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Immunologie et maladies Immunologie et maladies inflammatoires du SNcinflammatoires du SNc
Professeur Pierre LABAUGEProfesseur Pierre LABAUGECHU de Montpellier CHU de Montpellier
[email protected]@yahoo.fr
Fédération Régionale des Neurologues Samedi 24 Septembre 2011 Nîmes
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Plus de 300 essais thérapeutiques en cours dans la SEPPlus de 300 essais thérapeutiques en cours dans la SEP
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Une nouvelle ère: les AC monoclonauxUne nouvelle ère: les AC monoclonaux
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Endothelial Cells
VLA4
Leukocyte
Tissue
Lumen of blood vessel
VCAM
VLA4
Leukocyte
Tissue
Lumen of blood vessel
Chemoattractant Signal
VCAM
Endothelial cells
natalizumab
Chemoattractant Signal
Endothelial Cells
Natalizumab, anti VLA4Natalizumab, anti VLA4
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PhysiopathologiePhysiopathologie
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Etats des lieux: natalizumab Etats des lieux: natalizumab
2 études à 2 ans: 20052 études à 2 ans: 2005– AffirmAffirm– SentinelSentinel
RésultatsRésultats– Diminution de 60 % le risque de pousséesDiminution de 60 % le risque de poussées– Diminution de 60 % le nombre de lésions Gado + Diminution de 60 % le nombre de lésions Gado +
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NATALIZUMAB: ETUDE AFFIRMNATALIZUMAB: ETUDE AFFIRM
12
Critère de jugement principal :Réduction du taux annualisé de poussées versus placebo
Critère de jugement principal :Réduction du taux annualisé de poussées versus placebo
Taux
annu
alisé
de
pous
sées
(95%
CI)
Taux
annu
alisé
de
pous
sées
(95%
CI)
68%68%
P < 0,0001P < 0,0001
PlaceboPlacebon=315n=315
0,810,81
NatalizumabNatalizumabn=627n=627
0,260,26
0,00,0
0,10,1
0,20,2
0,30,3
0,40,4
0,50,5
0,60,6
0,70,7
0,80,8
0,90,9
1,01,0
21
Réduction du nombre de lésions Gd+ à 1 an versus placebo
Réduction du nombre de lésions Gd+ à 1 an versus placebo
0,00,0
0,20,2
0,40,4
0,60,6
0,80,8
1,01,0
1,21,2
1,41,4
Nom
bre
moy
ende
lés
ions
Gd+
Nom
bre
moy
ende
lés
ions
Gd+
PlaceboPlacebo NatalizumabNatalizumabn=315n=315 n=627n=627
1,21,2
0,1
P < 0,0001P < 0,0001
92%92%
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Etats des lieux Etats des lieux AMM: Avril 2007AMM: Avril 2007 Etude de suivi: TYGRIS / TYSEDMUSEtude de suivi: TYGRIS / TYSEDMUS Traités: 84 000 malades Traités: 84 000 malades
– 300 mg / mois Perfusion 300 mg / mois Perfusion
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Etats des lieux Etats des lieux
•Effets secondaires:Effets secondaires:• Allergie (1ère et 2ème Allergie (1ère et 2ème perfusion)perfusion)• Fréquence: 0,8 %Fréquence: 0,8 %
![Page 11: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/11.jpg)
Etats des lieux Etats des lieux
Anticorps: 6 % permanents
Corrélation:
-Allergies-Poussées
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Etats des lieux Etats des lieux
•Effets secondaires:Effets secondaires:• Allergie (1ère et 2ème Allergie (1ère et 2ème perfusion)perfusion)• Risque cutané: 2 malades Risque cutané: 2 malades ?. ?. • Perturbation du bilan Perturbation du bilan hépatiquehépatique• LEMP: 133 cas au total LEMP: 133 cas au total (1/1000)(1/1000)
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Incidence de la LEMP Incidence de la LEMP Nombre de perfusions et immunosuppresseurs préalablseNombre de perfusions et immunosuppresseurs préalablse
![Page 14: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/14.jpg)
Séroconversion 2%/an
Incidence de la LEMP Incidence de la LEMP Nombre de perfusions et immunosuppresseurs préalableNombre de perfusions et immunosuppresseurs préalable
Status JC virus Status JC virus
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Quel stratégie pour réduire le risque de LEMP ?
