Il razionale dello screening per cancro del colon retto
Paolo BruzziDipartimento di Epidemiologia e Prevenzione
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro GENOVA
Argomenti
• Epidemiologia descrittiva• Fattori di rischio e prevenzione primaria• Ruolo dei fattori ereditari• Prospettive della prevenzione secondaria
(diagnosi precoce)
Epidemiologia Descrittiva
1° tumore maligno per frequenza e secondo come causa di morte nei paesi occidentali
>36000 nuovi casi e ≈20.000 decessi ogni anno in Italia
>220.000 nuovi casi e >110.000 decessi ogni anno nell’Unione Europea
Nuovi casi di tumore: sedi più frequentiItalia
Maschi
• Polmone 21%• Colon-retto 12.6%• Vescica 10%• Prostata 10%• Stomaco 7%
Femmine
• Mammella 28%• Colon-retto 13.0%• Endometrio 7%• Stomaco 6%• Polmone 5%
GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Morti per tumore: sedi più frequentiItalia
Maschi
• Polmone 28%• Colon-retto 11.2%• Prostata 8%• Stomaco 7%• Vescica 4%
Femmine
• Mammella 17%• Colon-retto 14.4%• Polmone 8%• Stomaco 7%• Pancreas 6%
Frequenza del carcinoma colorettale per sede
Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96
Epidemiologia descrittiva
• Area geografica (Razza?)
• Eta’
• Sesso
• Periodo
Area geografica e razza
Frequenza del carcinoma colorettale: • enorme variabilita’ geografica• nessun effetto della razza
– Stessa razza, incidenza diversa– Modificazioni Temporali– Studi sugli emigranti
Incidence Mortalitycases/100.000 cases/100.000
World 19.11 9.78
More developed areas 55.16 17.38
Less developed areas 7.29 5.75
Colorectal cancer worldwide(asrw)
GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Incidenza Mortalità
America Settentrionale 40.58 15.93America Centrale 9.49 4.85America Meridionale 15.62 7.96
Giappone 43.15 17.63Hong Kong 35.03 15.25Cina 13.04 7.18
Europa Orientale 30.88 18.12 Europa Settentrionale 34.70 18.43Europa Occidentale 42.07 20.12 Europa Meridionale 32.87 16.42
Italia 35.27 16.44
Carcinoma colorettale (casi/100.000 ab. asr-w)
GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Variazioni internazionali nell’incidenza
Massimo minimo M/mMaschiColon Hawaii: Japan. 37.2 The Gambia 0.7 53.1Rectum Czech.,. 22.9 The Gambia 0.7 32.7
FemmineColon Bermuda: Black 34.4 Algeria, Sétif 0.9 38.2Rectum Israel: Born in Eur., 16.1 The Gambia 0.6 26.8
Eta’
L’incidenza aumenta in maniera drammatica all’aumentare dell’eta’
Incidenza per eta’ e sesso (SEER USA)
Carcinoma del colon e del retto Incidenza per età e sesso in Liguria 93-96
050
100150200250300350400
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
fascia d'età
casi
/100
.000
ab.
M-colon M-retto F-colon F-retto
Mortalita’ per Eta’ e sesso
Mortalità per cancro colorettale Italia 1998
050
100150200250300350400
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80+
fascia d'età
casi
/100
.000
maschifemmine
Andamento Temporale dell’Incidenza (USA)
Andamento temporale dellamortalita’ (USA)
Incidence SEER Data, US
Incidenza per ceppo razziale
Mortalita’ per sesso e razza
Sommario dei dati epidemiologici
• Malattia delle societa’ occidentali e dell’eta’avanzata
• Incidenza stabile o in diminuzione• Mortalita’ in diminuzione in alcuni gruppi
(razziali o sociali?) • Variazione internazionale non attribuibile a
fattori genetici
Rischio Cumulativo di malattia da 0 a 74 anni:Maschi =4-5% Femmine =3-4%
Una persona ogni 25 e’ destinata a sviluppare carcinoma colorettaleentro i 75 anni !
Guarigioni: ≈ 50%
Carcinoma colorettale: malattia dovuta all’ambiente
• Variazioni geografiche e temporali• Variazioni negli emigranti• Fattori di rischio individuali• Esperimenti animali
Fattori di Rischio/Eziologici
• Eta’!• Attivita’ Fisica• Farmaci ? • Fattori Dietetici
• Storia familiare• Geni ?
Variazione nel mondo dell’incidenza di cancro
• Polmone, vescica, testa-collo: fumo di sigaretta (& alcool)
• Stomaco, esofago: Asia, Sud America (Dieta ‘Monotona’)
• Cervice uterina, (Fegato) : Paesi in via di sviluppo (fattori infettivi e/igiene)
• Mammella, Ovaio, Colon e retto, Prostata,Endometrio: Paesi Occidentali (dieta?)
