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Dott. Antonio Galzerano Dirigente medico Anestesia e Rianimazione, Unità di Terapia intensiva
Neutrophil
Monocyte
IL-6 IL-1 TNF-α
IL-6
Factor VIIIa Tissue Factor
COAGULATION CASCADE
Factor Va
THROMBIN
Fibrin
Fibrin clot Tissue Factor
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INFEZIONE
Sepsi SIRS Infezione Sepsi Grave
Shock Settico
Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili
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SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica
Sepsi SIRS Infezione/ Trauma
Sepsi Grave
Shock Settico
Risposta clinica a svariati insulti aspecifici che si manifesta con due o più delle seguenti condizioni:
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ü T > 38°C o < 36°C
ü FC > 90 bpm
ü FR > 20/min
ü GB > 12,000 o <4,000/mL
ü o > 10% di bands
Modificato da: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.
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Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata
Sepsi SIRS Infezione/ Trauma
Sepsi Grave
Shock Settico
Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS
![Page 6: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/6.jpg)
Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
![Page 7: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/7.jpg)
Sepsi SIRS Infezione/ Trauma
Sepsi Grave
Shock Settico
Sepsi (SIRS) associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione o ipotensione. L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e alterazioni acute dello stato mentale.
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Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; . Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100. Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.
Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile
q Alta mortalità (28-50%)
q Eterogeneità dei pazienti
q Decorso della malattia imprevedibile
q Eziologia e patogenesi indefinite
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Bone et al. Chest 1992;101:1644
Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis Severe Sepsis and Septic Shock
SIRS INFECTION
PANCREATITIS
BURNS
TRAUMA
OTHER
SEPSIS
SEVERE SEPSIS
SEPTIC SHOCK
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INFEZIONE
SIRS
SEPSI
SEPSI GRAVE
SHOCK SETTICO
MODS
MORTE
Modificato da: Saez-Llirens X et al. J Pediatr 123:498, 1993
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Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo e alterazioni dell’emostasi
Sepsi con segni di disfunzione d’organo in ≥1 dei seguenti sistemi:
N Cardiovascolare N Renale N Respiratorio N Epatico N Emostasi N SNC N Acidosi metabolica
inspiegabile
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Insufficienze d’organo
Tachicardia Ipotensione ↑ CVP ↑ PAOP
Ittero ↑ Enzimi ↓ Albumina ↑ PT
Stato di coscienza alterato, confusione psicosi
Tachipnea PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2 ≤ 300
Oliguria Anuria ↑ Creatinina
↓ Piastrine ↑ PT/APTT ↓ Proteina C ↑ D-dimero
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Cardiovascolare
Una PAS ≤ 90 mm/Hg o una PAM ≤ 70 mm/Hg per
almeno 1 ora (nonostante un adeguato
trattamento di idratazione o uno stato volemico
adeguato) o la necessità di utilizzare
vasopressori per il mantenimento della PAS ≥
90 mm/Hg o la PAM ≥70 mm/Hg
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Respiratorio
PAO2/FIO2 ≤ 250 o bisogno di ventilazione meccanica
v Danno epiteliale v Danno endoteliale v ↑ permeabilità v Edema alveolare v Microtrombosi v Adesione di Neutrofili e Monociti v ↓Surfattante v Membrane ialine
Renale
diuresi oraria ≤ 0,5 ml/kg/h nonostante adeguata espansione volemica
o incremento della creatinina (> 50% del massimo registrato negli
ultimi 3 giorni)
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INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONE IPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA
DANNO ENDOTELIALE DANNO TOSSICO
GFR IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE
ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA
RENALE CRONICA
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Ematologico
conta piastrinica < 80.000/mm3 o un decremento
della conta piastrinica del 50% del valore massimo registrato negli ultimi 3 giorni
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Metabolico acidosi metabolica da alterata perfusione: ph ≤
7.30 o deficit base ≥ 50 mEq/l con lattacidemia >1.5 volte il valore del laboratorio.
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Epatico
Bilirubina > 2.0 mg/dl per motivi non
altrimenti spiegati (calcolosi, farmaci, ect)
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INSUFFICIENZA EPATICA SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONE
Con danno microcircolo EPATICA IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA
↑ GOT-GPT IPOGLICEMIA ↑ LATTATI CID MOF
SEPSI DISFUNZIONE ↑ BILIRUBINA EPATICA ↓ SINTESI PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA IPERTRIGLICER. ↓ Cit. P- 450
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INSUFFICIENZA NEUROLOGICA Patogenesi
Agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci
somministrati.
o Alterazione della barriera emato-encefalica :danno endoteliale → edema cerebrale
o Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991)
o Anomalie del pool aminoacidico→riduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)
![Page 21: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/21.jpg)
Presenza di alterazione della funzione d'organo in
un paziente critico tale che rendere impossibile il
mantenimento dell'omeostasi senza intervento
esterno.
