NÃO ESTEROIDES E ESTEROIDES
ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTERÓIDES
(AINEs)
“fármacos semelhantes à aspirina”
ANTI-INFLAMATÓRIOS
1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema)
2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor)
3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.)
AINES - AÇÕES FARMACOLÓGICAS
AINEs: Paliativos
USOS DOS AINES
Alívio sintomático da dor e do edema associados a 1. Doença articular crônica
2. Inflamação aguda
3. Pós-operatórios
4. Cólicas Menstruais
5. Cefaléia
Prostaglandinas
1971 - Mecanismo de ação da Aspirina
1990 - Múltiplas isoformas de cicloxigenases (COX)
...sequencialmente descobertos:
Tromboxana, Prostaciclina e Leucotrienos
DERIVADOS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
ÁCIDO EICOSATETRAENOICO 20 4 duplas
AA livre
PGG2/PGH2
COX
COX: CICLO-OXIGENASE
MECANISMO DE AÇÃO BÁSICO
AINEs estímulos
AA: ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Impede a oxidação do AA
Irritação gástrica Fluxo sanguíneo renal Sangramento
AINEs – EFEITOS COLATERAIS
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS
√ Absorção oral
√ Alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas
√ Excreção renal (filtração ou secreção)
√ Duração dos efeitos depende da taxa de depuração
a) Curta duração (<6 h)
b) Longa duração (>10h)
Acumulam no sitio inflamatório
FECHAMENTO DO DUCTO ARTERIOSO.
Prevenção do câncer de cólon.
↓ sintomas da dismenorreia
↓ Hipotensão causada por mastocitose sistêmica (PGD2)
↓ Hipercalcemia em algumas neoplasias
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS DOS AINES
ESTÍMULO FISIOLÓGICO
ESTÍMULO INFLAMATÓRIO
COx-1 (constitutiva)
Macrófagos/Outras células
COx-2 (induzida) (citocinas, endotoxinas, mitógenos)
Outros TXA2 PGI2 PGE2 Proteases PGs mediadores inflamatórios
INFLAMAÇÃO
Plaquetas, Endotélio, Rim Brônquios mucosa gástrica
Vane et al. – Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38:97–120, 1998.
COX-1 E COX-2 NA HOMEOSTASIA
Plaquetas....................................Desagregação. Útero não grávido....................Diminuição da motilidade. Hipersensibilidade..................Urticaria, rubor. Pele ..............................................Reações cutâneas. Trato digestório alto .............Ulcerogênese. Vias aéreas.................................Broncoespasmo.
POTENCIAIS ALVOS (exemplos) DA INIBIÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE EICOSANOIDES
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
AINEs e AAS (dose baixa).....eventos adversos GI.
AINES e inibidores da ECA (BK induz PGs)
AINEs e Varfarina (ligação albumina x tempo de
coagulação = sangramento)
Efeitos colaterais – AINEs Rim
Insuficiência renal aguda isquêmica Redução da biosíntese de prostaglandina Insuficiência renal Nefrite alérgica
Efeitos colaterais - AINEs
AINEs AINEs
CLASSIFICAÇÃO - ANTI-INFLAMATÓRIOS
1. Salicilatos: Aspirina 2. Para-aminofenol: Paracetamol 3. Ácido Acético: Indometacina, diclofenaco, 4. Ácido n-fenilantranilico –Ácido mefanamico 5. Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno, 6. Ácido Enólico: Oxicam (piroxicam, meloxicam) 7. Derivados da Pirazolona: Fenilbutazona, Dipirona 8. Inibidores seletivos da COX-2 (Coxibes)
Classe
1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema)
2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor)
3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.)
1. SALICILATOS ( A. acetilsalicílico/aspirina)
SALICILATOS
Uricosúricos (Excreção de ácido úrico)
1 a 2 g/dia.....diminuem excreção
2 a 3 g/dia.....não alteram a excreção
>5 g/dia....reduzem os níveis plasmáticos
Distúrbio do equilíbrio ácido - base e do balanço
eletrolítico: alcalose respiratória (+consumoO2/+ produção CO2).
Retenção de sal e água, vasodilatação …podendo causar
edema não cardiogênico.
Crianças: acidose metabólica
Adultos: alcalose respiratoria
Efeitos sobre o sangue…….aumento do tempo de
sangramento.
