Il ruolo della prevenzione nell’oncologia ginecologica
AOGOI RE-R, Rimini, 23 Marzo 2013
Paolo Giorgi Rossi
Servizio Interaziendale di Epidemiologia, AUSL Reggio Emilia
Finland
Anttila A, Entre Nous 2007
Emilia Romagna: impatto del programma organizzato di
screening
7,0
8,0
9,0
10,0
Ag
e-s
tan
da
rdis
ed
ra
tes
(Eu
rop
e)
pe
r 1
00
00
0
Annual Percent Change (APC) = -6.2%*(*statistical significant)
Falcini F, registro patologia RER 2013
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Ag
e-s
tan
da
rdis
ed
ra
tes
(Eu
rop
e)
pe
r 1
00
00
0
Squamous Squamous - trend Adenocarcinomas Adenocarcinomas - trend
Annual Percent Change (APC) = -0.9%
(*statistical significant)
Changing the paradigm
1995:• “There is compelling epidemiological evidence that some HPV
types are human carcinogens. In methodologically sound studies, HPVs are found in over 90% of all invasive cervical cancers and in a high proportion of certain other anogenital cancers.”
(IARC, Monography, Vol 64)(IARC, Monography, Vol 64)
2005:• “HPV infection of cervical squamous epithelium leads to two
categories of intraepithelial squamous lesions: productive, self-limited HPV infections, and those with potential to progress to invasive squamous cell carcinoma.”
(IARC, Handbook)
• “Cervical cancer is an uncommon outcome of a common sexually transmitted infection.”
(IARC, Handbook)
Translating knowledge into solutionsTwo new technologies for Cervical Cancer
prevention:
• HPV test
• Vaccine • Vaccine
Avoiding exposure
Preventing infection
Prophylactic eradication
Preventing cofactors
Therapeutic eradication
Interrupting transformation
Early detection
HPV e cancro della cervice: storia naturale
Cuschieri, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008
Uso del test HPV nello screening
1. follow up Post-trattamento. 2. Triage dell’ASC-US.3. Triage dell’LSIL.
1. Follow Post-colpo negativa
Secondo le
LLGG
2006S
econdo le LLG
G 2012
1. Follow Post-colpo negativa
1. HPV come test primario seguito da triage citologico.
Secondo le
LLGG
2012
LLGG
EU
2013?D
ocumento H
TA 2012
Docum
ento indirizzo M
inistero ON
S 2012
Il test HPV anticipa la diagnosi e non aumenta sovradiagnosi CIN3
screening di prevalenza screening di incidenza totale 2 round
N CIN3+ DR relativa CIN3+ DR relativa CIN3+DR relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 1,3 (0,9-1,9) 16 0,5 (0,3-1,0) 88 1,04
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 1,7 (1,1-2,5) 24 0,5 (0,3-0,7) 92 1,02
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 1.9 (1.4-2.8) 8 0.2 (0.1-0.5) 113 1,23
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasivi
Quale strategia?
Invio in colposcopia HPV solo: 7%PPV HPV solo 8.5%
Invio in colposcopia citologia 2-3%PPV citologia 11%
Invio in colposcopia HPV+ cito triage: 3%PPV HPV + cito triage 11%
(HPV & cyto) vs HPV alone
Bulkmans, 2007
Study
Ronco, 2006*
Mayrand, 2007
1.08 (0.81, 1.44)
1.05 (0.57, 1.93)
1.00 (0.72, 1.38)
RR (95% CI)
Detection of CIN2+, 1st screening round
← HPV alone best Combination best →
Overall (I 2 = 0.0%, p = 0.983)
Kitchener, 2009
Mayrand, 2007
1.06 (0.95, 1.19)
1.07 (0.94, 1.22)
1.05 (0.57, 1.93)
1.3 .5 1 2 3
Relative sensitivity
Arbyn, Lancet Oncol 2009*Age >=35 years
HPV- vs cytology based screening
CIN3+ in 2nd round among in women with negative screen
test at baseline
← HPV best Cytology best →
Naucler, 2007
Bulkmans, 2007
ID
0.53 (0.29, 0.96)
0.43 (0.28, 0.66)
RR (95% CI)
Cytology triage
Arbyn, Lancet Oncol 2009
Ronco, Lancet Oncol 2010*Age >=35 years
NOTE: Weights are from random effects analysis
Overall (I2 = 0.0%, p = 0.801)
Naucler, 2007
Ronco, 2010*
Kitchener, 2009
0.53 (0.29, 0.96)
0.34 (0.15, 0.75)
0.52 (0.28, 0.97)
0.45 (0.34, 0.60)
1.3 .5 1 2 3
Detection rate ratio
triage
Direct referral
Il rischio cumulativo di una CIN3+ nei 5 anni a seguire un test negativo è la metà del rischio
cumulativo nei 3 anni a seguire una citologia negativa
Pap-test
Negativo Positivo
ALGORITMO SCREENING CERVICE
Pap test
Questo protocollo rimane per donne <30/35 anni
3 anni
ASC-US L-SIL ASC-H H-SIL
A 3 anni Colposcopia
Test HPV
Colposcopia
Neg Pos
In caso di colpo negativa si passa a follow up con HPV
Questo protocollo rimane per donne <30/35 anni anche nel caso di screening con HPV primario
Test HPV
Negativo Positivo
Prelievo striscio convenzionale +STM (per test HPV)
ALGORITMO SCREENING
CERVICE
HPV
colorazione e letturavetrino
5 aa
Negativo Positivo Inadeguato
Ripete 1a Colposcopia Se usiamo intervalli più brevi il test HPV non funziona
Questo protocollo si applica solo alle donne <30/35 anni
HTA report italiano: Luglio 2012.