• EMIGRANTI
Dieta e Carcinoma ColorettaleFattori Sospettati:Protezione- Fibre- Vitamine- Micronutrienti-calcio, selenioAumento di rischio- Grassi- Proteine - Calorie
Frutta, Verdura, Cereali non raffinati
}
} Carne, grassi animali
Dieta e carcinoma colorettale• La dieta occidentale e’ responsabile di piu’ del 65-
70% del CCR nei paesi occidenatli• E’ difficile riconoscere quali singoli fattori dietetici
sono responsabili di questo effetto• Un pattern dietetico ‘prudente’ e’ ricco di frutta e
verdura e povero di carne, grassi, cibi ‘raffinati’ e calorie
• I potenziali effetti preventivi si manifestano pero’solo a lungo termine (decenni?)
• La stessa dieta prudente e’ utile nella prevenzione di molte malattie tumorali e cardiovascolari
Carcinoma colorettale: malattia dei geni
• Osservazioni su cellule cancerose• Modelli di laboratorio• Studi sui meccanismi• Tumori ereditari
Rischio Familiare
1. Parenti di 1° o 2° grado affetti da CCR
2. Famiglie a elevato rischio EREDITARIO di CarcinomaColorettale
Rischio familiare di CCR
Common familial risk (15-20%)Uno o più casi di tumore colorettale o di adenomacon caratteristiche avanzate tra i consanguinei di primo e/o secondo grado
- casualità- condivisione di abitudini di vita- mutazioni in geni non noti, frequenti e
a bassa penetranza
aumento del rischio di 2-3 volte di CCR
Sindromi ereditarie
• FAP• HNPCC• S. di Turcot• S. di Muir-Torre• S. di Peutz-Jegers• Others
Sindromi ereditarie autosomiche dominanti
Poliposi Adenomatosa Familiare-FAP e sue varianti: 1% dei CCR
CCR ereditario non poliposico - HNPCC2-3% dei CCR
FAP – Poliposi AdenomatosaFamiliare (1% dei CRC)
• Malattia ereditaria dominante (rara)• Dopo la puberta’, nel colon si sviluppano
progressivamente centinaia/migliaia di polipi• Se non trattata con la colectomia, CCR nel 100%
dei casi prima dei 40(50) anni• Secondi tumori in altre sedi• Test genetico per scoprire i portatori della
mutazione nel gene APC• Consulenza genetica
Ca. colorettale ereditario non poliposicoHNPCC (2-3% dei CCR)
CCR ad esordio precoce: età media 44 anni
Mutazioni nei geni del riparo del DNAportatori di mutazione: 50-80% sviluppano CCR
consulenza genetica → Test genetico
Ambiente o geni?Visione tradizionale
• Proportione del CRC dovuta all’ambiente oall’ereditarieta’
inherited familial ? sporadic
Ambiente E Geni!
Rischio di cancro attribuibile all’ambiente eall’ereditarieta’
Environment
Inheritance
Ereditari
Familiari
Prospettive offerte dalla genetica:
1. Identificazione dei rari individui a elevato rischio ereditario di cancro: OK
2. Identificazione dei soggetti suscettibili ?!?
3. PREDIZIONE DEL RISCHIO INDIVIDUALE ?!?
Distribution of susceptibility to aspecific cancer in the general
population
High LowSusceptibility
Predizione del rischio individuale• Utile ?• Desiderabile?• Possibile?
Complessita’ delle interazioni geni-ambiente
Equazioni Non-lineari: esiti imprevedibili!
Genetica: conclusioni
La genetica non ci permette oggi di identificare soggetti a rischio cosi’ basso di CCR da non meritare ‘attenzione’ a scopo preventivo
Storia naturale del ca. colorettale
La sequenza adenoma - carcinoma
Hill M. Lancet 1978
La sequenza adenoma - carcinoma
Adenoma Colorettale
• Precursore quasi obbligato (>90%) del CRC• Epidemiologia e fattori di rischio ≈ CRC• Frequenza elevata (25% degli individui >60 anni)• Passaggio a CRC
- dimensioni, istologia (sede?)• Problemi di diagnosi e classificazione
• Tempo per lo sviluppo di CRC– Da un adenoma preesistente ?– Dopo toilette del colon ?
Rischio di cancro in un adenoma non rimosso
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
anni di follow up
Prob
abili
tà d
i CC
R
Stryker SJ, 1987
2.5%
8%
24%
Caratteristiche degli adenomi e rischio di CCR
Sede: segmenti distali
Numero: ≥ 3
Caratteristiche istopatologiche: adenomi avanzati- diametro ≥ 10 mm- istotipo: tubulo-villoso o villoso- displasia: alto grado
Frequenza del carcinoma colorettale per sede
7%
7.2%
12.8%
5.3%2.4%
28.5%26.9%
9.8%
Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96
La rimozione degli adenomi colorettaliriduce significativamente il rischio di sviluppare carcinoma.
