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III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de
Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares
07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP
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REQBIO
DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE TESTE
DE DISSOLUÇÃO NO ÂMBITO DOS CENTROS
DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA –
SUGESTÃO DE UM PROTOCOLO
PROFª DRª CLARICE MADALENA BUENO ROLIM
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INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
IMPORTÂNCIA DO TESTE DE DISSOLUÇÃO
Pesquisa e desenvolvimento
Produção
Controle de qualidade
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PESQUISA E DESENVOLVIMENTOPESQUISA E DESENVOLVIMENTO
Desenvolvimento e avaliação de novas formulações
Avaliação da estabilidade
Correlação in-vivo/in-vitro
Registro
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PRODUÇÃO/ CONTROLE DE QUALIDADEPRODUÇÃO/ CONTROLE DE QUALIDADE
Especificação do produto
Detecção de desvios de produção
Uniformidade intra lote e reprodutibilidade inter lote
Qualidade na formulação tempo e armazenamento (estabilidade)
Avaliar modificação no processo de produção
Auxilia na decisão sobre estudos de bioequivalência
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Um bom domínio sobre os pontos
críticos/variáveis/operacionalização de
um estudo de dissolução é
importantíssimo para quem atua em CQ,
desenvolvimento, registro, pesquisa.
DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO
DE MÉTODOS DE DISSOLUÇÃO
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Capacidade de umectação da partícula sólida;
Propriedades físico-químicas do fármaco a ser dissolvido;
Propriedades físico-químicas do meio de dissolução;
Condições mecânicas que vão interferir na interação sólido-líquido.
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO
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DOCUMENTOS REGULATÓRIOSDOCUMENTOS REGULATÓRIOS
USP - <1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation
FDA – Guidance (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)
EMEA/CHMP/ICH/2008 ICH Topic Q4B Annex 7- Dissolution Test - General Chapter
BRASIL - RE Nº 310 (2004) – Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução;
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SELEÇÃO DAS CONDIÇÕES DO SELEÇÃO DAS CONDIÇÕES DO TESTE DE DISSOLUÇÃOTESTE DE DISSOLUÇÃO
SELEÇÃO DO APARATO
Volume e meio de dissolução
CONDIÇÕES DE TESTE
Velocidade de agitação
Especificações
Tempo de amostragem
Perfis de dissolução
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Discriminativo
Exato
Fácil transferência
Refletir mudanças na formulação
Mudanças no processo de fabricação
TESTE TESTE
DEDE
DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO
Garantir a estabilidade do produto
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A validação do filtro (0,45 -0,70 µm) deve ser realizado com : Solução padrão a 100% filtrada comparada com
solução padrão não filtrada;
Solução amostra (dissolvida na cuba ou bequer) filtrada comparada com solução centrifugada
Resultados próximos a das soluções não filtradas (±2% )
AVALIAÇÃO DA INFLUÊNCIA DO AVALIAÇÃO DA INFLUÊNCIA DO FILTROFILTRO
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VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO
<1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation USP
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Parâmetro Categoria I
Categoria IICategoria
IIICategoria
IVQuantitativoEnsaio limite
Especificidade Sim Sim Sim * Sim
Linearidade Sim Sim Não * NãoIntervalo Sim Sim * * Não
Precisão
Repetibilidade
Sim Sim Não Sim Não
Intermediária
** ** Não ** Não
Limite de detecção Não Não Sim * Não
Limite de quantificação Não Sim Não * Não
Exatidão Sim Sim * * NãoRobustez Sim Sim Sim Não Não
Ensaios necessários para a validação do método analítico, segundo sua finalidade:
.
* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária
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VALIDAÇÃOVALIDAÇÃO
Precisão
Exatidão/recuperação
Especificidade
Linearidade
Estabilidade das soluções
EspecificidadeEspecificidade
LinearidadeLinearidade
Exatidão/recuperaçãoExatidão/recuperação
Precisão Precisão (Workshop 2004)(Workshop 2004)
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ESPECIFICIDADEESPECIFICIDADE
Interferência de excipientes
Interferência âncora
Interferência de revestimentos, pigmentos
Para FF liberação modificada – uma versão placebo da forma farmacêutica final pode ser mais adequada a utilização de misturas. Mesmo mecanismo de liberação que o produto
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Especificidade
Três amostras de placebo – todos os excipientes incluindo revestimento (equivalente a maior e menor dose)
Transferir para cuba contendo o meio de dissolução a 37°CVelocidade de 150 rpm por 30 a 60 minComparação com solução padrão 100% da dose
Interferência não poderá exceder 2%
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Exemplo - validação - teste de dissolução
Fármaco modelo : cápsula 150 mg
Validação em 3 Meios: a) ácido clorídrico 0,1 Mb) tampão fosfato pH 6,8c) Água
- Aparato 1 (cesta) - Rotação: 75 rpm - Temperatura: 37 ºC - Volume do meio: 900 ml - Tempo: 45 minutos
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AmostrasConcentração teórica
(g/mL)Absorvância % dissolvida
Padrão 163,00 0,353 -
Amostra 166,67 0,353 97,88
Amostra + placebo 166,67 0,360 99,83
AmostrasConcentração
teórica (g/mL)Absorvância % dissolvida
Padrão 167,00 0,348 -Amostra 166,67 0,275 78,86
Amostra + placebo 166,67 0,268 76,86
AmostrasConcentração
teórica (g/mL)Absorvância % dissolvida
Padrão 160,00 0,344 -Amostra 166,67 0,317 88,11
Amostra + placebo 166,67 0,311 86,44
ESPECIFICIDADEAvaliada através dos resultados obtidos na comparação de amostras contaminadas com excipiente e amostras não contaminadas
Tabela 1 – Resultados da especificidade do método de dissolução em HCl 0,1 M
Tabela 2 – Resultados da especificidade do método de dissolução de em tampão pH 6,8
Tabela 3 – Resultados da especificidade do método de dissolução em água
Exemplo:
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Os valores de Desvio Padrão Relativo
(DPR) encontrados na especificidade
foram de
1,39% (HCL)
1,82% (tampão pH 6,8)
1,35% (água)
Os dados obtidos demonstram que o teste
não é afetado pela presença dos
excipientes, uma vez que não houve
interferência nos resultados com a adição
do placebo
Conclusão
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Estabelecida utilizado 5 soluções padrão do fármaco (5% solvente orgânico)
de -20% da dose menor até +20% da dose maior (RE 899)
Calculada pela regressão linear de quadrados mínimos
LINEARIDADELINEARIDADE
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Vol. da Solução Estoque (mL)
Volume final (mL)
Concentração (µg/mL)
HCl 0,1M
Tampão Água
1,10 10 88,00 88,88 89,88
1,40 10 112,00 113,12 119,84
1,70 10 136,00 137,36 145,52
2,00 10 160,00 161,60 171,2
2,20 10 176,00 177,76 188,32
Preparo das soluções das curvas de calibração da dissolução nos 3 meios
Exemplo:
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y = 0,0021x + 0,007
R2 = 0,9996
0,000
0,050
0,100
0,150
0,200
0,250
0,300
0,350
0,400
0,450
0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00 160,00 180,00 200,00
Concentração
Abso
rbân
cia
HCl 0,1 M
y = 0,002x + 0,0074
R2 = 0,9995
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Concentração
Abso
rbân
cia
Tampão pH 6,8
y = 0,002x - 0,0094
R2 = 0,9997
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0 50 100 150 200
Concentração
Abso
rbân
cia
Água
Conclusão: Os resultados obtidos atendem os critérios de aceitação para os 3 meios(Brasil, 2003 r= 0,99USP, 32 r²= 0,98)
Exemplo:
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REPETIBILIDADE
PRECISÃO INTERMEDIÁRIA
Determinada na faixa de dosagem do fármacoEfeito de eventos aleatórios
Diferentes dias, analistas, equipamentos
PRECISÃOPRECISÃO
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PRECISÃOA precisão foi avaliada por testes de Repetibilidade e Precisão intermediária
Resultados da repetibilidade da dissolução em HCl 0,1 M
Repetibilidade
Concentração ResultadoAmostra µg/mL Abs % mg/cápsula
100%1 166,67 0,358 97,91 146,872 166,67 0,365 99,83 149,743 166,67 0,363 99,28 148,924 166,67 0,362 99,01 148,515 166,67 0,367 100,37 150,566 166,67 0,359 98,19 147,28
Média 99,10 148,65DPR 0,95 0,95
Exemplo:
![Page 25: III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070311/552fc15f497959413d8e7346/html5/thumbnails/25.jpg)
Repetibilidade
Concentração Resultado
Amostra µg/mL Absorvância
% mg/cápsula
100%1 166,67 0,256 76,03 114,05
2 166,67 0,250 74,25 111,38
3 166,67 0,278 82,57 123,85
4 166,67 0,282 83,76 125,63
5 166,67 0,258 76,63 114,94
6 166,67 0,263 78,11 117,17
Média 78,56 117,84
DPR 4,83 4,83
Resultados da repetibilidade da dissolução em Tampão pH 6,8PRECISÃO
Exemplo:
![Page 26: III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070311/552fc15f497959413d8e7346/html5/thumbnails/26.jpg)
PRECISÃOResultados da repetibilidade da dissolução em Água
Repetibilidade
Concentração Resultado
Amostra µg/mL Abs % mg/cápsula
100%1 166,67 0,240 74,41 111,61
2 166,67 0,265 82,16 123,23
3 166,67 0,240 74,41 111,61
4 166,67 0,253 78,44 117,65
5 166,67 0,239 74,10 111,14
6 166,67 0,263 81,54 122,30
Média 77,51 116,26
DPR 4,81 4,81
Exemplo:
![Page 27: III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070311/552fc15f497959413d8e7346/html5/thumbnails/27.jpg)
Os valores de Desvio Padrão Relativo
(DPR) encontrados foram :
0,95% (HCL 0,1M)
4,83% (Tampão pH 6,8)
4,81% (água)
RE nº 899, o DPR deve ser inferior a 5%.
