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Maladie «vieillotte», peu scientifique : Au 19éme siècle elle était responsable de tous les maux (goutte remontée)
Méritée car liée aux excès alimentaires et à la débauche
Bénigne
Problème résolu depuis la découverte du Probénécide (1950) et de l’Allopurinol (1963)
IMAGERIE POPULAIRE DE LA GOUTTE
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LA GOUTTE Due au dépôt de cristaux d’urate de sodium
dans les articulations
Résultant d’une hyperuricémie chronique
Parfois négligée, car considérée comme peu grave et liée aux excès alimentaires (donc méritée!)
La goutte est l’arthrite la plus fréquente chez l’homme
Sa fréquence augmente
Les goutteux ont une mortalité cardiovasculaire élevée
La goutte est une maladie curable
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LA GOUTTE PEUT ÊTRE GRAVE
Images : Thomas Bardin.
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EPIDEMIOLOGIE 1 à 2 % des adultes des pays industrialisés sont touchés 1-3
Prévalence de 1,4% en médecine générale au Royaume-Uni 2
En comparaison, la prévalence de la Polyarthrite Rhumatoïde est de 0.5 à1 % 4
L’arthrite la plus commune chez l’homme
En France, on estime le nombre de goutteux entre 600 000 et 800000.
1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. , 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. ,3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. AutoimmunRev 2005; 4:130-136.
6
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Adapté de “Gout. Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Disponible sur Internet: http://knol.google.com/k/gout
Temps
Intensité de la douleur
1ère crise aiguë
Les crises deviennent plus longues et plus
sévères
Goutte installée
Goutte installéeHyperuricémie Crises de Goutte récurrentes
Asymptomatique
Cette période peut durer 5 ans ou plus L’intervalle entre 2
crises se raccourci
ÉVOLUTION DE LA GOUTTE
Pas d’AMM desHypo-uricémiants
7
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CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE
Inflammation aiguë, mono-articulaire, récurrente extrêmementdouloureuse, à début brutal La MTP du gros orteil est le site le plus classique (Podagre)
Gonflement, rougeur et chaleur de l’articulation
atteinte
Crises à début nocturne ou tôt le matin
Crises cessant dans les 7 à 10 jours sans traitement
Desquamation en peau d’oignon
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TABLEAU CLINIQUE : CRISES DE GOUTTE
CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE
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LOCALISATION DE LA GOUTTE
Localisations– Articulation métatarso-phalangienne du premier orteil
(Podagre * : environ 50 % crise initiale)– Pied, cheville, genou– Poignet– Articulations des doigts (chez les personnes âgées et chez
les patients dont la goutte est ancienne)– Olécrane (coude)
Une douleur de l’épaule, de la hanche ou du rachis, bienque rare, mais y penser en cas d’hyperuricémie ?
* Les crises sont typiquement mono-articulaires. Elles peuvent être poly-articulaires au cours de l’évolution des gouttes sévères
Harris MD, et al. Am Fam Physician 1999; 59(4):925-934.
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DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES CRISES DE GOUTTE
Arthropathies microcristallinesChondro-calcinose
Cristaux de pyrophosphate de calcium à l’examen du liquide articulaireChondrocalcinose sur les radiographies (genoux)
Rhumatisme apatitique Calcification périarticulaire
Autres Arthropathies
Arthrite septiqueExamen direct et cultures du liquide articulairePeut coexister avec la goutte (rare)
Rhumatisme psoriasique Antécédents personnels ou familiaux de psoriasisAutres atteintes articulaires
Sésamoïdite du gros orteil Incidence des sésamoïdes
Bursite sur hallux valgus Aspect clinique
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ARTHROPATHIES URATIQUES
Images : Thomas Bardin
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ARTHROPATHIES URATIQUES
Images : Thomas Bardin
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PLACE DE L’URICÉMIE DANS LE DIAGNOSTIC
Uricémie : ni sensible, ni spécifique L’hyperuricémie est fréquente et non spécifique : coexistence possible avec une
autre cause de douleur articulaire, exemple l’ Arthrite Psoriasique (10 % seulement des hyperuricémiques sont goutteux).