Contiene un’anticipazione
ufficiale delle LLGG EU
Gennaio 2013 documento Ministero documento Ministero
della Salute di supporto alla
programmazione regionale.
www.epiprev.it
Conclusioni: HTA report italiano
Chiara evidenza scientifica che uno screening con test clinicamente validati per il DNA di HPV oncogeni come test di screening primario e con un protocollo appropriato, è più efficace dello screening basato sulla citologia nel prevenire i screening basato sulla citologia nel prevenire i tumori invasivi del collo
aumento di effetti indesiderati, qualora presente, è comunque limitato
HTA report italiano: il protocollo • No invio diretto in colposcopia, ma triage. Il metodo
attualmente raccomandabile è la citologia. • Se la citologia è anormale invio in colposcopia. Se la
citologia è negativa la donna viene invitata ad eseguire un nuovo test HPV a un anno. Se tale test è ancora positivo, colposcopia, se è negativo nuovo round di screening.screening.
• L’intervallo di screening dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni.
• Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30/35 anni di età.
• Solo test per il DNA di HPV oncogeni validati clinicamente.
• Non aggiungere la citologia in parallelo.
Quali vaccini sono disponibili?
• Sono registrati in Italia due vaccini:– Cervarix (GlaxoSmithKline) – Diretto contro
HPV alto rischio16 e 18– Gardasil (Merck, commercializzato in Europa – Gardasil (Merck, commercializzato in Europa
da Sanofi Pasteur-MSD) – Diretto contro HPV alto rischio 16 e 18 e basso rischio 6 e 11.
• Vaccini 7 e 9-valenti sono in corso di sperimentazione
Sicurezza del vaccino
• Gardasil: studio di 600.000 donne vaccinate nessun incremento di patologie. Solo un sospetto su trombosi venosa.
• Cervarix: dai trial nessun rischio. Molto • Cervarix: dai trial nessun rischio. Molto usato in Italia, non ci sono state segnalazioni rilevanti.
Efficacia clinica95%
47%
93%
54%
100%
42%
100%
36%
99%
70%
50
100
36%
0
PPE population MITT-3 population
CIN/AIS CIN 1 CIN 2 CIN3/AIS EGL
Efficacia clinica
Cervarix, Lehtinen et al, lancet oncol 2012
Efficacia clinica
Incidenza CIN3+Tutti ceppi HPV oncogeni.Donne HPV- alla vaccinazione
Cervarix, Lehtinen et al, lancet oncol 2012
Efficacia clinica
Nessuna efficacia del vaccino
Da Richard et al, Int J Cancer 2011
Efficacia vaccinale vicina al 100%Protezione naturale scarsaEfficacia vaccinale, si
1.1. “Vaccination“Vaccination andand cytologiccytologic screeningscreening arearecomplementarycomplementary strategiesstrategies ...... wewe willwill needneedbothboth”” (X(X.. BoschBosch BrBr JJ CancerCancer 20082008))
2.2. “An“An effectiveeffective screeningscreening programprogram willwill bebe aaprerequisiteprerequisite forfor thethe evaluationevaluation ofof hpvhpvvaccinesvaccines”” (S(S..Franceschi,Franceschi, 20002000))
Cosa cambierà con il vaccino?
vaccinesvaccines”” (S(S..Franceschi,Franceschi, 20002000))
3.3. ““HowHow toto mostmost efficientlyefficiently carrycarry outout cervicalcervicalcancercancer screeningscreening inin thethe eraera ofof vaccinationvaccination isisunclearunclear”” (N(N..Kiviat,Kiviat, 20082008))
4.4. “The“The bestbest blendblend ofof vaccinationvaccination andandscreening/managementscreening/management toolstools isis notnot obvious”obvious”((MM..Schiffman,Schiffman, 20072007))
• Intervento di sanità pubblica• Risorse limitate• Bassa Prevalenza • Difficile convivenza con screening
Lo screening del cervicocarcinoma nell’era del vaccino
• Difficile convivenza con screening opportunistico:– Non si devono accorciare gli intervalli– Algoritmi complessi per la gestione delle
positive– Probabilmente differenti per vaccinate e non
High vaccine uptake in
ADHERENT ADHERENT WITH WITH
SCREENINGSCREENING Low vaccine uptake in
NOT NOT ADHERENT ADHERENT
WITH WITH SCREENINGSCREENING
Cosa potrebbe vanificare l’effetto della vaccinazione:L’iniquità
uptake in already “protected” women
uptake in women that remain still “unprotected”
Talis mater, talis filia?
Conclusioni
• Lo screening nelle >30/35 anni sarà con HPV + triage citologico
• Le campagne vaccinali devono raggiungere alta copertura copertura
• Dovremo poter tracciare le vaccinate• Screening e vaccino devono integrarsi:
– Protocolli meno aggressivi (primum non nocere)– Minori costi – Maggiore efficienza