▫ Sérologies JC virus :populations à risque ?.
▫ Surveillance IRM plus fréquente après 2 ans de traitement
▫ Drug holiday ?
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Quels patients ?. Quels patients ?.
•Indications:Indications:• Patients traitésPatients traités• 1 poussée dans l’année 1 poussée dans l’année • 1 nouvelle lésion ou prise 1 nouvelle lésion ou prise de Gadode Gado•Patients naïfsPatients naïfs• 2 poussées dans l’année 2 poussées dans l’année • 1 nouvelle lésion1 nouvelle lésion
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Quel Bilan ?. Quel Bilan ?.
•Avant Traitement:Avant Traitement:
• NFS, bilan hépatiqueNFS, bilan hépatique• Typage lymphocytaire Typage lymphocytaire • Radiographie de thoraxRadiographie de thorax• IDRIDR• IRM < 6 moisIRM < 6 mois
•Sous Traitement (Tygris):Sous Traitement (Tygris):•NFS mensuelleNFS mensuelle•Examen dermatologique / 6 moisExamen dermatologique / 6 mois•IRM à 1 anIRM à 1 an
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Fingolimod (FTY720): Fingolimod (FTY720): Actions sur les lymphocytes au niveau des Actions sur les lymphocytes au niveau des
organes lymphoïdes organes lymphoïdes
1. Brinkmann et al. Am J Transplant 2004;4:1019-25SNC: Système Nerveux Central; S1P: Sphingosine-1-Phosphate
Blocage Ly T système lymphoïde
fingolimod
Organe LymphoïdeOrgane LymphoïdeOrgane LymphoïdeOrgane Lymphoïde
SangSangSangSang Lymphe Lymphe EfferenteEfferenteLymphe Lymphe EfferenteEfferente
![Page 19: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/19.jpg)
Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720
![Page 20: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/20.jpg)
Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720Nouveaux immunosuppresseurs: FTY720
![Page 21: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/21.jpg)
FTY720FTY720
13
0 .7 7 0 .35 0 .3 60
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Plc FT Y 1 .25m g F TY 5m g
Annualized relapse rate
p = 0.009 FTY720 1.25m g vs Placebo*
p = 0.014 FTY720 5m g vs. Placebo*
- 55% - 53%
An
nu
ali
zed
Re
lap
se
ra
te
Relapse defined as objective change resu lting in > 0.5 step increase on ED SS and/or 1.0 point in > 1 FS (excl. bowel/b ladder and m ental FS)* Poisson regression analysis
n= 92 n=93 n=92
I TT-Population
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Modalités d’administrationModalités d’administration
Bilan ophtalmologique, biologique et sérologie varicelle
1ère administration en hospitalisation de jour: fréquence cardiaque
▫ risque de diminution de la fréquence cardiaque / 1ère administration)
Bilan biologique régulier
▫ Diminution du taux de lymphocytes (séquestrés dans les ganglions lymphatiques)
▫ 20-30% de la valeur initial
▫ Principalement les lymphocytes naïves (jamais en contact avec un agent infectieux)
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-5
0
5
10
15
20
25
MSScripps SPMS 12-Mois
Scripps C RRMS
18-Mois
MS-001 SP/PPMS
12-Mois
Placebo
2.8mg/kg
0.7mg/kg
2.1mg/kg
Cladribine: Résultats IRM
Variation du volume lésionnel en T2 (% médian)
P<0,001 P=0,025 NSP =0,03
![Page 24: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/24.jpg)
Cladribine : Résultats IRMCladribine : Résultats IRM
0
10
20
30
40
50
60
MS Scripps SPMS 12-months
Scripps C RRMS