Lors d’une crise de Goutte, l’uricémie peut être proche de la normale dans 50% des cas1
Le meilleur moment pour doser l’uricémie est à distance des crises
0 (Début de la
crise)
4 Jours 8 Jours 14 Jours ≥20 Jours
Meilleur moment pour mesurer l’uricémie
1. Urano W, et al. J Rheumatol 2002; 29(9):1950-1953.
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ATTEINTES RÉNALES DE LA GOUTTE
Lithiase urique
Faite d’acide urique (cristallisation rapide) et non d’urate de sodium (cristallisation lente)
Radiotransparente (diagnostic par échographie)
Facteurs de risque : forte concentration d’acide urique dans les urines, fonction de : Uricurie des 24h Volume urinaire Ph urinaire: si < 6, le couple urate/acide urique est sous forme d’acide urique
Acide urique Urate de sodiumpH neutre ou alcalinpH acide
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GOUTTE et HYPERURICÉMIE
Mais seulement environ 10 % des hyperuricémiques
ont une goutte
LA GOUTTE EST DUE À UNE HYPERURICÉMIE CHRONIQUE
Graessler Arthritis Rheum 2006; 54: 292-300
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Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-25.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
50 (300) 60 (360) 70 (420) 80 (480) 90 (540) 100 (600)
Taux d’uricémie moyen durant la totalité de la période d’investigation en mg/l (µmol/l)
% in
cide
nce
des
cris
es d
e go
utte
plu
s d’
un
an a
près
la p
rem
ière
vis
ite d
e ch
aque
pa
tein
tObservéRégression logistiqueN = 267
Solubilité de l’urate à :
35oC 37oC
URICÉMIE ET RISQUE D’ACCÈS GOUTTEUX
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ÉTIOLOGIES DE LA GOUTTE Goutte primitive : > 80 % des cas
Goutte enzymopathique
Néphropathie uratique familiale
Gouttes secondaires
Hémopathies chroniques
Insuffisance rénale
Médicaments hyperuricémiants donnés de façon chronique
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Choi HK, et al. Lancet 2004; 363(9417):1277-1281.
1,6
1,05
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Bière(n=45)
Alcools(n=64)
Vin(n=18)
Risq
ue re
latif
de
Gou
tte
Risque augmenté
Risque diminué
Risque relatif de goutte entre des hommes consommant 2 boissons alcolisées ou plus par jour comparé à ceux consommant moins d’une fois par mois
Facteurs de risque de Goutte modifiables : l’ingestion d’alcool
ALIMENTATION ET GOUTTE
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5-6/sem 1/jour > 2/ jour
Sodas sucrésP = 0,002
1,24(1 - 1,28)
1,45(1,02-2,08)
1,85(1,08-3,16)
Diet sodasP = ns
1,09 (0,86-1,38)
1,07(0,83-1,38)
1,12(0,82-1,52)
RR de goutte chez les hommes en fonction de la consommation de soda sucrés
Consommation de Sodas et Goutte
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Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11):1093-1103.
1
1,40
2,35
3,26
1
2
3
4
5
21-22,9 23-24,9 25-29,9 30-34,9 ≥35
4,41
BMI (kg/m2)
Facteurs de risque de Goutte modifiable : le surpoids et l’obésité
Risq
ue re
latif
de
Gou
tte
ALIMENTATION ET GOUTTE
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Alimentation
Défaut génétique
Diminution del’excrétion urinaired’urate
Hyper-production d’urate
Hyperuricémie
Hyperinsulinisme
x
GOUTTE PRIMITIVE : INTRICATION DES FACTEURS DE RISQUE
Thomas Bardin.
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MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE Diététique Interdire : Bière, sodas sucrés, alcools forts
Limiter Viande, poissons, crustacés, abats
Encourager Laitages maigres, (café et vitamine C)
Perte de poids progressive si obèse Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2l d’eau par jour et maintenir
leur pH urinaire au dessus de 6
Exercice physique
Les modifications de style de vie n’ont qu’un faible impact sur l’uricémie(baisse d’environ 10 mg) c’est pourquoi un traitement médicamenteux est
habituellement nécessaire dans la goutte sévère.
