione induce una riacutizzazione della sintomatologia depressiva (Delgado et al. 2000)
DEPRESSIONE:IPOTESI MONOAMINERGICA
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FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE
Antagonismo di specifici
recettori (NaSSA)
Potenziamento della
trasmissione monoaminergica:
Blocco del catabolismo
(IMAO)
Blocco della ricaptazione
(TCA, SSRI, NSRI,NARI)
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FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE
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Nuove ipotesi sui meccanismi fisiopatologici della depressione
A. Promozione della neurogenesi
B. Attivazione delle vie intracellulari proprie dei fattori neurotrofici
Alterazione della plasticità cerebrale
riduzione della neurogenesi nell'ippocampo, perdita di spine dendritiche, atrofia dei dendriti e pruning
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La neurogenesi e la depressione:l’ippocampo
1.Riduzione del 15% del volume ippocampale in pazienti depressi
2.Post-mortem analisi < densità tessuto gliale e neuronale
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Lo stress riduce la densità delle spine dendritiche dell’ippocampo
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Patofisiologia della depressione: stress, fattori neurotrofici e neurogenesi
Prodepressive
pathway
Antidepressive pathways
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Fattori neurotrofici, stress e depressione
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Gli antidepressivi e il litio modulano le vie intracellulari attivate dai fattori neurotrofici
(Coyle and Duman, 2003)
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Vie molecolari coinvolte nella plasticità sinaptica e modulate dallo stress, dalla depressione e dal trattamento con antidepressivi.
Interazione tra stress, depressione e farmaci
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5-HT-T “short” allele 5-HT-T “long” allele