18-months
MS-001 SP/PPMS
12-months
Placebo
2.8mg/kg
0.7mg/kg
2.1mg/kg
85% 81%68%
92%
P<0.001P<0.05
P<0.05
% de patients avec lésions actives en T1
P<0.001
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Donnée d’efficacité à long terme des « anciens » traitementsDonnée d’efficacité à long terme des « anciens » traitements
Nouvelles thérapie émergentesNouvelles thérapie émergentes::
▫ ANTICORPS MONOCLONAUX: ALEMTUZUMAB, ANTICORPS MONOCLONAUX: ALEMTUZUMAB, RITUXIMAB, OCRELIZUMAB, DACLIZUMAB, anti-BAFFRITUXIMAB, OCRELIZUMAB, DACLIZUMAB, anti-BAFF
▫ IMMUNOMODULATEURS par voie orale: FUMADERM, IMMUNOMODULATEURS par voie orale: FUMADERM, TERIFLUNOMIDE, ANTIBAFFTERIFLUNOMIDE, ANTIBAFF
Nouveaux traitements symptomatiques: Nouveaux traitements symptomatiques:
– NERISPIRDINE, FAMPRIDINEFA SATIVEXNERISPIRDINE, FAMPRIDINEFA SATIVEX
![Page 26: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/26.jpg)
Daclizumab
![Page 27: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/31.jpg)
X
![Page 32: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/32.jpg)
CELLULES SOUCHESCELLULES SOUCHES
Transplanted neural precursor cells enter the brain and repair the myelin damage
Nature 2003
![Page 33: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/33.jpg)
TraitementsTraitements
11èreère ligne ligne– ImmunomodulateursImmunomodulateurs
InterféronInterféron CopaxoneCopaxone
22èmeème ligne ligne– NatalizumabNatalizumab– FTY 720FTY 720
33èmeème ligne ligne– ImmunosupresseursImmunosupresseurs
Imurel, cellceptImurel, cellcept Novantrone, EndoxanNovantrone, Endoxan
Place des nouveaux TT en cours de protocolePlace des nouveaux TT en cours de protocole
![Page 34: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/34.jpg)
Neuromyélite de DEVICNeuromyélite de DEVIC
Défini par Eugène DEVIC (1894) Neuropathie optique bilatérale Paraplégie massive
![Page 35: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/35.jpg)
Clinique Clinique NORB + atteinte médullaire
– Clinique NORB / Atteinte médullaire isolée
– NORB: bilatérale– Atteinte médullaire: myélite transverse
![Page 36: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/36.jpg)
Critères neuroradiologiques Critères neuroradiologiques IRM cérébraleIRM cérébrale
– NormaleNormale– Atteinte SNCAtteinte SNC
IRM médullaireIRM médullaire– Atteinte à type de myélite transverseAtteinte à type de myélite transverse– Plus de 3 vertèbres de hautPlus de 3 vertèbres de haut
![Page 37: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/38.jpg)
TraitementsTraitements Traitements:Traitements:
– Poussée:Poussée: Solumédrol 1 g / jour 3 ou 5 joursSolumédrol 1 g / jour 3 ou 5 jours Relai PORelai PO
– Si échecSi échec EPEP EndoxanEndoxan MTXMTX
TT de fondTT de fond– ImurelImurel– MabteraMabtera
![Page 39: Immunologie et maladies inflammatoires du SNc Professeur Pierre LABAUGE CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Fédération Régionale des Neurologues Samedi](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062312/551d9d8e497959293b8c4506/html5/thumbnails/39.jpg)
Autres traitementsAutres traitements
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ADEMADEM
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• 46 ans• Début: 30 ans• Atteintes récurrentes TC• Cortico S (A-C / D-E)