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Monsieur Bonvivant, 45 ans, 95Kg, fumeur
Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009
Quel traitement mettez vous en place :
Devant une hyperuricémie asymptomatique ?
Chez M. Bonvivant :
Mesures hygiéno-diététiques ?
Colchicine 3-2-2-111 ?
Un anti-inflammatoire ?
Un traitement de fond ? Quand ?
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HYPERURICEMIE ASYMPTOMATIQUE
Hyperuricémie est différente de la goutte Facteur de risque CV, d’HTA et d’insuffisance rénale Mais absence d’essai d’intervention
Prise en charge Régime seul dont la bière, les sodas sucrés, les alcools forts (baisse de 10 mgl) Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques si HTA et relais par
losartan si HTA) Ajout du fénofibrate si dyslipidémie Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l) Risque accru de syndrome d’hypersensibilité, de Lyell ou de DRESS à
l’allopurinol (75% des cas = patients non goutteux) ; Pas d’indication à l’emploi du fébuxostat
Doit être distinguée de la Goutte symptomatique
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TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS
Remarques Complications (utilisation prolongée)
Non-pharmacologique
• Repos et élévation du membre• Application de froid
AINS ou COXIB • Ulcères et saignements GI, toxicité rénale, asthmeinduit
• Interaction avec les anticoagulants oraux
• Toxicité GI • Effets II rénaux
Colchicine• Précautions en cas de dysfonction rénale ou
hépatique, âge > 70 ans• Interactions médicamenteuses• Diarrhées
• Effets secondairessévères potentiels
Corticoïdes • Risque de décompensation diabète et HTA• Risque de rebond à l’arrêt et de corticodépendance
• Hypertension• Hyperglycémie• Ostéoporose
Pas d’effet sur les causes de la goutteNon approprié au traitement chronique
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COLCHICINE Posologie conseilée est de 1 à 2 mg (maximale limitée à 3 mg/j)
Beaucoup plus active quand donnée tôt
Ne diminue pas l’uricémie
Intolérances digestives, cutanées, sanguines, neuromusculaires, favorisées par : Insuffisance rénale ou hépatique Interactions médicamenteuses: Macrolides (contre-indication) Ciclosporine Statines (arrêt du traitement lors de l’accès aigu) Jus de pamplemousse (24h)
Potentialise les AVK
Une petite dose peut suffire par ex. en association avec un AINS ? (EULAR)
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324. 29
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Faible dose
(n = 74)
Forte dose(n = 52)
Placebo(n = 58)
05
10152025303540
Répo
ndeu
rs (%
)
01020
5060708090
Patie
nts
avec
eff
ets
indé
sira
bles
(%)
3040
EI EI gastro-intestinaux
Diarrhée Nausées
* * *
* p ≤ 0,05 en comparantforte dose avec faible doseet avec placebo
Forte dose (n = 52) Faible dose (n = 74) Placebo (n = 59)Terkeltaub et al. Seminar Arthritis Rheumatism. 2009. 38(6) : 411-9.
• ECR (Essai Clinique Randomisé) comparant 2 doses données tôt (< 12h), 180 patient,
1.8 mg/j* (1.2 + 0.6 1h après) versus 4.8 mg/j* (1.2 + 0.6 /h x 6)
COLCHICINE dans l’accès aigüe
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UN NOUVEL OBJECTIF THERAPEUTIQUE
Cible : maintenir l’uricémie en dessous du seuil de 360 µmol/l (60mg/l) (EULAR)
Permet la dissolution des dépôts uratiques et la guérison de la goutte
Moyens : Régime Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques, ciclosporine,
tracolimus) Médicaments hypo-uricémiants
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24. 31
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URICÉMIE ET RÉDUCTION DES TOPHUS
Corrélation entre l’abaissement de l’uricémie et la vitesse de réduction des tophus chez des patients traités pour une goutte tophacée
Les tophus diminuent d’autant plus rapidement pendant le traitement que le niveaud’uricémie atteint est bas.
Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47(4):356-360.
