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IMMUNOTERAPIA: UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA
Dott.ssa Francesca Morgese
Clinica Oncologica Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
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AGENDA
Il sistema immunitario e i tumori (razionale e basi biologiche)
Agenti farmacologici
I fattori predittivi e i biomarker di risposta
Vantaggi e limiti
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IMMUNOTERAPIA: UNA NUOVA ARMA IN ONCOLOGIA
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TUMORE
Antigene
CELLULA DENDRIDICA
LINFOCITI T CD4+ (Th)
LINFOCITI T CD8+ (Tc)
LINFOCITI T REGOLATORI (Treg)
CELLULE MIELOIDI SOPPRESSORIE (MDSC)
Distruzione delle cellule tumorali
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
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ELIMINAZIONE EQUILIBRIO ESCAPE
Fase sub-clinica Fase clinica
Crescita tumorale Risposta immunitaria
STIMOLAZIONE IMMUNITARIA CRONICA
MECCANISMI IMMUNOSOPPRESSIVI ATTIVATI DAL TUMORE
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
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IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252264; Rosenberg SA. immunotherapy. Sci Transl Med 2012;4(127):127ps8; Schreiber RD, et al. Science 2011;331(6024):15651570
Azione sul Sistema
Immunitario dell’ospite e non
contro il tumore!
Azione indiretta
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
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Tang. Ann Oncol 2018.
IMMUNOTERAPIA: Razionale e basi biologiche
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CATEGORIA FARMACO BERSAGLIO
Inibitori dei checkpoint immunologici
Ipilimumab
Pembrolizumab Nivolumab Pidilizumab MEDI0680
Atezolizumab Avelumab Durvalumab
AMP-224
Lirilumab
Indoximod
CTLA-4
PD-1
PD-L1
PD-L2
KIR
IDO
Attivatori delle proteine co-stimolatorie
Urelumab CD137
Altri farmaci BMS-986016
Bavituximab
CD223
Fosfatidilserina
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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Non istolesivo AVP Conservato in frigorifero (2-8 °C) Malattia autoimmune attiva cautela/ non permessa (ad esclusione di vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune che richiedono terapia ormonale sostitutiva) Trattamento con immunosoppressore sistemico nelle due settimane precedenti non permesso ad eccezione di: a) Corticosteroidi -prednisone o equivalenti ≤10mg/die) b) Steroidi inalatori o topici o terapia adrenergica sostitutiva-prednisone o
equivalente >10mg/die in assenza di malattia autoimmune attiva
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
Il Paziente non deve aver ricevuto nelle 4 settimane precedenti all'inizio della immuno-terapia una terapia a base di immunostimolante sistemico o vaccino a base di virus attenuato
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IPILIMUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 3 mg/Kg ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 90 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 SF
Anticorpo monoclonale (mAb) anti CTLA-4 interamente umano
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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PEMBROLIZUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 2 mg/Kg ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile 200 mg totali Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero per al massimo 24 ore) Premedicazione: tachipirina 500 1 cp, clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF (prime somministrazione poi a discrezione medica)
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-1
umanizzato
Melanoma, Polmone non microcitoma
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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NIVOLUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 240 mg ogni 2 settimane oppure 480 mg ogni 4 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 9% in 30 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore) Premedicazione (facoltativa): clorfenamina 10 mg 1 fl in 100 cc SF
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-1
interamente umano
Melanoma
Rene Polmone non microcitoma Testa-collo
LH
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
2018
2018
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ATEZOLIZUMAB
DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 1200 mg totali ogni 3 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% in 60 minuti (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e fuori frigo al massimo per 8 ore) Premedicazione non prevista
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-L1
interamente umano
Polmone non microcitoma
Urotelio
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
2018
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AVELUMAB
Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro. DOSAGGIO e MODALITA’ SOMMINISTRAZIONE 10 mg/Kg ogni 2 settimane fino a PD o tox inaccettabile Infusione per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di NaCl 0,9% o 0,45% in 60 minuti con filtro da 0,22 μm (una volta preparata conservare in frigorifero protetto dalla luce per al massimo 24 ore e per un massimo di 8 ore fuori frigo) Premedicazione (raccomandata per le prime 4 somministrazioni poi facoltativa): antistaminico e paracetamolo
Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-L1 interamente umano
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
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IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici
2018
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Ipilimumab >> Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab e Atezolizumab Tossicità immunorelata Corticosteroidi (non riducono efficacia!) Tossicità tardiva (settimane/mesi) Attenzione alle reazioni infusionali Gestione tossicità (norme generali): • Grado 1: terapia sintomatica • Grado 2: trattamento con steroide (prednisone 0,5-1 mg/Kg/die o
equivalente) entro 1 settimana dalla comparsa dei sintomi & sospensione dell’immunoterapia fino a regressione degli AE a un grado < 1
• Grado 3 e 4: trattamento con steroide ad alte dosi (metilprednisolone 1-2 mg/Kg/die o equivalente) alla comparsa dei sintomi & sospensione temporanea/permanente dell’immunoterapia
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità
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Esami funzionalità tiroidea (TSH, fT3, fT4) Astenia!
Valutazione preliminare markers epatiti virali Esami funzionalità epatica (AST, ALT)
Diarrea!
Tosse, dispnea!
Fotofobia, dolore oculare, visione offuscata, secchezza oculare!
Lasciare antistaminici (os e topici) al bisogno
IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità
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IMMUNOTERAPIA: Agenti farmacologici-tossicità
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IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
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IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
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IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
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IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
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NSCLC and Melanoma
IMMUNOTERAPIA: I fattori predittivi e i biomarker di risposta
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SPECIFICITA’
Limitata tossicità
TERAPIA INTRINSECA
Potenziale applicazione in tutti i pazienti oncologici
MEMORIA «Guarigione»
Possibili effetti sulla sopravvivenza
IMMUNOTERAPIA: Vantaggi e limiti
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Limiti
STRATEGIA DI CURA
SELEZIONE PAZIENTI
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
(CRITERI RECIST)
Clinica
VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI SULLA
SOPRAVVIVENZA
COSTI
IMMUNOTERAPIA: Vantaggi e limiti
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Grazie per l’attenzione