Síndrome de Reye.
POTENCIAIS EFEITOS SISTÊMICOS E CENTRAIS CAUSADOS PELOS SALICILATOS
2. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
Paracetamol
Alternativa para a AAS
Fraco inibidor da COX periférica
NÃO APRESENTA ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA
(*) Lesão hepática importante – suicídio.
Inibidor seletivo COX-3
Neutropenia/trombocitopenia
Hepatotóxico (10 a 15 g)
Indometacina, fenamatos, diclofenaco
Indometacina (Indocid) Ação central e periférica. Efeito colateral importante (cefaléia,
tontura, lesão gastrintestinal).
3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
Mais potente que o AAS – mais tóxico também
Diclofenaco (Cataflam, Voltaren)
Potência COX-2:
Diclofenaco > Indometacina e Naproxeno
Reduz - AA livre intracelular
3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
Fenamatos
4. DERIVADOS DO N-FENILANTRANILICO
EFEITOS ADVERSOS DO ÁCIDO MEFENÂMICO
Diarréia (frequente e às vezes grave) Ulceração, hemorragia gastrintestinal Exacerbação de asma Anemia hemolítica auto-imune Albuminúria Agranulocitose Pancitopenia (e outras alterações dos elementos figurados do sangue) ↑ Efeitos dos anticoagulantes orais
Naproxeno (Naprosyn, Flanax) altera função leucocitária Ibuprofeno (Motrin) Importante efeito analgésico Cetoprofeno (Profenid) Estabiliza lisossomo e antagoniza Bradicinina
5. DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
Piroxicam* (Feldene) inibe leucócitos diretamente, independente da COX. Inibição...proteoglicanase, colagenase na cartilagem...... Meloxicam: Modesta seletividade para COX-2 (in vitro) Tenoxicam (Tilatil): útil em distúrbios músculo-esqueléticos. (*) reduz excreção renal de lítio
6. DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO
Meia vida longa é considerada como vantagem Certo? Errado? pode ser? 20% dos pacientes com efeitos colaterais ...5% interrompem
Fenilbutazona (Butazona Cálcica)*
Dipirona (Novalgina) sem atividade antiinflamatória** *. Alta afinidade por proteínas plasmáticas.
**.Particularmente analgésica.
(?) Alterações hematológicas (agranulocitose irreversível)
7. DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
8. Anti-inflamatórios não-esteroides seletivos cox- 2
Celecoxibe (Celebra) Rofecoxibe (Vioxx) — retirado do mercado em out/2004 Etoricoxibe (Arcoxia) Valdecoxibe (Bextra) — retirado em abr/2005 Parecoxibe (Bextra IM/IV) (1) Lumiracoxibe (Prexige) (2) —retirado em jul/2008 (3)
(1) Trata-se de uma pró-droga (transforma-se em valdecoxibe), lançada no Brasil em novembro de 2003, em formulação injetável. (2) Lançado no Brasil em outubro de 2004. (3) O Prexige respondia, no Brasil, por cerca de 5% do mercado de antiinflamatórios. A
venda do Prexige foi suspensa em países como a Austrália (por hepatotoxicidade) e Canadá. Em setembro de 2007, o registro do antiinflamatório foi suspenso nos Estados Unidos.
Valores de IC50 (µM) para alguns AINES em COX-1 e COX-2 de células intactas
AINES COX-1 COX-2 Relação
Vane, Bakhle & Botting — Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol. 38:97–120 (1998)
Não seletivos para COX-2: Piroxicam Aspirina Indometacina Diclofenaco Naproxeno Seletivos para COX-2: Etodolac Meloxicam Nimesulide Celecoxib
0,0005 1,67 0,028 1,57 2,2 34 4,8 9,2 15
0,3 278 1,68 1,1 1,3 3,4 0,43 0,52 0,04
600 166 60 0,7 0,6 0,1 0,09 0,06 0,003
Diarreia e hemorragia gastrintestinal Dispepsia e úlcera péptica Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite
intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
Inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de
sangramento Alteração dos testes de função renal e icterícia Interação com outras drogas
AINES – EFEITOS ADVERSOS - RESUMO
Ana Luiza Muccillo- Baisch AL e cols.