Cumulative Incidence of Colorectal Cancer in the National Polyp Study Cohort
Winawer SJ. N Engl J Med 329:1977; 1993
In relazione alle caratteristiche biologiche e alla storia naturale, il cancro del colon retto è uno dei maggiori canditati a beneficiare di procedure di diagnosi precoce/screening.
Diagnosi Precoce
Applicazione di test diagnostici in assenza di sintomi
Scopi: Diagnosticare e rimuovere lesioni precancerose e cancerose prima che diano sintomi
Effetti: Riduzione della mortalita’ e dell’incidenza
Razionale per lo screening per CRC
• Elevata mortalita’• Lunga storia naturale delle lesioni
precancerose (decenni) e cancerose precoci• Diagnosticabilita’ delle fasi precoci• Test diagnostici di media/alta accuratezza
ma di bassa accettabilita’• Possibilita’ di INTERROMPERE la storia
naturale della malattia
Test di screening per CCR
A. Rettoscopia, CDC: Sconsigliati
B. Test per la ricerca del sangue occulto fecaleBassa performance, alta accettabilita: test annuale
C. Colonscopia totale/RettosigmoidoscopiaAltissima Perform. scarsa accettabilita’, costi
OGNI 10-15-20 ANNI?D. Colonscopia virtuale
Sperimentale: accettabilita’?
Frequenza del carcinoma colorettale per sede
Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96
>75%
Storia naturale del c. colorettale(senza terapia)
1000Individui
250Adenomi
50 carcinomi colorettali
50 (100%)decessi
Storia del c. colorettalefino al 1950
(chirugia dei casi sintomatici)
1000Individui
250Adenomi
50 carcinomi colorettali
40 (80%)decessi
Chirugia
Storia del c. colorettalefino al 1980 (CDC, rettoscopia,
Hemoccult, fibre ottiche)
1000Individui
250Adenomi
50 carcinomi colorettali
30 (60%)decessi
Chirugia
Diagnosi tempestiva
Storia del c. colorettaledopo il 1990 (chemioterapia)
1000Individui
250Adenomi
50 carcinomi colorettali
25 (50%)decessi
Chirugia
Diagnosi tempestiva
Chemioterapia
Scenario ideale nel c. colorettale
1000Individui
250Adenomi
0 carcinomi colorettali
0decessi
ChirugiaRimozione endoscopica
Diagnosi Precoce
Limiti della diagnosi precoce
• Esami falsamente negativi• Neoplasie intercorrenti• Errori terapeutici• Danni iatrogeni (es. perforazioni)• COSTI• PARTECIPAZIONE DELLA
POPOLAZIONE
Storia possibile del c. colorettale
Non idonei RIFIUTI
Esame Diagnostico
Falsi Negativi
Negativo
Recidive
Adenoma Cancro
1000Individui
Decessi per CCR
Storia possibile del c. colorettale
1000Individui
250Adenomi
20-30 carcinomi colorettali
<10decessi
ChirugiaRimozione endoscopica
Diagnosi Precoce
Chemioterapia
Scenario ipotetico
Situazione attuale in Italia>36000 nuovi casi e >19.000 decessi
Situazione possibile<20000 nuovi casi e <8000 decessi ogni anno
Diagnosi precoce individuale vsscreening organizzato
Diagnosi precoceIndividuale• Decisione del paziente
di eseguire un test diagnostico specifico a scopo preventivo
• COSTI?• GARANZIE?
Screening organizzato• Programma preventivo
di sanita’ pubblica• COSTI/BENEFICI!• EFFICIENZA!• GARANZIE!• Protocolli rigidi ma
disumanizzati
Esempio: screeningmammografico
• Mammografia con due proiezioni eseguita ogni 2 anni a partire dai 50 anni
• Convocazione individuale/appuntamento• Esame eseguito da tecnici/lettura successiva• Enfasi sulla riduzione dei falsi positivi• Minima comunicazione con i partecipantiModello: vaccinazione
Probabilita’ cumulativa di un individuo di 55 aa di morire per
qualsiasi causa o per CRC a varie eta’
0
10
20
30
40
50
60
70
Mortalita' per CRC
Mortalita' per tutte lealtre cause
55 60 65 70 75 80 85
Mort.
Cum.%
Conseguenze- Sul piano individuale, il CRC e’ una neoplasia
che tende a colpire in eta’ avanzata, con effetti modesti sull’attesa di vita dei candidati allo screening
- Di conseguenza la scelta individuale di sottoporsi o meno a screening, e sul tipo di test (inclusa la Total Colonoscopy) non puo’ che essere interamente soggettiva e deve essere rispettata e favorita - SULLA BASE DIUN’INFORMAZIONE APPROFONDITA E OBIETTIVA-
The best screening test for colorectal cancer
– a personal choice -
. Woolf SH. N Engl J Med 2000;343:1641-3.
Eccezioni
• Sindromi ereditarie– Protocolli specifici
• Soggetti con precedente adenoma– Follow-up colonoscopico
• Soggetti con storia di CRC in familiari 1°– Anticipazione di 10 anni delle raccomandazioni