Uric
émie
mg/
dl (m
mol
/l)
Vitesse de réduction des tophus (mm/mois) 0 0,5 1 1,5 2
≤4(≤0.24)
4.1-5(0.25-0.30)
5.1-6(0.31-0.36)
6.1-7(0.37-0.42)
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MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS
Indication discutée : en fonction de la symptomatologie et des comorbidités
Colchicine ou AINS, à faibles doses (6 premiers mois ?)
Traitement à vie
Education du patient : la non compréhension des buts du traitement et la faible adhésion thérapeutique sont les principales causes d’échec !
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HYPO-URICEMIANTS : QUELS PATIENTS ?
Une décision personnalisée en fonction :
Des caractéristiques du patient Comorbidités
Complications
Fonction rénale
Fréquence des crises
Age
La balance bénéfice/risque Bénéfice de la prévention d’autres crises
Risque associé au traitement
Les souhaits du patient
Débuter le traitement hypo-uricémiant
Après une 1ère crise
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; Part 165:1312-24.
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INITIATION D’UN TRAITEMENT HYPO-URICÉMIANT
Ne pas débuter le traitement pendant une crise (2 à 4 semainesaprès sédation ?). Mais peut être discuté.
Commencer l’hypo-uricémiant à faible dose et augmenter progressivement jusqu’à obtenir l’uricémie cible (360 µmol ou 60 mg/l), seulement avec Allopurrinol !
Prévenir les crises induites par le traitement pendant les 6 premiers mois Faible dose de colchicine (0,5-1 mg/j selon fonction rénale) Faible dose d’AINS ou de Coxib Commencer à la dose la plus faible d’hypo-uricémiant
Ne pas arrêter l’hypo-uricémiant en cas de crise
Traiter la crise par colchicine ou AINS précocément
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.
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PRISE EN CHARGE DE LA GOUTTE
1-2 crises
(2 semaines)
Contrôleuricémie*
TTT aigu(AINS,
colchicine, corticoïdes)
(6 mois)
Contrôleuricémie*
Prophylaxie(colchicine, AINS…)
(6 mois)
Contrôleuricémie*
*doit être maintenue < 0.36 mmol/L (5 or 6 mg/dL).
Hyperuricémie asymptomatique
Pas de TTT
Traitement hypo-uricémiant
Objectif : < 60 mg/l
*doit être maintenu < 360 µmol/l (50 ou 60 mg/l).
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MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS
Inhibiteurs de synthèse Allopurinol (Zyloric) Febuxostat (Adenuric)
Uricosuriques Probénécide (Benemide) Sulfinpyrazone (Anturane) Benziodarone (Dilafurane) Benzbromarone (Desuric) Fénofibrate (Lipanthyl) Losartan (Cozaar)
Urate oxydase (Uricase)
Richette Nat Clin Rheum 2008
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Figure 4.
Inhibition de la Xanthine Oxidase par l’Allopurinol
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ALLOPURINOL Inhibiteur de la xanthine oxydase
Utilisable quelle que soit l’uricémie
Efficacité dose-dépendante
Posologie initiale : 100mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu’à atteindre l’uricémie cible (< 60mg/l ou 360 µmol/l)
Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes lorsque les patients le prennent
Echecs de l’allopurinol : Non compliance Insuffisance rénale et réduction des doses Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine contre-
indiquée Intolérance/DRESS Limitation à 300mg dans les gouttes sévères
Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum.2000. 12(3) 213-8. Kim and al Clin Ther 2003 Vol 25 N°6 1593-1617
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ALLERGIE À L’ALLOPURINOL Pas si rare (1-3%)
Éruption « banale », simple rash, avec prurit Eruption jamais banale – signe capital – parfois oubliée…
NE JAMAIS RÉINTRODUIRE l’allopurinol En avertir le patient (allopurinol-générique versus Zyloric®)
Relais par : Un uricosurique : probénécide puis benzbromarone
Un autre inhibiteur de la xanthine oxydase (Febuxostat)
B. EMMERSON, NEJM, 2010, (334), N°7 : 445-451. Lioté, Le Rhumatologue – 68 Dec 200840
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ALLERGIE À L’ALLOPURINOL
• Facteurs de risque Insuffisance rénale, diurétique Posologie élevée Antécédent d’intolérance cutanée à l’allopurinol
• Facteurs de gravité Age élevé Insuffisance cardiaque Réintroduction
Syndrome d’hypersensibilité à l’Allopurinol (DRESS)
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(a) Complication mortelle décrite ; (b) Administration prolongée
Effets indésirables de l’allopurinol
ALLOPURINOL
Peau et Muqueuse Eruption maculopapuleuseDermatose bulleuse (syndrome de Lyell (a))
Tube digestif et foie Nausées, vomissementsDiarrhée (stéatorrhée), Hépatite (a)
Système nerveux CéphaléesNeuropathies périphériques (b)
Rein Nécrose tubulaire aiguë (a)
Cellules sanguines Eosinophilie, leucopéniethrombopénie, agranulocytose
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FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D’EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL
Etude FACT (1an) :Proportion patients Ac.U < 6,0 mg/dl (< 360 µmol/l) aux 3 dernières visites
Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61.