Potenciais efeitos da inibição de COX-2
AINEs AINEs
Pharmacotherapy 2015;35(5):520–535)
ESTEROIDES
GLICOCORTICOIDES
ANTI-INFLAMATÓRIOS
GLICOCORTICOIDES
Hormônios essenciais à vida
Sintetizados/liberados adrenal a)Ritmo circadiano
b)Resposta ao estresse
Colesterol
Progesterona
Hidroxipregnenolona
Hidroxiprogesterone
Desoxicortisol
Hidrocortisona
Metirapona (-)
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO I
Produção diária e níveis circulantes
Taxa de secreção.....................................10 mg/dia Concentração plasmática 08:00h.......................................................16 µg/100ml 16:00h.........................................................4 µg/100ml
Cortisol
50 n = 20 pacientes
Resposta do cortisol ao estresse cirúrgico
000 222 444 666 888 111 333 555 777
505050
404040
303030
202020
101010
n = 20 pacientesn = 20 pacientesn = 20 pacientes
Pequena cirurgiaPequena cirurgiaPequena cirurgiaGrande cirurgiaGrande cirurgiaGrande cirurgia
HorasHorasHoras DiasDiasDias
Cor
tisol
pla
smát
ico
(µg/
dl)
Cor
tisol
pla
smát
ico
Cor
tisol
pla
smát
ico
( ( µµg/
dl)
g/dl
)
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO II
Glicocorticoides regulam: Metabolismo intermediário Função imune Crescimento ósseo Função cardiovascular Reprodução Cognição Ação: Anti-inflamatória Imunossupressora
USOS DOS GLICOCORTICÓIDES
Cardite reumática
Doenças de pele
Edema cerebral
Hiperplasia adrenal congênita
Inflamações oculares
Insuficiência adrenal aguda
Insuficiência adrenal crônica
Lupus eritematoso
Osteoartrite (uso intra-articular)
Síndrome nefrótica
EXPOSIÇÃO EXCESSIVA A GLICOCORTICOIDES (SÍNDROME CUSHINGOIDE)
Classificação com base na potência
Fármaco Hidrocortisona (Berlison) Prednisona (Meticorten) Metilprednisolona (Depo-Medrol) Triamcinolona (Omcilon) Parametasona (Munocort) Betametasona (Celestone) Dexametasona (Decadron)
Potência 1
3,5 4 5 10 25 30
Dose diária*
50 – 100
10 – 20 10 – 20
5 – 20 4 – 6
0,6 – 3 0,7 – 3
Ret. Na+ 1
0,8 0,8
0 0 0 0
(*) em mg
CORTISOL
Glicocorticoide endógeno mais abundante humanos
Globulina ligadora de corticoide (CBG)
Via de sinalização clássica
Receptor: proteína modular com 3 domínios 1. Domínio de transativação (NTD)
2. Domínio de ligação ao DNA (DBD)
3.Domínio de ligação ao ligante (LBD)
Receptor: complexo multiproteico 1. Chaperonas – proteínas de choque térmico ( hsp90, hsp 70, p 23)
2. Imunofilinas da familia FK506 – FKBP51 e FKBP52
CBG
S R*
INTERAÇÃO ESTEROIDE-RECEPTOR
R Hsp90
Hsp90 x
R S
S R* S R*
S R* S S
S DNA
ERG+/-
(Instável)
Transcrição /-
Dímero esteróide- receptor (ativado)
Maquinária de transcrição (polimerase do RNA, etc)
Citoplasma
Núcleo
Pré- mRNA
IL-10 ILr1a ANEXINA I
ação Anti-inflamatória
transrepressão
VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES
The biology of the glucocorticoid receptor: New signaling mechanisms in health and disease, 2013
Anexina I
VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES
AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES
Metabólicas. 1. Redução da captação e uso de glicose 2. Aumento do catabolismo e redução do anabolismo 3. Efeito permissivo sobre redistribuição de gordura
Anti-inflamatórias e Imunossupressoras. 1.Inibição da COX-2, ILs, moléculas de adesão, iNOS 2. Síntese e liberação de anexina-1
O mecanismo de transrepressão gênica é responsável pelos
efeitos terapêuticos. A transativação gênica pelos efeitos
colaterais.
REPERCUSSÃO DA INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE EICOSANÓIDES