Bone RC, Chest 1992
![Page 22: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/22.jpg)
• Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo
M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48
![Page 23: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/23.jpg)
Sepsi SIRS Infezione/ Trauma
Sepsi Grave
Shock Settico
Sottogruppo delle Sepsi Gravi e delle ipotensioni Sepsi (SIRS)- indotte che, malgrado un'adeguata reintegrazione di l iquidi e unitamente a ipoperfusione, può includere acidosi lattica, oliguria o alterazione acuta dello stato mentale.
![Page 24: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/25.jpg)
Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2008. R Phillip Dellinger MD; Mitchell M. Levy MD
American College of Chest Physicians(ACCP) e Society of Critical Care Medicine (SCCM) European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) American Thoracic Society (ATS) Surgical Infection Society (SIS)
![Page 26: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/28.jpg)
Sepsi grave: protocolli di trattamento ALGORITMO TRATTAMENTO
IPOTENSIONE DA SEPSI (1)
![Page 29: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/29.jpg)
Sepsi grave: protocolli di trattamento ALGORITMO TRATTAMENTO
IPOTENSIONE DA SEPSI (2)
![Page 30: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/30.jpg)
Sepsi e danno d’organo
• Microtrombosi
• Apoptosi
• Disfunzione
mitocondriale
![Page 31: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/31.jpg)
• Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa → ↓O2 tissutale
M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48
![Page 32: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/32.jpg)
Attivazione endoteliale
Microtrombosi
![Page 33: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/33.jpg)
Inflammatory Response to Infection
Thrombotic Response to Infection
Fibrinolytic Response to Infection
Endothelium
Pathophysiology of Severe Sepsis
Bernard GR, et al. New Engl J Med 2001;344:699-709.
TAFI
PAI-1
Suppressed fibrinolysis
Neutrophil
Monocyte
IL-6 IL-1 TNF-α
IL-6
Tissue Factor
Tissue Factor
COAGULATION CASCADE
Factor Va
Factor VIIIa
THROMBIN
Fibrin Fibrin clot
Organisms
![Page 34: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: IL-6 COAGULATION IL-1 CASCADE TNF- - med.unipg.it Didattico... · IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA . Ematologico conta ... ALGORITMO TRATTAMENTO](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081515/5af683fe7f8b9ae9488ee4f0/html5/thumbnails/35.jpg)
Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis
and septic shock
Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009
Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs
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Diagnosi
Markers
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DIAGNOSIS
None of the markers currently available is specific to sepsis and a diagnosis of
sepsis cannot conclusively be made on the basis of the presence of any one item. The presence of several features can help
increase the diagnostic likelihood in a patient with a suggestive clinical picture
Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006;72:87-96
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Proteine della fase acuta Utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico
• PCR (Proteina C reattiva) • PCT (Procalcitonina) • Biologia molecolare: SePTI FAST (tecnica
in pcr per individuazione precoce della sepsi)
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Proteina C Reattiva (PCR)
• storicamente più
utilizzata
• molto sensibile
Procalcitonina (PCT)
• più specifica rispetto alla PCR nella diagnosi di sepsi
• correla in maniera significativa alla gravità del quadro clinico
Luzzani A et al. Crit Care Med 2003;31:1737-41
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PROCALCITONINA • Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine
extratiroidee: - polmone - intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un
coinvolgimento tiroideo - fegato
• Emivita di 25-30 h • Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più
potente è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs • Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni
fungine, virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie • individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL
paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff • Si eleva anche in corso di:
politrauma post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale infarto miocardio arresto cardiocircolatorio ustione
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PROCALCITONINA v -livelli
plasmatici iniziano ad aumentare 2-3 ore dopo l’iniezione di endotossina
v -raggiungono il plateau dopo 6-12 ore
v - rimangono elevati per circa 48 ore
v -tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni
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• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al., 2001), è più aspecifica: - si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con l’entità della sepsi Tschaikowsky K et al., 2002.
• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva: sensibilità dell’88% vs 75% specificità dell’81% vs 67%
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