O método proposto apresenta
repetibilidade nos 3 meios
Conclusão
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Resultados da Precisão intermediária da dissolução em HCl 0,1 MExemplo:
Foram preparadas e analisadas 6 amostras, conforme descrito no procedimento analítico em dia diferente das amostras analisadas na repetibilidade
Precisão intermediáriaConcentração Resultado
Amostra µg/mL Abs % mg/cápsula
100%1 166,67 0,345 93,82 140,732 166,67 0,365 99,26 148,893 166,67 0,360 97,90 146,854 166,67 0,373 101,44 152,165 166,67 0,350 95,18 142,776 166,67 0,366 99,53 149,30Média 97,86 146,78DPR 2,93 2,93
![Page 29: III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070311/552fc15f497959413d8e7346/html5/thumbnails/29.jpg)
Resultados da Precisão intermediária da dissolução em tampão pH 6,8
Exemplo:
Foram preparadas e analisadas 6 amostras, conforme descrito no procedimento analítico em dia diferente das amostras analisadas na repetibilidade
Precisão intermediáriaConcentração Resultado
Amostra µg/mL Abs % mg/cápsula
100%1 166,67 0,278 81,11 121,672 166,67 0,271 79,07 118,603 166,67 0,316 92,20 138,304 166,67 0,291 84,90 127,355 166,67 0,273 79,65 119,486 166,67 0,282 82,28 123,42Média 83,20 124,80DPR 5,86 5,86
![Page 30: III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070311/552fc15f497959413d8e7346/html5/thumbnails/30.jpg)
Resultados da Precisão intermediária da dissolução em águaExemplo:
Foram preparadas e analisadas 6 amostras, conforme descrito no procedimento analítico em dia diferente das amostras analisadas na repetibilidade
Precisão intermediáriaConcentração Resultado
Amostra µg/mL Abs % mg/cápsula
100%1 166,67 0,255 78,11 117,162 166,67 0,281 86,07 129,113 166,67 0,262 80,25 120,384 166,67 0,270 82,70 124,055 166,67 0,249 76,27 114,416 166,67 0,248 75,96 113,95Média 79,90 119,84DPR 4,94 4,94
![Page 31: III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares 07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070311/552fc15f497959413d8e7346/html5/thumbnails/31.jpg)
Comparação entre os dois dias de análisePrecisão intermediária
HCL TAMPÃO ÁGUA
DIA 1 99,10 % 78,56 % 77,51 %
DIA 2 97,86 % 83,20 % 79,90 %
MÉDIA 98,48 % 80,88 % 78,71 %
DPR 0,89 4,06 2,15
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Os valores de Desvio Padrão Relativo
(DPR) encontrados foram :
0,89% (HCL 0,1M)
4,06% (Tampão pH 6,8)
2,15% (água)
RE nº 899, o DPR deve ser inferior a 5%.
O método proposto apresenta precisão
intermediária nos 3 meios
Conclusão
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Fármaco na forma pura a 20% da concentração
mais baixa até 20% da concentração mais alta (liberada durante o teste)
EXATIDÃO/recuperaçãoEXATIDÃO/recuperação
Mínimo três níveis de concentração em triplicata
Quantidade de placebo (excipientes) de cada nível de concentração deve ser a mesma da dose em análise
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Exatidão/recuperaçãoExatidão/recuperação
Testar a mistura de excipiente e fármaco nas condições especificadas (definidas no método)
Baixa solubilidade (5% solvente orgânico na solução estoque), completar volume com meio de dissolução
Transferir para cuba a solução estoque diluída;
95 a 105% das quantidades pesadas.
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Exemplo:
HCL CA (µg/ml)
CM (µg/ml)
CB (µg/ml)
Quantidade adicionada
130,0 80,0 30,0
Quantidade recuperada
135,0 83,0 29,5
%de recuperaçã
o
103,8% 103,7% 98,3%
Média de recuperaçã
o
101,95%
Exatidão/recuperação
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Exemplo:
Tampão CA (µg/ml)
CM (µg/ml)
CB (µg/ml)
Quantidade adicionada
130,0 80,0 30,0
Quantidade recuperada
131,0 79,0 31,0
%de recuperaçã
o
100,7% 98,8% 101,6%
Média de recuperaçã
o
100,4%
Exatidão/recuperação
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Exemplo:
Água CA (µg/ml)
CM (µg/ml)
CB (µg/ml)
Quantidade adicionada
130,0 80,0 30,0
Quantidade recuperada
135,0 83,0 29,5
%de recuperaçã
o
103,8% 103,7% 98,3%
Média de recuperaçã
o
101,95%
SQR???API???
volume 900
ml ????
Exatidão/recuperação
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RE 310...
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Obrigada !!Obrigada !!