*p<0.001vs allopurinol53%
62%
21%
Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg Allopurinol 300 mg
% pa
tient
s
**
(n=255) (n=250) (n=251)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Nb: 44% des patients ont déjà expérimenté allopurinolCritère inclusion ITT population: Uricémie ≥ 8.0 mg/dl à J -2 Critère exclusion:intolérance à l’allopurinol
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DIFFÉRENCES ENTRE FEBUXOSTAT ET ALLOPURINOL
Febuxostat Allopurinol
Structure chimique et activité
Inhibiteur sélectif de la xanthine oxidase non-purique
Inhibiteur purique non sélectif de la xanthine oxidase
Efficacité 48 à 65 % des patients < 60 mg/l
21% des patients <60mg/l aux doses recommandées
Excrétion Elimination mixte hépatique et rénale
Elimination principalement rénale
Posologie Dose minimale efficace (80 mg)
Augmentation depuis 100 mg (300mg en général)
Insuffisance rénalelégère à modérée
Pas d’ajustement posologique
Adaptation des posologies nécessaire
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FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE
La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour.
Si l’uricémie est > 60 mg/l (360 µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l’administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée.
L’action est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage d’uricémie après 2 semaines de traitement.
RCP Febuxostat
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TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIÉESHypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipidémies doivent être reconnues et
traitées dans le but de diminuer le risque cardiovasculaire (certains traitements réduisent aussi l’uricémie)
Hypertension : arrêt des diurétiques (le losartan diminue l’uricémie)
Hyperlipidémie : régime, fénofibrate, atorvastatine diminuent l’uricémie
Arrêt du tabac
Diabète : la réduction de l’hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides, glitazones diminuent l’uricémie)
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ÉDUCATION DU PATIENT Améliore l’observance et l’efficacité du traitement
Nature de l’information Explications sur la maladie, sa relation avec l’hyperuricémie, sa nature
curable Distinction entre traitement des crises aiguës et traitement hypo-
uricémiant Hygiène de vie et « régime » (calories, bière, alcools, sodas), corrections
des erreurs diététiques Uricémie cible < 60 mg/l (360 mol/l) La dissolution des tophus induit des crises aiguës, qui ne doivent pas
faire arrêter le traitement hypo-uricémiant Traitement à vie (maladie chronique)
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SUIVI À LONG TERME Surveillance régulière de l’uricémie (< 360µmol/l), du poids, de la PA, de
la créatininémie (tous les 6 mois)
Les traitements de la crise de goutte ne sont que des traitementssymptomatiques
La réduction de l’uricémie en dessous de < 60 mg/l (< 360 µmol/l) par les traitements hypo-uricémiants permet de guérir la goutte
L’obtention d’une uricémie plus basse dans les gouttes tophacéespermet une réduction plus rapide des tophus
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.
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GOUTTE : CONCLUSION
Une maladie potentiellement grave mais curable
Risque cardiovasculaire augmenté
La plus fréquente cause de rhumatisme inflammatoire chez l’homme adulte
L’incidence de la goutte augmente
Le diagnostic peut être difficile dans les formes atypiques : valeur de l’analyse du liquide articulaire
Le traitement pose problème en cas d’intolérance ou d’inefficacité de l’allopurinol : intérêt des nouveaux hypo-uricémiants
L’éducation des patients est indispensable au succès du traitement